EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORD 200mg / 245mg comprimate filmate prospect medicament

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord 200 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu tenofovir 136 mg).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 227,20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate în formă de capsulă, având o lungime de aproximativ 19,20 mm și lățime de aproximativ 8,7 mm, de culoare albastră, marcate cu 'H” pe una dintre feţe şi cu 'E29” pe cealaltă faţă.

Tratamentul infecției cu HIV-1:

Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord este indicat ca tratament antiretroviral combinat în tratarea adulţilor infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 5.1).

Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord este indicat în combinație cu practici privind creșterea siguranței actului sexual pentru profilaxia ante-expunere în vederea reducerii riscului infecției cu HIV-1 dobândită pe cale sexuală la adulții cu risc crescut (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Tratamentul sau prevenția HIV la adulţi: un comprimat, o dată pe zi.

Sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cazul în care este necesară întreruperea sau modificarea dozei unuia dintre componentele Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele

Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Dacă se omite o doză de Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, doza de Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord trebuie luată cât mai curând posibil şi apoi trebuie să se revină la schema de administrare normală. Dacă se omite o doză de Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să fie administrată următoarea doză, doza omisă nu trebuie luată şi trebuie să se revină la schema de administrare obişnuită.

Dacă apar vărsăturile în interval de o oră de la administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord, trebuie luat un alt comprimat. Dacă vărsăturile apar la mai mult de o oră de la administrarea

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord, nu trebuie administrată o a doua doză.

Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală: Emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină şi tenofovir creşte la persoanele cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord trebuie utilizat la persoanele cu o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr < 80 ml/minut numai dacă se consideră că potenţialele beneficii depăşesc eventualele riscuri. Vezi Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări de administrare a dozelor la persoanele cu insuficiență renală Tratamentul infecției cu HIV-1 Profilaxia ante-expunere

Insuficiență renală Datele limitate provenite din studiile clinice Datele limitate provenite din ușoară susțin administrarea de emtricitabină și studiile clinice susțin (ClCr 50-80 ml/minut) tenofovir disoproxil o dată pe zi (vezi pct. 4.4). administrarea de emtricitabină și tenofovir disoproxil o dată pe zi la persoanele neinfectate cu

HIV-1 cu ClCr 60-80 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea emtricitabină și tenofovir disoproxil la persoanele neinfectate cu

HIV-1 cu ClCr < 60 ml/minut, întrucât nu a fost studiată la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Administrarea de Emtricitabină/Tenofovir Emtricitabină/Tenofovir moderată disoproxil Accord la intervale de 48 ore este disoproxil Accord nu este (ClCr 30-49 ml/minut) recomandată pe baza modelelor datelor de recomandat la această grupă de farmacocinetică obţinute în cazul administrării pacienți. unei doze unice de emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil la subiecți neinfectați cu

HIV, având grade variabile de insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu Emtricitabină/tenofovir disoproxilAccord nu Emtricitabină/Tenofovir insuficiență renală este recomandat deoarece scăderea disoproxil Accordnu este (ClCr < 30 ml/minut) corespunzătoare a dozei nu poate fi atinsă cu recomandat la această grupă de și hemodializă această combinaţie. pacienți.

Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4. și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2).

Administrare pe cale orală. Este de preferat ca Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord să fie administrată împreună cu alimente.

Comprimatele de Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri şi luate imediat.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere la persoanele cu statut necunoscut sau pozitiv la infecția cu HIV-1.

Transmiterea infecţiei cu HIV: deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie evitată la pacienții cu HIV-1 care prezintă mutația K65R tratați cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

Strategia globală de prevenție a infecției cu HIV-1

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu este întotdeauna eficient în prevenirea contactării HIV-1.

Nu se cunoaște perioada de timp până la instalarea protecției după inițierea administrării de

Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord.

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie utilizat numai pentru profilaxia ante-expunere în cadrul strategiei globale de prevenție a infecției cu HIV-1, inclusiv utilizarea altor măsuri de prevenție HIV-1 (de exemplu utilizarea consecventă și corectă a prezervativului, cunoașterea statusului HIV-1, testarea periodică pentru alte infecții transmise pe cale sexuală).

Riscul de rezistență cu infecție HIV-1 nedetectată:

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie utilizat numai în vederea reducerii riscului de contactare a HIV-1 la persoanele confirmate ca fiind HIV-negative (vezi pct. 4.3). Statutul de HIV-negativ trebuie reconfirmat la intervale frecvente (de exemplu cel puțin la fiecare 3 luni) utilizând un test combinat antigen/anticorpi pe durata administrării Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere.

Administrarea de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord în monoterapie nu constituie o schemă terapeutică completă pentru tratamentul infecției cu HIV-1, iar mutațiile HIV-1 rezistente au apărut la persoanele cu infecție cu HIV-1 nedetectată tratate doar cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord

Dacă simptomele clinice concordante cu infecția virală acută sunt prezente și recente (< 1 lună) se suspectează expuneri la HIV-1, utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie amânată cel puțin o lună și statusul HIV-1 trebuie reconfirmat înainte de inițierea administrării

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere.

Importanța complianței la tratament:

Persoanele neinfectate cu HIV-1 trebuie consiliate pentru a respecta strict schema terapeutică recomandată pentru Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord. Eficacitatea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord privind reducerea riscului de contactare a HIV-1 este ferm corelată cu complianța pacientului la tratament, așa cum s-a demonstrat prin concentrațiile de medicament măsurabile în sânge.

Pacienţi cu infecţie cu virusul hepatitic B sau C

Pacienţii infectați cu HIV cu hepatită B sau C cronică care urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Medicii trebuie să consulte ghidurile curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică a infecţiei cu

HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau virusul hepatitic C (VHC).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere la pacienții cu infecție cu VHB sau VHC.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Vezi și informațiile de la Utilizarea împreună cu ledipasvir și sofosbuvir de mai jos.

Tenofovir disoproxil este indicat pentru tratamentul VHB, iar emtricitabina a demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice, dar siguranța și eficacitatea Emtricitabină/tenofovir disoproxil

Accord nu au fost stabilite în mod specific la pacienții cu infecție cronică cu VHB.

Întreruperea tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la pacienţii infectaţi cu VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi cu VHB care întrerup tratamentul cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord nu au fost stabilite la pacienţii cu afecțiuni hepatice preexistente semnificative. Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu este necesară ajustarea dozei. Farmacocinetica emcitrabinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică şi eliminarea pe cale renală a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei de Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. În cursul utilizării de tenofovir disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale, disfuncției renale, creșterea concentraţiilor de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Înaintea iniţierii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru infecţia cu HIV-1 sau profilaxia pre-expunere se recomandă calcularea clearance-ului creatininei în cazul tuturor subiecților.

La persoanele fără factori de risc renal se recomandă monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și, ulterior, la interval de trei până la șase luni.

La persoanele care prezintă risc de afectare renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Vezi și informațiile de la Administrarea concomitentă cu alte medicamente de mai jos.

Pacienți infectați cu HIV-1:

Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/minut la orice pacient la care s-a administrat Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Siguranţa renală în timpul administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la pacienţii infectaţi cu

HIV-1 cu insuficiență renală (clearance al creatininei < 80 ml/minut) a fost studiată numai într-o măsură foarte limitată. Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu un clearance al creatininei între 30 - 49 ml/minut (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite din studiile clinice sugerează că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi un posibil răspuns inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/minut cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la pacienţi cu clearance al creatininei < 60 ml/minut, iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord cu un interval prelungit între doze. Utilizarea de

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere:

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu fost studiat la pacienții neinfectați cu HIV-1 cu clearance al creatininei < 60 ml/minut și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizarea la această grupă de pacienți. Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 60 ml/minut la orice persoană tratată cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs de săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală).

Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil

Accord la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 60 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase se recomandă consult medical de specialitate.

Infecţia cu HIV-1:

Într-un studiu clinic controlat cu durata de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni de tratament.

Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor anomalii osoase relevante clinic după 144 săptămâni de tratament.

În cadrul altor studii clinice (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor puternic de protează. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord pentru profilaxia ante-expunere:

În studiile clinice efectuate la persoane neinfectate cu HIV-1 s-au observat scăderi mici ale DMO. În cadrul unui studiu clinic efectuat la 498 bărbați, media modificărilor DMO de la intrarea în studiu la săptămâna 24 de tratament a variat între -0,4% și -1,0% la nivelul șoldului, coloanei vertebrale, capului femural și trohanterului la bărbații care au utilizat zilnic tratament profilactic cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord (n=247) față de cei care au utilizat placebo (n=251).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi certe cu privire la administrarea unui tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot influența funcția mitocondrială în grade variabile, influența fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care utilizează Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord sau orice alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu

HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Administrarea de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă de

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții infectaţi cu HIV-1 tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai mare de insuficiență renală la pacienții infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor puternic de protează - ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții infectaţi cu HIV-1 cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic de protează.

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alţi analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Utilizarea concomitentă cu ledipasvir și sofosbuvir

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special când a fost utilizat împreună cu un regim HIV conținând tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat).

Siguranța tenofovir disoproxil în condițiile administrării concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir și a unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate administrării concomitente, în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic al proteazei

HIV trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse asociate tenofovir disoproxil.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină:

Administrarea concomitentă nu este recomandată deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (forma activă). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu raportări de rate crescute de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate.

Tratament triplu cu nucleozide

La pacienții infectați cu HIV-1 au fost raportate rate crescute de eşec virusologic şi de apariţie a rezistenţei la tratament într-un stadiu incipient când tenofovir disoproxil a fost administrat în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină, o dată pe zi. Între lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate structurală, precum şi similarităţi de farmacocinetică şi farmacodinamie. De aceea, aceleaşi probleme pot apărea dacă Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord este administrat împreună cu un al treilea analog nucleozidic.

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu a fost studiat la persoanele cu vârsta peste 65 ani.

Persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani au o probabilitate crescută ca funcţia renală să fie diminuată, prin urmare, se impune precauţie în cazul administrării Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la persoanele vârstnice.

Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Accord conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Deoarece Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Proprietăţile farmacocinetice în stare de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost influențate atunci când emtricitabina şi tenofovir disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.

Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele in vitro au demonstrat că posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină sau tenofovir disoproxil şi alte medicamente este scăzută.

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alți analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.4). Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină: Administrarea concomitentă de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 2).

Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal pe cale renală, administrarea concomitentă de Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord şi alte medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de exemplu, cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau medicamente administrate concomitent.

Administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord trebuie evitată în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente includ, fără a fi limitate însă la aceste exemple aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Interacţiunile dintre Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord sau componenta(ele) sa(le) individuală(e) și alte medicamente sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”, de două ori pe zi prin 'b.i.d.” şi o dată pe zi prin 'q.d.”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabel 2: Interacţiuni între Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord sau componenta(ele) sa(le) individuală(e) şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor de Recomandări privind clasa terapeutică medicament administrarea

Modificarea procentuală medie a concomitentă de

ASC, Cmax, Cmin cu intervale de (emtricitabină 200 mg, încredere de 90%, dacă acestea tenofovir disoproxil 300 sunt disponibile (mecanism) mg)

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

Atazanavir/Ritonavir/ Atazanavir: Nu se recomandă ajustarea dozei.

Fumarat de tenofovir ASC: ↓ 25% (↓ 42 la ↓ 3) Creşterea expunerii la tenofovir disoproxil (300 mg Cmax: ↓ 28% (↓ 50 la ↑ 5) poate potenţa evenimentele adverse q.d./100 mg q.d./300 Cmin: ↓ 26% (↓ 46 la ↑ 10) asociate tenofovirului, inclusiv mg q.d.) tulburările renale. Funcţia renală

Tenofovir: trebuie monitorizată cu atenţie (vezi

ASC: ↑ 37% pct. 4.4).

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Atazanavir/Ritonavir/ Interacţiunea nu a fost studiată.

Darunavir/Ritonavir/Fu Darunavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. marat de tenofovir ASC: ↔ Creşterea expunerii la tenofovir disoproxil (300 mg Cmin: ↔ poate potenţa evenimentele adverse q.d./100 mg q.d./300 asociate tenofovirului, inclusiv mg q.d.) Tenofovir: tulburările renale. Funcţia renală

ASC: ↑ 22% trebuie monitorizată cu atenţie (vezi

Cmin: ↑ 37% pct. 4.4).

Darunavir/Ritonavir/E Interacţiunea nu a fost studiată. mtricitabină

Lopinavir/Ritonavir/Fu Lopinavir/Ritonavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. marat de tenofovir ASC: ↔ Creşterea expunerii la tenofovir disoproxil (400 mg Cmax: ↔ poate potenţa evenimentele adverse b.i.d./100 mg b.i.d./300 Cmin: ↔ asociate tenofovirului, inclusiv mg q.d.) tulburările renale. Funcţia renală

Tenofovir: trebuie monitorizată cu atenţie (vezi

ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38) pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66)

Lopinavir/Ritonavir/Em Interacţiunea nu a fost studiată. tricitabină

INRT

Didanozină/Fumarat de Administrarea concomitentă de Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxi fumarat de tenofovir disoproxil şi Emtricitabină/tenofovir disoproxil didanozină a determinat o creştere Accord şi didanozină nu este cu 40-60% a expunerii sistemice la recomandată (vezi pct. 4.4). didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1.

Didanozină/Emtricitabi Interacţiunea nu a fost studiată.

nă

Lamivudină/Fumarat de Lamivudină: Lamivudină și tenofovir disoproxil ASC: ↓ 3% (↓ 8% până la ↑ 15) Emtricitabină/tenofovir disoproxil

Cmax: ↓ 24% (↓ 44 până la ↓ 12) Accord nu trebuie administrate

Cmin: NC concomitent (vezi pct. 4.4).

ASC: ↓ 4% (↓ 15 până la ↑ 8)

Cmax: ↑ 102% (↓ 96 până la ↑ 108)

Cmin: NC

Efavirenz/Fumarat de Efavirenz: Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir disoproxil ASC: ↓ 4% (↓ 7 până la ↓ 1) efavirenz.

Cmax: ↓ 4% (↓ 9 până la ↑ 2)

Cmin: NC

ASC: ↓ 1% (↓ 8 până la ↑ 6)

Cmax: ↑ 7% (↓ 6 până la ↑ 22)

Cmin: NC

ANTIINFECȚIOASE

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic B (VHB)

Adefovir Adefovir dipivoxil: Adefovir dipivoxil și dipivoxil/Fumarat de ASC: ↓ 11% (↓ 14 până la ↓ 7) Emtricitabină/tenofovir disoproxil tenofovir disoproxil Cmax: ↓ 7% (↓ 13 până la ↓ 0) Accord comprimate filmate 200

Cmin: NC mg/256 mg nu trebuie administrate concomitent (vezi pct 4.4).

ASC: ↓ 2% (↓ 5 până la ↑ 0)

Cmax: ↓ 1% (↓ 7 până la ↑ 6)

Cmin: NC

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C (VHC)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice crescute (90 mg/400 mg o dată ASC: ↑ 96% (↑ 74 până la ↑ 121) de tenofovir care rezultă din pe zi) + Cmax: ↑ 68% (↑ 54 până la ↑ 84) administrarea concomitentă a

Atazanavir/Ritonavir Cmin: ↑ 118% (↑ 91 până la ↑ 150) fumaratului de tenofovir disoproxil, (300 mg o dată pe ledipasvir/sofosbuvir și zi/100 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: atazanavir/ritonavir pot crește + ASC: ↔ reacțiile adverse asociate

Emtricitabină/Fumarat Cmax: ↔ fumaratului de tenofovir disoproxil, de tenofovir disoproxil inclusiv tulburările renale. (200 mg/300 mg o dată GS-331007²: Siguranța fumaratului de tenofovir pe zi)¹ ASC: ↔ disoproxil la utilizarea împreună cu

Cmax: ↔ ledipasvir/sofosbuvir și un

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 până la ↑ 49) potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat)

Atazanavir: nu a fost stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 până la ↑ 84) precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt

Ritonavir: disponibile alte alternative (vezi

ASC: ↔ pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 până la ↑ 64)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 până la ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% ( ↑ 38 până la ↑ 57)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice crescute (90 mg/400 mg o dată ASC: ↔ de tenofovir rezultate din pe zi) + Cmax: ↔ administrarea concomitentă a

Darunavir/Ritonavir Cmin: ↔ fumaratului de tenofovir disoproxil (800 mg o dată pe și ledipasvir/sofosbuvir și zi/100 mg o dată pe zi) Sofosbuvir: darunavir/ritonavir pot crește + ASC: ↓ 27% (↓ 35 până la ↓ 18) reacțiile adverse asociate

Emtricitabină/Fumarat Cmax: ↓ 37% (↓ 48 până la ↓ 25) fumaratului de tenofovir disoproxil, de tenofovir disoproxil inclusiv tulburările renale. (200 mg/300 mg o dată GS-331007²: Siguranța fumaratului de tenofovir pe zi)¹ ASC: ↔ disoproxil la utilizarea împreună cu

Cmax: ↔ ledispasvir/sofosbuvir și un

Cmin: ↔ potențator farmacocinetic (de exemplu, cobicistat) nu a fost

Darunavir: stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmin: ↔ precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt

Ritonavir: disponibile alte alternative (vezi

ASC: ↔ pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 până la ↑ 63)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 50% (↑ 42 până la ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 până la ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 până la ↑ 70)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată ASC: ↓ 34% (↓ 41 până la ↓ 25) Expunerea crescută la tenofovir pe zi) + Cmax: ↓ 34% (↓ 41 până la ↑ 25) poate potența reacțiile adverse

Efavirenz/Emtricitabină Cmin: ↓ 34% (↓ 43 până la ↑ 24) asociate cu fumaratul de tenofovir /Fumarat de tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările disoproxil (600 mg/200 Sofosbuvir: renale. Funcția renală trebuie mg/300 mg o dată pe ASC: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. zi) Cmax: ↔ 4.4).

GS-331007²:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98% (↑ 77 până la ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 până la ↑ 197)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir pe zi) + Cmax: ↔ poate potența reacțiile adverse

Emtricitabină/Rilpivirin Cmin: ↔ asociate cu fumaratul de tenofovir ă/ Fumarat de tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările disoproxil (200 mg/25 Sofosbuvir: renale. Funcția renală trebuie mg/300 mg o dată pe ASC: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. zi) Cmax: ↔ 4.4).

GS-331007²:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40% (↑ 31 până la ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 până la ↑ 110)

Sofosbuvir (400 mg o Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea dozei. dată pe zi) + ASC: ↔

Efavirenz/Emtricitabină Cmax: ↓ 19% (↓ 40 până la ↑ 10) /Fumarat de tenofovir disoproxil (600 mg/200 GS-331007²: mg/300 mg o dată pe ASC: ↔ zi) Cmax: ↓ 23% (↓ 30 până la ↑ 16)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 până la ↑ 45)

Cmin: ↔

Ribavirină/Fumarat de Ribavirină: Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir disoproxil ASC: ↑ 26% (↑ 20 până la ↑ 32) ribavirină.

Cmax: ↓ 5% (↓ 11 până la ↑ 1)

Cmin: NC

Medicamente antivirale împotriva virusului herpetic

Famciclovir/Emtricitabi Famciclovir: Nu este necesară ajustarea dozei de nă ASC: ↓ 9% (↓ 16 până la ↓ 1) famciclovir.

Cmax: ↓ 7% (↓ 22 până la ↑ 11)

Cmin: NC

ASC: ↓ 7% (↓ 13 până la ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 20 până la ↑ 1)

Cmin: NC

Antimicobacteriene

Rifampicină/Fumarat Tenofovir: Nu este necesară ajustarea dozei. de tenofovir disoproxil ASC: ↓ 12% (↓ 16 până la ↓ 8)

Cmax: ↓ 16% (↓ 22 până la ↓ 10)

Cmin: ↓ 15% (↓ 12 până la ↓ 9)

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat/Etinil Norgestimat: Nu este necesară ajustarea dozei de estradiol/ Fumarat de ASC: ↓ 4% (↓ 32 până la ↑ 34) norgestimat/etinil estradiol. tenofovir disoproxil Cmax: ↓ 5% (↓ 27 până la ↑ 24)

Cmin: NC

Etinil estradiol: ASC: ↓ 4% (↓ 9 până la ↑ 0)

Cmax: ↓ 6% (↓ 13 până la ↑ 0)

Cmin: ↓ 2% (↓ 9 până la ↑ 6)

IMUNOSUPRESOARE

Tacrolimus/Fumarat de Tacrolimus: Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir ASC: ↑ 4% (↓ 3 până la ↑ 11) tacrolimus. disoproxil/Emtricitabin Cmax: ↑ 3% (↓ 3 până la ↑ 9) ă Cmin: NC

ASC: ↓ 5% (↓ 9 până la ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 17 până la ↓ 5)

Cmin: NC

ASC: ↑ 6% (↓ 1 până la ↑ 13)

Cmax: ↑ 13% (↑ 1 până la ↑ 27)

Cmin: NC

ANALGEZICE NARCOTICE

Metadonă/Fumarat de Metadonă: Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir disoproxil ASC: ↑ 5% (↓ 2 până la ↑ 13) metadonă.

Cmax: ↑ 5% (↓ 3 până la ↑ 14)

Cmin: NC

NC = necalculat ¹ Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir.

Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare. ² Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.

Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea în vedere utilizarea Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord în timpul sarcinii.

S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare,

Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio împrejurare, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la copil.

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul Emtricitabină/tenofovir disoproxil Accord. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau tenofovirului disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, persoanele trebuie informate că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.

Infecția cu HIV-1: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au fost greaţa (12%) şi diareea (7%) într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934, vezi pct. 5.1). Profilul de siguranţă al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil în acest studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară cu aceste medicamente în cazul administrării fiecăruia în parte concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.

Profilaxia ante-expunere: Nu s-au identificat reacții adverse noi la emtricitabină/tenofovir disoproxil în cadrul a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo (iPrEx, Partners PrEP) în care 2830 de adulți neinfectați cu HIV-1 au utilizat emtricitabină/tenofovir disoproxil o dată pe zi pentru profilaxia ante-expunere. Pacienții au fost monitorizaţi pentru o medie de 71 de săptămâni, respectiv 87 de săptămâni. Cea mai frecventă reacție adversă raportată în grupul de tratament cu emtricitabină/tenofovir disoproxil din cadrul studiului clinic iPrEx a fost cefaleea (1%).

Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil a fi asociate tratamentului cu componentele emtricitabinei/tenofovirului disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a medicamentului la pacienții infectați cu HIV-1, sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 3: Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel, asociate componentelor individuale ale emtricitabinei/tenofovirului disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului

Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: anemie2

Frecvente: reacţii alergice

Foarte frecvente: hipofosfatemie1

Frecvente: hiperglicemie, hipertrigliceridemie

Mai puţin frecvente: hipokaliemie1

Rare: acidoză lactică

Frecvente: insomnie, vise anormale

Foarte frecvente: cefalee ameţeli

Frecvente: ameţeli cefalee

Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă valori crescute ale amilazei inclusiv ale amilazei pancreatice, valori crescute dureri abdominale, distensie

Frecvente: ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominală, flatulenţă abdominale, dispepsie

Mai puţin frecvente: pancreatită

valori crescute ale aspartat aminotransferazei serice (AST) şi/sau valori crescute ale transaminazelor

Frecvente: valori crescute ale alanin serice aminotransferazei serice (ALT), hiperbilirubinemie

Rare: steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie erupţii veziculo-buloase, erupţii pustuloase, erupţii maculo-papulare,

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, modificări ale pigmentării tegumentelor (hiperpigmentare)2

Mai puţin frecvente: angioedem3

Rare: angioedem

Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei

Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1 osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind

Rare: ocazional la apariţia fracturilor)1,3, miopatie1

Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil

valori crescute ale creatininei,

Mai puţin frecvente: proteinurie, tubulopatie renală proximală inclusiv sindromul Fanconi insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, nefrită

(inclusiv nefrită interstiţială acută)3, diabet insipid nefrogen

Foarte frecvente: astenie

Frecvente: dureri, astenie 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovirul disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia, iar modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au apărut foarte frecvent. 3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină sau în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru tenofovirul disoproxil. Categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice randomizate, controlate (n = 1563) sau tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).

Insuficienţă renală: deoarece Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accordpoate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți infectați cu HIV-1, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Interacţiune cu didanozină: administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

Parametri metabolici: în timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii

TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă utilizarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Persoane cu insuficienţă renală: deoarece tenofovirul disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice persoană cu insuficienţă renală, tratată cu

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: în studiul GS-01-934, profilul reacţiilor adverse al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil la un număr limitat de pacienţi infectaţi cu HIV care erau infectați concomitent cu VHB (n = 13) sau VHC (n = 26). A fost similar celui observat la pacienţii infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor

AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: la pacienţii infectaţi cu VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

În caz de supradozaj, persoana trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: Antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu

HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03

Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1 şi HIV-2) şi virusului hepatitic B.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

O activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină cu tenofovir in vitro. În studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi inhibitori nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la sinergice.

In vitro: Rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 din cauza dezvoltării mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de asemenea selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu

HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir. HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, a indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil.

Tratamentul HIV-1- in vivo: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1 recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96 sau 144, sau la întreruperea tratamentului în perioada de început a studiului. În săptămâna 144:

- Mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat grupul cu emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi pacienții).

- Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R sau K70E.

- Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la 13/19 (68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la virusurile de la 21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.

Profilaxia ante-expunere - in vivo: probele plasmatice provenite de la 2 studii clinice cu subiecți neinfectați cu HIV-1, iPrEx și Partners PrEP, au fost analizate pentru 4 variante HIV-1 care exprimă substituțiile aminoacidice (adică K65R, K70E, M184V și M184I), posibil implicate în generarea rezistenței la tenofovir sau emtricitabină. În cadrul studiului clinic iPrEx, nu au fost detectate variante

HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E, M184V sau M184I în momentul seroconversiei în rândul subiecților care s-au infectat cu HIV-1 după înrolarea în studiu. La 3 din 10 subiecți care au avut o infecție acută cu

HIV la înrolarea în studiu, s-au detectat mutațiile M184I și M184V la 2 din 2 subiecți în grupul cu administrare de emtricitabină/tenofovir disoproxil și la 1 din 8 subiecți în grupul cu administrare de placebo.

În cadrul studiului clinic Partners PrEP, nu s-au detectat variante HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E,

M184V sau M184I la momentul seroconversiei la subiecții care s-au infectat cu HIV-1 în timpul studiului.

La 2 din 14 subiecți cu infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-a detectat HIV cu mutația K65R la 1 din 5 subiecți din grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg iar HIV cu mutația M184V (asociată cu rezistența la emtricitabină) a fost detectat la 1 din 3 subiecți din grupul de tratament cu emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate.

Tratamentul infecției cu HIV-1: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale au primit fie un tratament cu emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz, administrat o dată pe zi (n = 255), fie o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n = 254). Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil li s-au administrat emtricitabină/tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144. La momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori mediane similare ale ARN HIV-1 plasmatic (5,02 şi 5,00 log10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4 (233 şi 241 celule/mm3). Criteriul final principal de eficacitate pentru acest studiu a fost obţinerea şi menţinerea unor concentraţii confirmate de ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48 săptămâni. Analizele de eficacitate secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu concentraţii

ARN HIV-1 < 400 sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial.

Datele privind criteriile finale principale după 48 săptămâni au arătat că asocierea emtricitabinei, tenofovirului disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină cu efavirenz, aşa cum se arată în Tabelul 4.

Datele cu privire la criteriile finale secundare după 144 săptămâni sunt, de asemenea, prezentate în

Tabelul 4.

Tabelul 4: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care emtricitabina, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale GS-01-934 Tratament pentru 48 GS-01-934 Tratament pentru 144 săptămâni săptămâni Emtricitabină+ Lamivudină+ Emtricitabină+ fumarat Lamivudină+ fumarat de zidovudină+ de tenofovir zidovudină+efavirenztenofovir efavirenz disoproxil+efavirenz* disoproxil+ efavirenz

ARN HIV-1 < 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) 400 copii/ml (TPLDRV)

Valoarea p 0,002** 0,004**

Diferenţa % (IÎ 11% (IÎ 95%) 13% (între 4% şi 22%) 95%) 11% (între 4% şi 19%)

ARN HIV-1 < 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) 50 copii/ml (TPLDRV)

Valoarea p 0,021** 0,082**

Diferenţa % (IÎ 9% (între 2% şi 17%) 8% (între -1% şi 17%) 95%)

Media +190 +158 +312 +27 modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial (celule/mm3)

Valoarea p 0,002a 0,089a

Diferenţă (IÎ 32 (între 9 şi 55) 41 (între 4 şi 79) 95%)

* Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144.

** Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic a: Testul Van Elteren

Într-un studiu clinic randomizat (M02-418), 190 de pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere cu lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. După 48 săptămâni, 70% şi 64% dintre pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm3 şi respectiv +196 celule/mm3.

Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu

HIV determină o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de respectiv 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

Profilaxia ante-expunere: studiul iPrEx (CO-US-104-0288) a evaluat administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil sau placebo la 2499 de bărbați neinfectați cu HIV (sau femei transexuale) care au întreținut relații sexuale cu bărbați și care au fost considerați expuși unui risc crescut de infecție cu HIV. Subiecții au fost monitorizați timp de 4237 ani-persoană. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0288 (iPrEx) Placebo Emtricitabină/tenofovir (n = 1248) disoproxil200 mg/245 mg comprimate (n = 1251)

Vârstă (Ani), Media (DS) 27 (8.5) 27 (8.6)

Rasă, N (%)

Negroidă/Afro-americană 97 (8) 117 (9)

Caucaziană 208 (17) 223 (18)

Combinată/Altele 878 (70) 849 (68)

Asiatică 65 (5) 62 (5)

Etnie Hispanică/Latino, N (%) 906 (73) 900 (72)

Factori de Risc Sexual la Selecție

Număr de parteneri cu 12 săptămâni înainte, Media (DS) 18 (43) 18 (35)

URAI cu 12 săptămâni înainte, N (%) 753 (60) 732 (59)

URAI cu Parteneri HIV+ (sau status necunoscut) cu 6 luni 1009 (81) 992 (79) înainte, N (%)

Implicați în raporturi sexuale plătite ultimele 6 luni, N (%) 510 (41) 517 (41)

Status HIV cunoscut + Partener ultimele 6 luni, N (%) 32 (3) 23 (2)

Seroreactivitate pentru sifilis, N (%) 162/1239 164/1240 (13) (13)

Infecție serică cu virus Herpes Simplex Tip 2, N (%) 430/1243 458/1241 (37) (35)

Esteraza leucocitară Pozitivă în Urină, N (%) 22 (2) 23 (2)

URAI = raport sexual anal receptiv neprotejat

Incidența seroconversiei HIV în mod global și la subsetul care a raportat raport sexual anal receptiv neprotejat sunt prezentate în Tabelul 6. Eficacitatea a fost strâns corelată cu aderența, așa cum a fost evaluată prin detectarea nivelurilor plasmatice sau intracelulare de medicament în studiul cu cazuri-martor (Tabelul 7).

Tabelul 6: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx) Placebo Emtricitabină/tenofovir Valoarea-Pa,b disoproxil200 mg/245 mg comprimate

Analiza mITT

Seroconversii/N 83/1217 48/1224 0.002

Reducerea riscului relativ (IÎ 95%)b 42% (18%, 60%)

URAI cu 12 săptămâni înainte de selecție, analiza mITT

Seroconversii/N 72/753 34/732 0.0349

Reducerea riscului relativ (IÎ 95%)b 52% (28%, 68%) a Valorile-p generate de testul de rang logaritmic. Valorile-P pentru URAI se referă la ipoteza nulă conform căreia eficacitatea diferă între straturile subgrupului (URAI, fără URAI). b Reducerea riscului relativ calculată pentru populația mITT pe baza incidenței seroconversiei, de exemplu care apare după momentul inițial până la prima vizită după tratament (aproximativ la 1 lună după ultima distribuire de medicament de studiu).

Tabelul 7: Eficacitatea și complianța la tratament în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza cazurilor-martor corespunzătoare)

Medicament Medicament Reducerea riscului detectat nedetectat relativ (IȊ 95%

Cohortă bilateral)a

Subiecți HIV-Pozitiv 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%)

Subiecți HIV-negativ cu control 63 (44%) 81 (56%) __ aferent confirmat a Reducerea riscului relativ calculată la incidența seroconversiei (după momentul inițial) de la perioada de tratament în regim dublu-orb și în timpul perioadei de monitorizare de 8 săptămâni. Au fost evaluate numai probele de la subiecții randomizați la emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru nivelurile plasmatice sau intracelulare de TDF-DP.

Studiul clinic Partners PrEP (CO-US-104-0380) a evaluat administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate, tenofovir disoproxil 245 mg sau placebo la 4758 de subiecți neinfectați cu HIV din Kenya sau Uganda din cupluri heterosexuale serodiscordante. Subiecții au fost monitorizați timp de 7830 pacient-an. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate în Tabelul 8.

Tabelul 8. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo Tenofovir disoproxil Emtricitabină/tenofovir (n = 1584) 245 mg disoproxil200 mg/245 (n = 1584) mg comprimate (n = 1579)

Vârsta (Ani), Mediana (T1, T3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)

Sex, N (%)

Bărbați 963 (61) 986 (62) 1013 (64)

Femei 621 (39) 986 (62) 566 (36)

Caracteristici cheie ale cuplului, N (%) sau Mediana (T1, T3)

Căsătorit(ă) cu partenerul din studiu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)

Ani de trai cu partenerul din studiu 7.1 (3.0, 14.0) 7.0 (3.0, 13.5) 7.1 (3.0, 14.0)

Ani de cunoaștere a statusului discordant 0.4 (0.1, 2.0) 0.5 (0.1, 2.0) 0.4 (0.1, 2.0)

Incidența seroconversiei HIV este prezentată în Tabelul 9. Rata seroconversiei HIV-1 la bărbați a fost de 0,24/100 persoană-ani de expunere la emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate, iar rata seroconversiei HIV-1 la femei a fost de 0,95/100 persoană-ani de expunere la emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate. Eficacitatea a fost ferm corelată cu complianța la tratament, așa cum a fost evaluată prin detectarea concentrațiilor plasmatice sau intracelulare de medicament și a fost mai crescută în rândul participanților la substudiu care au primit consiliere activă privind complianța la tratament și așa cum a fost prezentată în Tabelul 10.

Tabelul 9: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Tenofovir Emtricitabină/tenofovir Placebo disoproxil disoproxil200 mg/245 245 mg mg comprimate

Seroconversii/Na 52/1578 17/1579 13/1576

Incidența per 100 persoane- 1.99 (1.49, 2.62) 0.65 (0.38, 1.05) 0.50 (0.27, 0.85) ani (IÎ 95%)

Reducerea riscului relativ (IÎ 95%) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Reducerea riscului relativ calculată pentru cohorta mITT pe baza incidenței seroconversiei (după momentul inițial). Comparațiile pentru grupurile active ale studiului sunt efectuate comparativ cu placebo.

Tabelul 10: Eficacitatea și complianța în studiul CO-US-104-0380 (Partner PrEP)

Risc estimat pentru protecția

HIV‐1: Detecție versus nicio

Număr cu tenofovir detectat/ Probe totale

Cuantificarea (%) detecție a Tenofovir medicamentului de Reducerea riscului studiu Caz Cohortă relativ (IÎ 95%) Valoare-p 3/12

Grupul FTC/TDFa 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 (25%)

Grupul TDFa 6/17 363/437 (83%) 86% (67%, 95%) < 0,001 (35%)

Participanții la sub-studiul cu privire la Reducerea riscului Valoare-pcomplianțăᵇ relativ (IÎ 95%)

Tenofovir disoproxil 245 mg+

Substudiul cu Emtricitabină/tenofovir privire la disoproxil 200 mg/245 mg complianță Placebo comprimate b 14/404

Seroconversii/N 0/745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0,001 (3,5%) ᵃ ‘Caz’ = seroconvertit HIV; 'Cohortă” = 100 de subiecți selectați aleatoriu din grupurile de tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg și emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate . Au fost evaluate numai probele de Caz sau Cohortă de la subiecții randomizați fie la administrarea de tenofovir disoproxil 245 mg, fie la administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate, pentru concentrații plasmatice detectabile de tenofovir. ᵇ Participanții la sub-studiu au fost monitorizați activ în ceea ce privește complianța la tratament, de exemplu vizite la domiciliu neanunțate și numărarea comprimatelor, precum și consiliere pentru îmbunătățirea complianței cu medicamentul de studiu.

Siguranţa şi eficacitatea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 și pentru profilaxia ante-expunere (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Bioechivalenţa unui comprimat filmat cu o combinaţie fixă de emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg cu o capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După administrarea orală de emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate la subiecţii sănătoşi, emtricitabina şi tenofovirul disoproxil sunt absorbite rapid, iar tenofovirul disoproxil este convertit în tenofovir. Concentraţiile maxime de emtricitabină şi tenofovir sunt observate în probele de ser recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar. Administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil200 mg/245 mg comprimate împreună cu alimente a determinat o întârziere de aproximativ trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir. Creşteri ale

ASC şi Cmax ale tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când medicamentul a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă administrarea

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Accord preferabil cu alimente.

După administrarea intravenoasă volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de aproximativ 1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a tenofovirului disoproxil, emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul. Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovirul disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele citocromului P450. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoenzimele majore ale citocromului P450 uman implicate în biotransformarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă; aproximativ 70-80% din doză este excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă.

Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin.

Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată farmacocinetica tenofovirului la diferite grupuri etnice.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate filmate la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 (cu vârste de la 12 până la < 18 ani) cu greutate corporală ≥ 35 kg și la 23 de copii infectați cu HIV-1 cu vârste de la 2 până la < 12 ani. Expunerea la tenofovir obținută la acești copii și adolescenți care au primit doze zilnice orale de tenofovir disoproxil 245 mg sau tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg corp până la o doză maximă de 245 mg a fost similară expunerii obținute la adulții care primeau doze unice zilnice de tenofovir disoproxil 245 mg.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil la copii cu vârsta sub 2 ani. În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani) este similară celei observate la adulţi.

Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea concomitentă ca preparate separate sau sub formă de emtricitabină/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg comprimate la pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la subiecții neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un

ClCr > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).

Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) µg*h/ml la subiecții cu funcţie renală normală, la 20 (6%) µg*h/ml, 25 (23%) µg*h/ml şi 34 (6%) µg*h/ml, la subiecții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă. Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng*h/ml la subiecții cu funcţie renală normală, la 3064 (30%) ng*h/ml, 6009 (42%) ng*h/ml şi 15985 (45%) ng*h/ml, la subiecții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.

Este de aşteptat ca intervale mai mari între dozele de emtricitabină/tenofovir disoproxil administrate la pacienţii infectați cu HIV-1 cu insuficienţă renală moderată, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale Cmin în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. La subiecții cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) µg*h/ml în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng*h/ml în cazul tenofovirului.

S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a farmacocineticii tenofovirului disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi 60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.

Farmacocinetica emtricitabinei/tenofovirului disoproxil nu a fost studiată la subiecții cu insuficienţă hepatică.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la subiecții neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).

Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la subiecții cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) Cmax şi ASC0-∞ ale tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng*h/ml, respectiv, la pacienţii cu funcţie normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng*h/ml la subiecții cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng*h/ml la subiecții cu insuficienţă hepatică severă.

Emtricitabină: Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Tenofovir disoproxil: Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a DMO (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovirul disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în studiul de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.

Asocierea emtricitabinei cu tenofovir disoproxil: Studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după doze repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în asociere, nu au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care componentele au fost administrate separat.

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină PH 101

Celuloză microcristalină PH 102

Stearat de magneziu

Amidon de porumb pregelatinizat

Opadry albastru care conține

Hipromeloză 15 mPas

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Indigotină lac de aluminiu 11-14% (E 132)

Indigotină lac de aluminiu 3-5% (E 132)

Nu este cazul.

2 ani

Blister din OPA-Al-PVC/Al: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Flacon din PEÎD: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

Blister din OPA-Al-PVC/Al cu 30, 60 și 90 comprimate per cutie. De asemenea, sunt disponibile blistere perforate din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30x1, 60x1 și 90x1 comprimate per cutie.

Flacon PEÎD:

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), opac, de culoare albă, prevăzut cu capac din polipropilenă, opac, de culoare albă, cu sistem de închidere securizată pentru copii, și un recipient cilindric cu desicant de silicagel. Sunt disponibile mărimile de ambalaj cu 30 sau 90 comprimate filmate (3 flacoane a câte 30 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

10094/2017/01-08

Data primei autorizări - Iulie 2017

Martie 2019