ELOZORA 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Elozora 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 60,42 mg şi tartrazină lac de aluminiu (E102) 0,02 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, convexe, de culoare galben închis inscripţionate pe o parte cu ,,93” şi pe cealaltă parte cu ,,B1”.

- Tratamentul adjuvant al cancerului mamar invaziv cu receptori hormonali, în stadiu incipient, la femeile în postmenopauză.

- Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar invaziv hormono-dependent în stadiu incipient la femeile în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapie adjuvantă standard cu tamoxifen timp de 5 ani.

- Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la femei în postmenopauză.

- Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat după recidivă sau progresia bolii, la femeile aflate în status endocrim postmenopauzal natural sau indus artificial, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

- Tratamentul neo-adjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, la femeile în postmenopauză, cu receptori hormonali, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără receptori hormonali.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recăderii, oricare are loc mai întâi.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu pacienta alte opţiuni de tratament.

Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea letrozolului la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei ≥ 10 ml/min.

Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului şi clearance al creatininei sub 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2 ).

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.

O doză uitată trebuie administrată imediat ce pacienta își amintește de aceasta.Totuși, dacă este aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o supraproporționalitate a expunerii sistemice (vzi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Status endocrin de premenopauză;

- Sarcină (vezi pct. 4.6);

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

Menopauză

La pacientele cu menopauză incertă, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului înainte de instituirea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor în postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.

Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie înainte de începerea tratamentului.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efecte la nivel osos

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie efectuată monitorizarea acestora în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum şi monitorizarea atentă a acestora. În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pot apărea tendinite și rupturi de tendon (rar). Trebuie inițiate monitorizarea atentă a pacienților și măsuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tartrazină lac de aluminiu

Acest medicament conţine tartrazină lac de aluminiu (E102) şi poate determina reacţii alergice.

Acest medicament conţine mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'fără sodiu”.

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în combinaţie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea tamoxifenului în asociere cu letrozolul a redus concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa clinică este necunoscută. De aceea, administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.

Femei în perioada de perimenopauză sau cu potenţial fertil

Letrozolul trebuie administrat numai la femei în postmenopuază bine stabilită (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.

Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letrozolul este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Letrozolul este contraindicat pe parcursul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice la gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.

Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării letrozolului, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.

Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şi <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi <1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Mai puţin Infecţii ale tractului urinar frecvente:

Mai puţin Durere tumorală1 frecvente:

Mai puţin Leucopenie frecvente:

Cu frecvenţă Reacţii de tip anafilactic necunoscută:

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Scăderea apetitului, creşterea apetitului alimentar

Frecvente: Depresie

Mai puţin Anxietate inclusiv nervozitate, iritabilitate frecvente:

Frecvente: Cefalee, ameţeli

Mai puţin Somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie inclusiv parestezie, frecvente: hipoestezie, disgeuzie, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian

Mai puţin Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată frecvente:

Frecvente : Palpitații1

Mai puţin Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de angină sau frecvente: agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)

Foarte frecvente: Bufeuri

Frecvente: Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboflebită (inclusiv tromboflebită superficială şi profundă) frecvente:

Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, infarct cerebral

Mai puţin Dispnee, tuse frecvente:

Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături

Mai puţin Xerostomie, Stomatită1 frecvente:

Mai puţin Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, frecvente: hiperbilirubinemie, icter

Cu frecvenţă Hepatită necunoscută:

Foarte frecvente: Hipersudorație

Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie

Mai puţin Prurit, urticarie frecvente:

Cu frecvenţă Angioedem, necroliză epidermală toxică, eritem polimorf necunoscută:

Foarte frecvente: Artralgie

Frecvente: Mialgie, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase, artrită

Mai puţin Tendinită frecvente:

Rare : Ruptură de tendon

Frecvență Deget în resort necunoscută

Mai puţin Polakiurie frecvente:

Frecvente: Hermoragie vaginală

Mai puţin Hipersecreţie vaginală, uscăciunea vulvovaginală, mastodinie frecvente:

Foarte frecvente: Oboseală (inclusiv astenie, stare generală de rău)

Frecvente: Edeme periferice, dureri toracice

Mai puţin Edeme generale, uscăciunea mucoaselor, sete, febră frecvente:

Frecvente: Creştere în greutate

Mai puţin Scădere în greutate frecvente:

1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.

Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2

Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, incidență Tamoxifen, incidență N=2448 N=2447 În timpul În orice moment În timpul În orice tratamentulu după tratamentului moment după i randomizare (Mediană 5 randomizare (Mediană 5 (Mediană 8 ani) ani) (Mediană 8 ani) ani)

Fracturi osoase 10.2% 14.7% 7.2% 11.4%

Osteoporoză 5.1% 5.1% 2.7% 2.7%

Evenimente 2.1% 3.2% 3.6% 4.6%

Infarct miocardic 1.0% 1.7% 0.5% 1.1%

Hiperplazie endometrială/0.2% 0.4% 2.3% 2.9% neoplasm endometrial

Note: “În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. “În orice moment ” include perioada de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu.

Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95%..

Tabelul 3

Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol în Letrozol Tamoxifen monoterapie ->Tamoxifen ->Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 ani 2 ani -> 3 ani 2 ani -> 3 ani

Fracturi osoase 10.0% 7.7%* 9.7%

Tulburări endometriale 0.7% 3.4%** 1.7%** proliferative

Hipercolesterolemie 52.5% 44.2%* 40.8%*

Bufeuri 37.6% 41.7%** 43.9%**

Sângerări vaginale 6.3% 9.6%** 12.7%**

* Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie

** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie

Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la

În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse privind letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediană de tratament 5 ani) şi placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse scheletice

Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse scheletice, provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate: inhibitor al aromatazei

Codul ATC: L02BG04

Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă (E1) şi estradiol (E2). Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenului în toate ţesuturile.

Administrarea la femei sănătoase în postmenopauză, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi, respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.

Administrarea la pacientele cu cancer de sân în stadiu avansat în postmenopauză, a dozelor zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale.. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului.

Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nici o diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstenodionei la paciente în postmenopauza tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 - 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni-şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4

Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)

Analiză primară Durată mediană de urmărire de 26 Durată mediană de urmărire de 60 luni luni Letrozol Tamoxifen RR1 Letrozol Tamoxifen RR1

N=4003 N=4007 (IÎ 95%) N=4003 N=4007 (IÎ 95%) p p

Supravieţuirea 0,81 0,86 fără boală 351 428 (0,70, 585 664 (0,77, (criteriu 0,93) 0,96) principal) - 0,003 0,008 evenimente (definiţia din protocol )

Supravieţuirea 0,86 0,87 globală 166 192 (0,70, 330 374 (0,75, (criteriu 1,06) 1,01) secundar)

Numărul deceselor (total)

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere 1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5

Analizei braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament) Letrozol Tamoxifen Risc relativ1 Valoarea

N=2463 N=2459 (IÎ 95%) p

Supravieţuirea fără boală (criteriu 626 698 0,87 (0,78; 0,01 principal) 0,97)

Timpul până la metastaze la 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 distanţă (criteriu secundar)

Supravieţuirea globală (criteriu 393 436 0,89 (0,77; 0,08 secundar) - numărul deceselor 1,02)

Analiza monitorizată a 626 649 0,83 (0,74; supravieţuirii fără boală 0,92)

Analiza monizorizată a ST 393 419 0,81 (0,70; 0,93) 1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chemoterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), decesdin orice cauză, fără niciun evenimentanterior asociat neoplasmului. 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul

STA) N Număr de Risc relativ2 (interval de Mode Cox evenimente1 încredere 97,5%) Valoare p[Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72

Letrozol 1464 249 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non-mamară, după trecerea la altă terapie/după doi ani 2 Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7

Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R) Letrozol → Tamoxifen Letrozol

Număr de paciente 1540 1546

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia 330 319 din protocol)

Risc relativ (IÎ 99%) 1,04 (0,85; 1,27) Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2

Număr de paciente 1540 1548

Număr de paciente cu evenimente SFB (definiţia 330 353 din protocol)

Risc relativ (IÎ 99%) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteoporoză (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturile - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscută care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozolul reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003).

Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62;

RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.

Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8

Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament) Mediană de urmărire 28 luni Mediană de urmărire 62 luni Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 (95% CI)2 N=2582 N=2586 (95% CI)2

Valoarea p Valoarea p

Supravieţuirea fără boală3

Evenimente 92 (3,6%) 155 0,58 209 286 0,75 (6,0%) (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89) 0,00003

Rată supravieţuire fără 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% boală la 4 ani

Supravieţuire fără boală , inclusiv decese din orice cauză

Evenimente 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03)

Rată supravieţuire fără 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% boală la 5 ani

Metastaze la distanţă

Evenimente 57 (2,2%) 93 0,642 169 0,88 (3,6%) (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)

Supravieţuire globală

Decese 51 (2,0%) 62 0,82 236 232 1,13 (2,4%) (0,56; 1,19) (9,1%) (9,0%) (0,95; 1,36)

Decese4 -- -- -- 2365 1706 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64; 0,96)

RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie - şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament.

2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă.

3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral. 4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo. 5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.

În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).

În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.

În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau

PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară). În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol faţă de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă de urmărire de 32 luni

Variabile Parametri statistici Letrozol Tamoxifen n=453 n=454

Timpul până la progresia Mediană 9.4 luni 6,0 luni bolii (IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni)

Risc relativ (RR) 0,72 (IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83)

P <0.0001

Rata răspunsului obiectiv CR+PR 145 (32%) 95 (21%)(RRO) (IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)

Risc relativ 1,78 (IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32, 2,40)

P 0,0002

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozolşi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis trecerea la celălalt tip de tratament în cazul progresiei bolii precum şi retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice controlate, în care s-a a comparat administrarea a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte rata răspunsului obiectiv tumoral total (24% faţă de 16%,

P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (P=0,2).

În al doilea studiu, rata răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea totală (P=0,002).

Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar mărimea absorbţiei (ASC) nu este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este data de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este deci redusă. Letrozolul este distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în materiile fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.

În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sănătoase în postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.

Farmacocinetica letrozolului a fost propoțională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (interval de dozare : 0,01 până la 30 mg) și după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare : 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creștere ușor supraproporțională a valorii ASC. Probabil că supraproporționalitatea dozei este rezultatul unei saturații a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).

Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg. Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influența insuficienței renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată aupra datelor a două studii pivot (Studiul

AR/BC2 și Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului

AR/BC2 : 19 până la 187 ml/min ; interval în cadrul Studiului AR/BC3 : 10 până la 180 ml/min] nu a evidențiat nicio asociere semnificativă statistic între concentrațiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiului AR/BC2 și AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidențiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcției renale. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală (ClCr ≥10ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr < 10 ml/min).

Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale

ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv, 187%. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficiență hepatică severă, doar după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu terapeutic.

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la specii de animale standard, nu au fost evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.

Principalele observaţii din studiile de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate tratamentului la şobolanii masculi. La femele, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat de scăderea nivelului de estrogen.

Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problema de siguranţa la om ce rezulta din studiile preclinice.

Celuloză microcristalină

Amidon (de porumb)

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Opadry II 85F32723 Yellow alcătuit din:

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

Indigo carmine lac de aluminiu

Alcool (poli)vinilic

Tartrazină lac de aluminiu (E102)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere transparente din PVC/PVdC-aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate; ambalaje pentru uz spitalicesc a câte 50 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

sa

Fără cerinţe speciale.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti

România

Telefon: 0230 65 24

Fax: 0230 65 23

7778/2015/01-12

Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2015

Noiembrie 2021