EGOLANZA 7.5mg comprimate filmate prospect medicament

Egolanza 5 mg comprimate filmate

Egolanza 7,5 mg comprimate filmate

Egolanza 10 mg comprimate filmate

Egolanza 15 mg comprimate filmate

Egolanza 20 mg comprimate filmate

Egolanza 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg (sub formă de diclorhidrat de olanzapină trihidrat 7,03 mg)

Egolanza 7,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg (sub formă de diclorhidrat de olanzapină trihidrat 10,55 mg)

Egolanza 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg (sub formă de diclorhidrat de olanzapină trihidrat 14,06 mg)

Egolanza 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg (sub formă de diclorhidrat de olanzapină trihidrat 21,09 mg)

Egolanza 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg (sub formă de diclorhidrat de olanzapină trihidrat 28,12 mg)

Fiecare comprimat filmat Egolanza 5 mg conţine lactoză monohidrat 40,98 mg

Fiecare comprimat filmat Egolanza 7,5 mg conţine lactoză monohidrat 61,47 mg

Fiecare comprimat filmat Egolanza 10 mg conţine lactoză monohidrat 81,97 mg

Fiecare comprimat filmat Egolanza 15 mg conţine lactoză monohidrat 122,95 mg

Fiecare comprimat filmat Egolanza 20 mg conţine lactoză monohidrat 163,94 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Egolanza 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu 'E” şi '402” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Egolanza 7,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu 'E” şi '403” pe o faţă.

Egolanza 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu 'E” şi '404” pe o faţă.

Egolanza 15 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu 'E” şi '405” pe o faţă.

Egolanza 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu 'E” şi '406” pe o faţă.

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere la pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial cu olanzapină.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.

Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor trebuie continuat cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.

La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare scăderea treptată a dozei.

Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ cu fumătorii.

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5).

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, statutul de nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii ponderale, a modificării concentrației lipidelor şi prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.

În timpul tratamentului antipsihotic ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este recomandată la pacienți cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament datorită creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studiile clinice placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta peste 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau de altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină și toți pacienții la care s-a administrat placebo care au prezentat un eveniment advers cerebrovascular aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta peste 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii clinice.

Boală Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei asociată cu agonişti dopaminergici în tratamentul psihozelor la pacienţii cu boală Parkinson. În studiile clinice s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să continue administrarea acelorași doze de medicamente antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare a stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creştere a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.

Dacă pacientul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă inexplicabil febră mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.

Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8).

În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant.

Se recomandă o monitorizare clinică adecvată în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru agravarea controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului şi la 4, 8, 12 săptămâni după inițierea tratamentului şi apoi trimestrial.

Modificări ale profilului lipidelor

În studiile clinice placebo controlate, au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările concentrațiilor lipidelor trebuie abordate terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv Egolanza, trebuie monitorizați periodic pentru evaluarea valorile plasmatice ale lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi apoi la fiecare 5 ani.

Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această activitate. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu afecțiuni asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte afecţiuni înrudite.

Funcţie hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, alanin transferaza (ALT), aspartat transferaza (AST), în special la inițierea tratamentului.

Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu concentrații mari ale ALT şi/sau AST, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori mici ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii tratați cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienții cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de afecțiuni concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu condiţii hipereozinofilice sau cu afecțiuni mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8).

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi <0,1%) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Interval QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativ clinică a intervalului QTc (corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii cu schizofrenie prezintă frecvent factori de risc dobândiţi pentru tromboembolism venos (TEV), trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili de TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală și cu alcool etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi și indirecţi.

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.

Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentele de moarte subită de cauză cardiacă au fost raportată la pacienţii trataţi cu olanzapină. Într-un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost de aproximativ două ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În cadrul acestui studiu riscul la olanzapină a fost comparabil cu riscul la antipsihoticele atipice, incluse într-o analiză comună.

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Comprimatele filmate de Egolanza conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina scăderea concentraţiilor olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibarea CYP1A2

S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau care sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală

Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care, după naştere, pot varia din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţă, creştere ponderală, eozinofilie, creştere a valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozurie, creştere a apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinson, leucopenie, neutropenie (vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie, astenie, fatigabilitate, pirexie, artralgie, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acid uric crescut, creatinfosfokinaza crescută şi edeme.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează:

Foarte frecvente (≥1/10);

Frecvente (≥1/100 pȃnă la <1/10);

Mai puţin frecvente (≥1/1000 pȃnă la <1/100);

Rare (≥1/10000 pȃnă la <1/1000);

Foarte rare (<1/10000);

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență frecvente necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Trombocitopenie11

Leucopenie10

Neutropenie10

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate11

Creştere Concentraţii Apariţie sau Hipotermie12 ponderală¹ crescute ale exacerbare a colesterolului2, 3 diabetului

Concentraţii zaharat asociat crescute ale ocazional cu glucozei4 cetoacidoză sau

Concentraţii comă, incluzând crescute ale unele cazuri letale trigliceridelor2, 5 (vezi pct. 4.4)11

Glucozurie

Creştere a apetitului alimentar

Somnolenţă Ameţeli Convulsii, când în Sindrom

Acatizie 6 cele mai multe cazuri neuroleptic malign

Parkinsonism 6 s-au raportat (vezi pct. 4.4)12

Diskinezie 6 antecedente de Simptome convulsii sau factori determinate de de risc pentru apariţia întreruperea convulsiilor11 tratamentului7,12

Distonie (incluzând mişcări oculogire)11

Diskinezie tardivă11

Amnezie9

Disartrie

Sindromul picioarelor neliniștite

Tulburări cardiace Bradicardie Tahicardie/fibrilaţi Prelungire a e ventriculară, intervalului QTc moarte subită (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4)11

Hipotensiune Tromboembolism arterială (incluzând embolism ortostatică10 pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis9

Tulburări gastro-intestinale Efecte Distensie abdominală9 Pancreatită11 anticolinergice uşoare, tranzitorii, incluzând constipaţie şi xerostomie

Tulburări hepatobiliare Creşteri Hepatită tranzitorii, (incluzând forme asimptomatice prin afectare ale hepatocelulară, concentraţiilor prin colestază sau serice ale prin aminotransferazel mecanism mixt)11 or hepatice (ALT,

AST), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată Reacţie de Reacție la tranzitorie fotosensibilizare medicament

Alopecie cu eosinofilie și simptome sistemice (RMESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11

Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, retenţie urinară iniţiere ezitantă a micţiunii11

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Sindrom de întreruperela nou-născut (vezi pct.4.6)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Amenoree Priapism12

Mărire în volum a

Disfuncţii erectile sânilor la bărbaţi Galactoree la femei

Scădere a Ginecomastie/mărire în libidoului la volum a sânilor la bărbaţi şi femei bărbaţi

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie

Edeme

Pirexie10

Concentraţii Creştere a Creştere a plasmatice concentraţiilor concentraţiilor crescute ale fosfatazei bilirubinei totale prolactinei8 alcaline10

Creştere a concentraţiilor creatinfosfokinazei11

Creştere a gamma glutamiltransferazei10

Creştere a acidului uric10 1 Creşterea ponderală, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale ale tuturor categoriilor de indici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată (durata mediană de 47 zile) , creşterea ponderală ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). O creştere ponderală cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64,4%, 31,7% şi, respectiv, 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni).

2 Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale profilului lipidic la momentul iniţial.

3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.

4 Observate pentru concentraţii iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7 Simptome acute , cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.

În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină , cu valori normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost, în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale.

9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.

10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.

11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de

Olanzapină.

Expunerea pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului.

La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a concentraţiiilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile accidentale. Frecvent s-au observat pneumonie, creştere a temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.

Într-un studiu clinic la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu valproat şi olanzapină a determinat o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar crescut şi creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7% faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere ponderală ≥7% faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate că nu au fost efectuate studii comparative între adolescenţi și adulţi, datele din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulţi.

Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea ponderală semnificativă clinic (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţele sunt definite ca:

Foarte frecvente (≥ 1/10);

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10)

Foarte frecvente: creştere ponderală13, concentraţii crescute ale trigliceridelor14, apetit alimentar crescut.

Frecvente: concentraţii crescute ale colesterolului15

Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă)

Frecvente: xerostomie

Foarte frecvente: creşteri ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4).

Foarte frecvente: bilirubina totală scăzută, GGT crescut, concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei16 13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (7,1%) şi cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au prezentat creștere ponderală ≥ 7%, 55,3% au prezentat creștere ponderală ≥15% şi 29,1% au prezentat creștere ponderală ≥ 25% faţă de greutatea iniţială.

14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l).

15 S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori normale iniţial (<4,39 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l).

Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducere a nivelului de conştienţă, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată pe cale orală.

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (adică spălături gastrice, administrare de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.

Nu trebuie utilizată adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Nu există date privind supradozajul la copii şi adolescenţi

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, Antipsihotice, Diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC N05AH03.

Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de o serie de receptori (Ki; <100 nmetri) pentru serotonină 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6, dopamină D1, D2, D3, D4, D5, pentru receptori colinergici muscarinici m1-m5, pentru receptori alfa1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină efectuate la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-

HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. La modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru receptorii dopaminergici D2 şi, la modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5

HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având totodată acţiune slabă asupra căilor striatate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test 'anxiolitic'.

Studii efectuate cu tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 HT2A decât a receptorilor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată Prin Emisia

Unui Singur Foton (SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striați mai mic decât cei care prezintă răspuns la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În două din două studii placebo controlate şi în două din trei studii controlate cu un comparator activ, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome negative, cât şi pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu multinaţional, dublu-orb, comparativ pentru schizofrenie, tulburări schizoafective şi tulburări înrudite, care a inclus 1481 pacienți cu grade diferite de simptome de depresie asociate (valoare medie iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la întreruperea acestuia a demonstrat o îmbunătăţire a acestui scor (p=0,001) semnificativă din punct de vedere statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu halopridol (-3,1).

La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacienţii aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pentru tratamentul cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare.

Olanzapina a demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la pacienţii aflaţi în remisie după un tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi pentru tratamentul cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioară faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte, stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozaj flexibil începând de la 2,5 şi ajungând la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au prezentat creștere poderală semnificativă, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor privind valorile în condiţii de repaus alimentar ale colesterolului total,

LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8) a fost mai mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate privind menţinerea efectului sau siguranţa în administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date necontrolate din studiu clinic deschis.

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia olanzapinei nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută comparativ cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi α1-glicoproteina-acidă.

Olanzapina este metabolizată la nivel hepatic prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului

P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil; în studiile la animale ambii metaboliți au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este, în principal, olanzapina netransformată.

La voluntarii sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.

La vârstnicii sănătoşi (cu vârsta de cel puţin 65 de ani), comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în intervalul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 de pacienţi cu schizofrenie, cu vârsta > 65 de ani, dozele de la 5 până la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu un profil deosebit al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n = 467) şi la bărbaţi (n = 869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.

La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost scăzut, comparativ cu subiecţii nefumători sănătoşi (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).

La subiecţii nefumători comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost scăzut (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mică comparativ cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţii aparținând rasei albe, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.

Semnele de toxicitate după administrare pe cale orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi scădere ponderală. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani).

Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au determinat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

În studii cu durata de până la trei luni la şoarece şi de până la un an la şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice şi tulburările hematologice periferice.

Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi.

La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus scăderea greutăţii ovarelor şi uterului, precum şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus scăderi dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi scăderi nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [aria de sub curbă] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferative din măduva osoasă.

Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decât doza maximă la om) şi parametrii funcţiei de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolani cărora li s-a administrat olanzapină, s-au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen într-o întreagă gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

Utilizarea Egolanza, în conformitate cu informaţiile privind medicamentul nu este de natură să conducă la un impact inacceptabil asupra mediului.

Egolanza 5 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Galben de chinolină (E 104)

Opadry-Alb-Y-1-7000 (hipromeloză, dioxid de titan, macrogol 400).

Egolanza 7,5 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Galben de chinolină (E 104)

Opadry- Alb-Y-1-7000 (hipromeloză, dioxid de titan, macrogol 400).

Egolanza 10 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Galben de chinolină (E 104)

Opadry-Alb-Y-1-7000 (hipromeloză, dioxid de titan, macrogol 400).

Egolanza 15 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Galben de chinolină (E104)

Opadry-Alb-Y-1-7000 (hipromeloză, dioxid de titan, macrogol 400).

Egolanza 20 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Galben de chinolină (E104)

Opadry-Alb-Y-1-7000 (hipromeloză, dioxid de titan, macrogol 400).

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Egolanza 5 mg comprimate filmate

Cutie cu blistere OPA-Al-PVC/Al a 28, 42, 49 sau 56 comprimate filmate.

Egolanza 7,5 mg comprimate filmate

Cutie cu blistere OPA-Al-PVC/Al a 28, 42, 49 sau 56 comprimate filmate.

Egolanza 10 mg comprimate filmate

Cutie cu blistere OPA-Al-PVC/Al a 28, 42, 49 sau 56 comprimate filmate.

Egolanza 15 mg comprimate filmate

Cutie cu blistere OPA-Al-PVC/Al a 28, 42, 49 sau 56 comprimate filmate.

Egolanza 20 mg comprimate filmate

Cutie cu blistere OPA-Al-PVC/Al a 28, 42, 49 sau 56 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapesta, Keresztúri út 30-38,

Ungaria

8108/2015/01-02-03-04 8109/2015/01-02-03-04 8110/2015/01-02-03-04 8111/2015/01-02-03-04 8112/2015/01-02-03-04

Data ultimei reînnoiri a autorizației - Septembrie 2015

Ianuarie 2019