EGISTROZOL 1mg comprimate filmate prospect medicament

Egistrozol 1 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 93 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu 'ANA” şi cu '1” pe o faţă

Egistrozol este indicat pentru:

* Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.

* Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.

* Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză, cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani tratament adjuvant cu tamoxifen.

Doza recomandată de Egistrozol pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o dată pe zi.

La femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.

Anastrozol nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea de Egistrozol trebuie efectuată cu precauţie.

(vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Este recomandată precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată pănă la severă (vezi pct.

4.4).

Egistrozol trebuie administrat oral.

Egistrozol este contraindicat la:

- Gravide sau femei care alăptează.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.

Egistrozol nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile plasmatice ale estradiolului)la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.

Nu există date care să susţină utilizarea Egistrozol cu analogi LHRH.

Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Egistrozol trebuie evitată deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Efect asupra densităţii minerale osoase

Deoarece Egistrozol determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.

4.8).

La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie.Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu, bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Egistrozol la femeile aflate în postmenopauză si trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).

Egistrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2); administrarea Egistrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc-beneficiu pentru fiecare caz în parte.

Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.

Expunerea la anastrozol este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min,vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea Egistrozol trebuie efectuată cu precauţie ( vezi pct. 4.2).

Egistrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Egistrozol nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,

Egistrozol nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentul hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.

Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținut în sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) sodiu per fiecare comprimat filmat, adică practic ”nu conține sodiu”.

Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro.Studiile clinice cu antipirină şi warfarină au arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antipirinei şi

R- şi S-warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Egistrozol cu alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic mediate de către enzimele CYP.

Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimentidina, un inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.

O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s-au administrat, de asemenea, medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu biofosfonaţii (vezipct. 5.1).

Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Egistrozol trebuie evitată deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Nu există date privind utilizarea anastrozolului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezipct. 5.3). Egistrozol este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.

4.3).

Nu există date privind utilizarea anastrozolului în timpul alăptării. Egistrozol este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Egistrozol nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării anastrozolului şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor atât timp cât persistă aceste simptome.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe piaţă sau raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp de 5 ani (anastrozol, Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului

ATAC ).

Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ≥(≥ 1/1000 şi 1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), şi foarte rare ( 1/10000).Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie

Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă

Tulburări metabolice şi Frecvente Anorexie de nutriţie Hipercolesterolemie

Mai puțin Hipercalcemie (cu sau fără creșterea valorilor hormonului frecvente paratiroidian)

Tulburări psihice Foarte Depresie frecvente

Tulburări ale sistemului Foarte Cefalee nervos frecvente

Frecvente Somnolenţă

Sindrom de canal carpian*

Tulburări senzoriale (incluzând parestezie, pierderea sau modificarea gustului)

Tulburări vasculare Foarte Bufeuri frecvente

Tulburări gastro- Foarte Greaţă intestinale frecvente

Frecvente Diaree

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, alaninaminotransferazei şi aspartataminotransferazei

Mai puţin Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale gamma-frecvente GT şi bilirubinei

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte Erupţii cutanate tranzitorii ţesutului subcutanat frecvente

Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)

Mai puţin Urticarie frecvente

Rare Eritem polimorf

Reacţie anafilactoidă

Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură

Henoch-Schönlein)** Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson

Tulburări musculo- Foarte Artralgie/redoare articulară scheletice şi ale frecvente Artrită ţesutului conjunctiv Osteoporoză Frecvente Dureri osoase

Mialgie Mai puţin Tenosinovită digitală frecvente

Tulburări ale aparatului Frecvente Uscăciunea mucoasei vaginale genital şi sânului Sângerări vaginale***

Tulburări generale şi la Foarte Astenie nivelul locului de frecvente administrare

* Evenimentele de sindrom de canal carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care s-a administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s-a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi,majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni

** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC, frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ”rară”(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se pe cea mai ridicată valoare estimată.

*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la tratamentul cu anastrozol. În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse specificate anterior în studiul ATAC după o perioadă medie de urmărire de 68 luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul studiului.

Tabel 2 Evenimente adverse specificate anterior în studiul ATAC

Reacţia adversă Anastrozol Tamoxifen (n=3092) (n=3094)

Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)

Durere/rigiditate articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)

Tulburări ale dispoziţiei 597 (19,3%) 554 (17,9%)

Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)

Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)

Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)

Fracturi la nivelul coloanei 133 (4,3%) 91 (2,9%) vertebrale, şoldului sau încheieturii mâinii/fractură

Colles

Fractură la nivelul încheieturii 67 (2,2%) 50 (1,6%) mâinii/fracturi Colles

Fracturi ale coloanei 43 (1,4%) 22 (0,7%)

Fracturi ale şoldului 28 (0,9%) 26 0,8%)

Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)

Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)

Afecţiuni ischemice cardiace 127 (4,1%) 104 (3,4%)

Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)

Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)

Tulburări arteriale coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)

Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)

Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)

Orice eveniment 87 (2,8%) 140 (4,5%) tromboembolic venos

Evenimente tromboembolice 48 (1,6%) 74 (2,4%) venoase profunde incluzând EP (embolism pulmonar)

Evenimente ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%) cerebrovasculare

Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)

După o monitorizare mediană de 68 luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de la 22 per 1000 pacienţi-ani în grupul de tratament cu anastrozol şi de 15 per 1000 pacienţi-ani în grupul de tratament cu tamoxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării anastrozol se încadrează în intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate în post-menopauză, de aceeaşi vârstă. Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.

Nu s-a stabilit dacă incidenţa fracturilor şi osteoporozei observată în cadrul studiului ATAC la pacientele tratate cu anastrozol reprezintă un efect protector al tamoxifenului, un efect spcific anastrozolului, sau amândouă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

website: www.anm.ro.

Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată.

În studiile la animale anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută mică.

Studiile clinice au fost efectuate cu diferite doze de anastrozol, de până la 60 mg,administrate în doză unică la voluntari sănătoşi de sex masculin şi de până la 10 mg administrate zilnic la femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de anastrozol care determină apariţia simptomelor care pot pune viaţa în pericol.

Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.

În abordarea terapeutică a unui caz de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea ca mai multe medicamente să fi fost administrate concomitent. În cazul în care pacientul este conştient, pot fi induse vărsăturile. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare.

Este indicat tratamentul de susţinere general, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi urmărirea atentă a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: antagoniști hormonali și substanțe înrudite, inhibitori de aromatază, codul

ATC:L02BG03.

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice

Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian potent şi înalt selectiv al aromatazei. La femeile aflate în post-menopauză, estradiolul este produs în principal prin transformarea androstendionei în estronă prin intermediul complexului enzimatic al aromatazei, la nivelul ţesuturilor periferice. Ulterior, estrona este transformată în estradiol. S-a demonstrat că reducerea concentraţiei de estradiol din circulaţie produce un efect benefic la femeile cu neoplasm de sân. La femeile aflate în post-menopauză, anastrozolul administrat în doză de 1 mg pe zi a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, utilizându-se un test foarte sensibil.

Anastrozolul nu are nicio activitate progestativă, androgenică sau estrogenică.

Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. Prin urmare, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.

Neoplasm mamar în stadiu avansat

Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Doua studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul 1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul ca terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile aflate în postmenopauză.Un total de 1021 paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.

Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală (riscul relativ (hazard ratio HR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.

Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după terapia cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg anastrozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.

Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi

Într-un studiu amplu de faza a III-a, efectuat la 9366 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este superior tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un beneficiu mai mare s-a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit prospectiv.

Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea tratamentului cu durata de 5 ani

Criterii finale de Număr de evenimente (frecvenţa) evaluare a Populaţia la care se intenţionează Statusul tumorii în ceea ce priveşte eficacităţii tratamentul prezenţa receptorilor hormonali Anastrozol Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen (n=3125) (n=3116) (n=2618) (n=2598)

Supravieţuire fără 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) semne de boalăa

Risc relativ 0,87 0,83

Cele două limite 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94 ale intervalului de încredere 95%

Valoarea p 0,0127 0,0049

Supravieţuirea 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) fără semne de boalăb

Risc relativ 0,94 0,93

Cele două limite 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07 ale intervalului de încredere 95%

Valoarea p 0,2850 0,2838

Timpul până la 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) recurenţa boliic

Risc relativ 0,79 0,74

Cele două limite 0,7 până la 0,90 0,64 până la 0,87 ale intervalului de încredere 95%

Valoarea p 0,0005 0,0002

Perioada de timp 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) până la recurenţa la distanţăd

Rata de risc 0,86 0,84

Cele două limite 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00 ale intervalului de încredere 95%

Valoarea p 0,0427 0,0559

Neoplasm mamar 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) primar contralateral

Odds ratio 0,59 0,47

Cele două limite 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76 ale intervalului de încredere 95%

Valoarea p 0,013,0018

Supravieţuirea 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) generală

Risc relativ 0,97 0,97

Cele două limite 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14 ale intervalului de încredere 95%

Valoarea p 0,7142 0,7339 a Supravieţuirea fără semne de boală include toate cazurile de recurenţă şi este definită ca prima manifestare a unei recurenţe loco-regionale, neoplasm mamar colateral nou, recurenţa distantă sau deces (din orice cauză).

b Supravieţuire fără semne de boală la distanţă este definită ca prima manifestare a unei recurenţe la distanţă sau deces (din orice cauză).

c Timpul până la recurenţa bolii este definit ca prima manifestare a recurenţei locale, neoplasmului mamar primar colateral, recurenţei distante sau deces determinat de neoplasmul mamar.

d Timpul până la recurenţă este definit ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau deces determinat de neoplasmul mamar.

e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.

La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul administrării concomitente a anastrozolului şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost întrerupt din studiu.

În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare.

Tratamentul adjuvant în neoplasmul mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen

În cadrul unui studiu clinic de fază III [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)]efectuat la 2579 femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenți în stadii iniţiale la care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la tratamentul cu anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu pacientele care au continuat tratamentul cu tamoxifen, după o perioadă mediană de urmărire de 24 de luni.

Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate

Criterii finale de evaluare a Numărul de evenimente (frecvenţă) eficacităţii Anastrozol (n=1297) Tamoxifen (n=1282)

Supravieţuirea fără semne de 65 (5,0) 93 (7,3) boală

Risc relativ 0,67

Cele două limite ale intervalului 0,49 până la 0,92 de încredere 95%

Valoarea p 0,014

Durata de timp până la 36 (2,8) 66 (5,1) apariţia recurenţei

Risc relativ 0,53

Cele două limite ale intervalului 0,35 până la 0,79 de încredere 95%

Valoarea p 0,002

Perioada de timp până la 22 (1,7) 41 (3,2) recurenţa la distanţă

Risc relativ 0,52

Cele două limite ale intervalului 0,31 până la 0,88 de încredere 95%

Valoarea p 0,015

Neoplasm mamar nou 7 (0,5) 15 (1,2) contralateral

Odds ratio 0,46

Cele două limite ale intervalului 0,19 până la 1,13 de încredere 95%

Valoarea p 0,090

Supravieţuirea globală 43 (3,3) 45 (3,5)

Risc relativ 0,96

Cele două limite ale intervalului 0,63 până la 1,46 de încredere 95%

Valoarea p 0,840

Rezultatele prezentate mai sus sunt susţinute de două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), în cadrul unuia dintre studii pacientele fiind tratate chirurgical şi chimioterapic, ca şi de analiza combinată a studiilor ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95.

Profilul de siguranţă al anastrozolului în cadrul celor 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut stabilit pentru femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu receptori hormonali prezenţi.

Densitate minerală osoasă (DMO)

În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi, programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s-a administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de la înrolarea în studiu.

La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată pe săptămână.

Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la care s-a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.

Acest studiu prezintă dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.

Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune-Albright (vezi pct 4.2).

Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-16 ani inclusiv) cu DHC la care s-au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.

Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă 2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.

Ginecomastie

Studiul 0006 randomizat, dublu-orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de tratament.

Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s-a administrat anastrozol în doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.

Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete (cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) cărora li s-a administrat anastrozol. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere.

Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).

Profilul farmacocinetic al anastrozolului este independent de vârstă la femeile în post-menopauză.

Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar).

Alimentele scad uşor viteza dar nu şi gradul absorbţiei. Nu se aşteaptă ca modificarea minoră a vitezei de absorbţie să determine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, în timpul administrării zilnice a comprimatelor de Egistrozol. Aproximativ 90% până la 95% din valoarea concentraţiei plasmatice a anastrozolului la starea de echilibru este atinsă după 7 zile de administrare şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.

Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.

Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate la post-menopauză, mai puţin de 10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare. Metabolizarea anastrozolului are loc prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit plasmatic, nu inhibă aromataza.

Anastrozolul este eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40-50 ore.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).

Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozolul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Egistrozol trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 și pct. 4.4)

La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea a fost mai mare. La fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.

În studiile desfăşurate la animale, toxicitateaa fost observată numai la doze mari.În studiile de toxicitate acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-peritoneală. La câini, într-un studiu de toxicitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală.

Toxicitatea cronică

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile cu privire la toxicitate după administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile cu privire la toxicitate, pentru anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi) au avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s-au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.

Studiile de toxicologie genetică cu anastrozol au arătat că acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.

Într-un studiu cu privire la fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml.

Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze, în timp ce o reducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament.

Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2 mg/kg şi zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.

Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5 săptamâni de la oprirea administrării acestuia.

Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.

Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.

La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei neoplasmelor hepatice, a polipilor stromali uterini la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi, numai la doze mari (25 mg/kg şi zi).Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de 100 mai mare decât cea obţinută prin administrarea dozelor terapeutice la om şi se consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

Un studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, desfăşurat la şoarece, a determinat inducerea tumorilor ovariene benigne şi modificarea incidenţei neoplasmelor limforeticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese datorate limfoamelor). Se consideră că aceste modificări sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

Lactoză monohidrat

Povidonă K31 (E 1201)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu (E 572)

Hipromeloză (E 464)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 sau 300 comprimate filmate şi cutie cu blistere din PVC-PE-PVDC/Al pentru uz spitalicesc cu 28, 50, 84, 98, 300 sau 500 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapesta,

Ungaria

5345/2013/01-19

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2013

Ianuarie 2024