EGIRAMLON 5mg / 10mg capsule prospect medicament

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule

Egiramlon 5 mg/5 mg capsule

Egiramlon 5 mg/10 mg capsule

Egiramlon 10 mg/5 mg capsule

Egiramlon 10 mg/10 mg capsule

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2,5 mg, amlodipină 2,5 mg (sub formă de amlodipină besilat 3,475 mg).

Egiramlon 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat 6,95 mg).

Egiramlon 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de amlodipină besilat 13,9 mg).

Egiramlon10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10mg, amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat 6,95 mg).

Egiramlon10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10mg, amlodipină 10 mg (sub formă de amlodipină besilat 13,9 mg).

Egiramlon 5 mg/5 mg - capsula conţine Roşu Allura AC (E 129) în următoarele cantităţi: 0,0288 mg/corpul capsulei; 0,0192 mg/capacul capsulei

Egiramlon 5 mg/10 mg - capsula conţine azorubină, carmoisină (E 122) în următoarele cantităţi: 0,2542 mg/capacul capsulei

Egiramlon 10 mg/5 mg - capsula conţine Roşu Allura AC (E 129) în următoarele cantităţi: 0,0384/capacul capsulei

Egiramlon 10 mg/10 mg - capsula conţine azorubină, carmoisină (E 122) în următoarele cantităţi: 0,3813 mg/corpul capsulei; 0,2542 mg/capacul capsulei

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule: capsule de mărime 3, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-închidere, opace, cu capac şi corp de culoare roz deschis, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau aproape albă.

Egiramlon 5 mg/5 mg capsule: capsule de mărime 3, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-închidere, opace, cu capac şi corp de culoare roz închis, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau aproape albă.

Egiramlon 5 mg/10 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-închidere, opace, cu corp de culoare roz deschis şi capac de culoare maro, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau aproape albă.

Egiramlon 10 mg/5 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-închidere , opace, cu corp de culoare roz deschis şi capac de culoare roz închis, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau aproape albă.

Egiramlon10 mg/10 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-închidere , opace, cu capac şi corp de culoare maro, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau aproape albă.

Egiramlon este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea celor două medicamente la aceleaşi doze ca şi cele din compoziţia combinaţiei, dar sub formă de comprimate separate.

Egiramlon este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă a celor două medicamente la aceleaşi doze ca şi cele din compoziţia combinaţiei în doză fixă, dar sub formă de comprimate separate.

Doza recomandată este de o capsulă din concentraţia stabilită pe zi.

Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru iniţierea tratamentului.

În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea substanţelor active separat şi, după stabilirea dozelor optime pentru fiecare componentă în parte, dacă este posibil, se poate trece la administrarea combinaţiei fixe.

Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor trataţi cu diuretice, deoarece poate să apară depleţia hidro-electrolitică. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.

Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în caz de insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu ramipril trebuie iniţiat sub monitorizare strictă iar doza maximă este de 2,5 mg ramipril pe zi.

Egiramlon este recomandat numai la pacienţii cărora li se administrează o doză de 2,5 mg ramipril ca doză optimă de întreţinere, în timpul ajustării treptate a dozei.

Pentru stabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, aceasta trebuie stabilită individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină (cu privire la detalii vezi

Rezumatul Caracteristicilor fiecărei substanţe active).

Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă renală.

Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită prudenţă la pacienţii care efectuează sedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).

Doza zilnică de ramipril la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie stabilită în funcţie de clearance-ul creatininei.

- Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza maximă zilnică este de 10 mg;

- La pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă şi la cei cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min, Egiramlon este recomandat numai la acei pacienţii care utilizează o doză optimă de ramipril, ca tratament de întreţinere, de 2,5 mg sau 5 mg, în timpul ajustării treptate a dozei de ramipril. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, acest medicament trebuie administrat la câteva ore după şedinţa de hemodializă.

În timpul tratamentului cu Egiramlon trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, trebuie întreruptă administrarea Egiramlon, iar cele două componente trebuie administrate separat, în doze corespunzătoare.

La vârstnici se poate administra doza recomandată de amlodipină, totuşi se recomandă prudenţă la creşterea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Doza iniţială de ramipril trebuie să fie cât mai mică şi creşterea ulterioară a dozelor trebuie să se facă treptat, din cauza reacţiilor adverse care pot să apară mult mai frecvent. Administrarea Egiramlon nu este recomandă persoanelor foarte vârstnice şi la pacienţii cu dizabilităţi.

Din cauza datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate, Egiramlon nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Capsule pentru administrare orală.

Egiramlon trebuie administrat o singură dată pe zi, în acelaşi moment al zilei, cu sau fără alimente.

Capsula nu trebuie mestecată sau sfărâmată. Nu trebuie administrat cu suc de grepfrut.

Referitoare la ramipril:

- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi inhibitori ai ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)).

- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ (vezi pct. 4.5)

- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- ramipril nu trebuie administrat la pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.

- administrarea concomitentă a Egiramlon cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m ) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Referitoare la amlodipină:

- hipotensiune arterială severă

- şoc (inclusiv şoc cardiogen)

- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)

- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut

Referitoare la Egiramlon:

- hipersensibilitate la substanțele active, derivaţi de dihidropiridine sau inhibitori ai ECA (Enzima de

Conversie a Angiotensinei) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Referitoare la ramipril:

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se inițiază un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat

Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un inhibitor al ECA, atunci când IECA este administrat concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.

Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau la nivelul tractului de umplere ale ventriculului stâng, relevantă din punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză aortică sau de valvă mitrală)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional

- pacienţi care prezintă sau pot dezvolta depleţie hidro-electrolitică (inclusiv pacienţi care utilizează diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot determina hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).

- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic

- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală, din cauza posibilităţii de apariţie a unei hipotensiuni arteriale acute.

Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.

Vezi pct. 4.2

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Se recomandă întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Monitorizarea funcţiei renale

Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului precum şi în timpul perioadei de ajustare a dozelor, mai ales în primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după un transplant renal.

Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).

Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care utilizează concomitent medicamente, cum sunt inhibitorii mTOR (ținta rapamicinei la mamifere) (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină. În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.

Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi externaţi după remiterea completă a simptomelor.

La pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare

Probabilitatea de apariţie şi severitatea reacţiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul insectelor sau la alţi alergeni pot creşte în cazul administrării de IECA. Înainte de inițierea tratamentului de desensibilizare trebuie întreruptă temporar administrarea de ramipril.

La unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, s-a observat hiperkaliemie. Pacienţii cu risc de a prezenta hiperkaliemie includ pacienţi cu insuficienţă renală, vârstnici (cu vârsta >70 ani), pacienţi cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau pacienţi aflaţi în unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).

La unii pacienți tratați cu ramipril a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a dezvolta hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.

Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Referitoare la amlodipină

Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu prudenţă. Într-un studiu clinic pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasificarea NYHA clasele III-IV), a fost raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

Administrare la pacienţi vârstnici

La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Administrare la pacienţi cu insuficienţă renală

La aceşti pacienţi amlodipina se poate utiliza în doze uzuale. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt în relaţie cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializă.

Capsulele Egiramlon 5 mg/5 mg şi Egiramlon 10 mg/5 mg conţin Roşu Allura AC-FD&C Red 40 (E129) iar capsulele Egiramlon 5 mg/10 mg şi Egiramlon 10 mg/10 mg conţin azorubină, carmoisină (E122).

Aceşti agenţi de colorare pot provoca reacţii alergice.

Referitoare la ramipril:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Combinaţii contraindicate

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum este dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Precauţii la utilizare

Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu, deoarece poate să apară hiperkaliemie.

Trimetoprim și combinația cu doze fixe cu sulfametoxazol (co-trimoxazol): s-a observat o incidență crescută a hiperkaliemiei la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA cu trimetoprim și inhibitori ai ECA concomitent cu combinația cu doze fixe cu sufametoxazol (co-trimoxazol).

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, consum de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice)

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dubutamina, dopamina, adrenalina, noradrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, în consecinţă, creşte şi toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare non-steroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.

Inhibitori mTOR sau vildagliptină:

Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care utilizează concomitent medicamente, cum sunt inhibitorii mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină. Trebuie luate măsuri de precauție la începerea terapiei (vezi pct. 4.4).

Referitoare la amlodipină

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

- Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină, rezultând o creștere a riscului de hipotensiune arterială.

Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează concomitent claritromicină cu amlodipină. Se recomandă monitorizarea strictă a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină.

- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, s-au observat cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Există un risc crescut de apariție a concentrațiilor plasmatice crescute de tacrolimus când acesta este administrat concomitent cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, când au fost observate creșteri variabile ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie 0% - 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, și dacă este necesară, reducerea dozei de ciclosporină.

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg cu doza de simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi.

Referitoare la ramipril

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se inițiază un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Referitoare la amlodipină

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Referitoare la ramipril

În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Referitoare la amlodipină

Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Referitoare la amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).

Egiramlon poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care utilizează amlodipină au ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la inițierea tratamentului.

Ramipril:

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii induse de hipotensiunea arterială. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem maleolar, edem şi fatigabilitate.

Reacţiile adverse observate în cursul administrării în monoterapie a substanţelor active din combinaţie sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente≥1/1000 şi ≤1/100

Rare ≥1/10000 şi ≤1/1000

Foarte rare ≤1/10000

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare Frecvenţă Ramipril Amlodipină

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Tulburări Mai puţin frecvente Eozinofilie hematologice şi Rare Scădere a numărului limfatice de leucocite (inclusiv neutropenie sau agranulocitoză), scădere a numărului de hematii, scădere a hemoglobinei, scădere a numărului de trombocite

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă Insuficienţă a măduvii necunoscută osoase, pancitopenie, anemie hemolitică

Tulburări ale Foarte rare Reacţii alergice sistemului imunitar

Cu frecvenţă Reacţii anafilactice necunoscută sau anafilactoide, creştere a titrurilor anticorpilor nucleari

Tulburări endocrine Cu frecvenţă Sindromul secreției necunoscută inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Frecvente Creştere a metabolice şi de concentraţiei nutriţie plasmatice de potasiu

Mai puţin frecvente Anorexie, scădere a apetitului alimentar

Foarte rare Hiperglicemie

Cu frecvenţă Scădere a necunoscută concentraţiei plasmatice de sodiu

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Stare depresivă, Modificări ale anxietate, nervozitate, dispoziţiei (inclusiv stare de nelinişte, anxietate), insomnie, tulburări de somn depresie inclusiv somnolenţă Rare Stare confuzională Confuzie

Cu frecvenţă Tulburări de atenţie necunoscută

Tulburări ale Frecvente Cefalee, ameţeli Cefalee, ameţeli, sistemului nervos somnolenţă (mai ales la inițierea tratamentului)

Mai puţin frecvente Vertij, parestezie, Tremor, disgeuzie, ageuzie, disgeuzie sincopă, hipoestezie, parestezie

Rare Tremor, tulburări de echilibru

Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică

Cu frecvenţă Ischemie cerebrală, Tulburare necunoscută incluzând accident extrapiramidală vascular cerebral ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, perturbări ale funcţiilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)

Mai puţin frecvente Tulburări de vedere, inclusiv vedere înceţoşată

Rare Conjunctivită

Tulburări acustice Mai puţin frecvente Tinitus şi vestibulare Rare Scădere a acuităţii auditive, tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii

Mai puţin frecvente Ischemie miocardică, Aritmie (inclusiv incluzând angină bradicardie, tahicardie pectorală sau infarct ventriculară şi fibrilaţie miocardic, tahicardie, atrială) aritmie, palpitaţii, edem periferic

Foarte rare Infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune Hiperemie facială arterială, scădere a tranzitorie tensiunii arteriale ortostatice, sincopă

Mai puţin frecvente Hiperemie facială Hipotensiune arterială tranzitorie

Rare Stenoză vasculară, hipoperfuzie, vasculită

Foarte rare Vasculită

Cu frecvenţă Sindrom Raynaud necunoscută

Tulburări Frecvente Tuse seacă iritativă, Dispnee respiratorii, toracice bronşită, sinuzită, şi mediastinale dispnee

Mai puţin frecvente Bronhospasm, Tuse , rinită inclusiv agravare a astmului bronşic, congestie nazală

Tulburări gastro- Frecvente Inflamaţie gastro- Greaţă, dureri intestinale intestinală, tulburări abdominale, dispepsie, digestive, disconfort tulburări intestinale abdominal, dispepsie, (incluzând diaree şi diaree, greaţă, constipaţie) vărsături

Mai puţin frecvente Pancreatită (au fost Vărsături, xerostomie raportate cazuri foarte rare, cu rezultat letal, determinate de administrarea inhibitorilor ECA), creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor pancreatice, angioedem intestinal, durere în partea superioară a abdomenului, inclusiv gastrită, constipaţie, xerostomie

Rare Glosită

Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Cu frecvenţă Stomatită aftoasă necunoscută

Tulburări Mai puţin frecvente Creştere a valorilor hepatobiliare serice ale enzimelor hepatice şi/sau a concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei conjugate Rare Icter colestatic, deteriorare hepatocelulară

Foarte rare Icter*, hepatită*, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică necunoscută acută, hepatită colestatică sau citolitică (foarte rar cu rezultat letal).

Afecţiuni cutanate şi Frecvente Erupţie cutanată ale ţesutului tranzitorie cu aspect subcutanat maculo-papular

Mai puţin frecvente Angioedem; în cazuri Alopecie, purpură, excepţionale modificare de culoare a obstrucţia căilor pielii, hiperhidroză, respiratorii prurit, erupţii cutanate determinată de tranzitorii, exantem, angioedem poate avea urticarie rezultat letal; prurit, hiperhidroză

Rare Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză

Foarte rare Reacţie de Angioedem, eritem fotosensibilitate polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom

Stevens-Johnson, edem

Quincke, fotosensibilitate

Cu frecvenţă Necroliză epidermică necunoscută toxică, sindrom

Stevens-Johnson, eritem polimorf, pemfigus, agravare a psoriazisului, dermatită psoriaziformă, exantem sau enantem pemfigoid sau lichenoid, alopecie

Tulburări musculo- Frecvente Spasme musculare, Edem la nivelul scheletice şi ale mialgie articulaţiilor, crampe ţesutului conjunctiv musculare

Mai puţin frecvente Artralgie Artralgie, mialgie, dorsalgie

Tulburări renale şi Mai puţin frecvente Insuficienţă renală Tulburări de micţiune, ale căilor urinare inclusiv insuficienţă nicturie, poliurie renală acută, creştere a volumului urinar, agravare a proteinuriei pre-existente, creştere a valorilor uremiei, creştere a valorilor creatininemiei

Tulburări ale Mai puţin frecvente Impotenţă tranzitorie, Impotenţă, aparatului genital şi scădere a libidoului ginecomastie sânului Cu frecvenţă Ginecomastie necunoscută

Tulburări generale Foarte frecvente Edeme şi la nivelul locului Frecvente Dureri toracice, Fatigabilitate, astenie de administrare fatigabilitate

Mai puţin frecvente Febră cu valori mari Dureri toracice, durere nelocalizată, stare generală de rău

Rare Astenie

Investigaţii Mai puţin frecvente Creştere sau scădere diagnostice ponderală

*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Referitor la ramipril:

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa 1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.

Referitor la amlodipină:

La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de şoc, inclusiv cu rezultat letal.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.

Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07

Mecanism de acţiune pentru ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivel tisular această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori scăzute ale reninemiei), faţă de pacienţii de alte rase.

Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.

Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei cardiace.

Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice.

Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii arteriale.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile clinice:

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului la care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului la care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului la care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 244 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% cu hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare în cazul utilizării la adult a dozelor de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice, la doza maximă. La copiii şi adolescenţii cu hipertensiune arterială confirmată, administrarea de doze medii şi mari de ramipril a determinat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice.

Acest efect nu a fost observat într-un studiu cu durata de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv scăzute până la întrerupere, efectuat la 218 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi tensiunea arterială sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale, pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg - 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg - 10 mg) sau doză mare de ramipril (5 mg - 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu a prezentat o relaţie liniară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.

Mecanism de acţiune pentru amlodipină

Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu, mai ales în musculatura netedă.

Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea unei singure doze pe zi determină reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale (atât în clinostatism, cât şi în ortostatism), timp de 24 ore.

Deoarece efectul farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.

La pacienţii cu angină pectorală, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de efort total, întârzie apariţia crizelor de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1 mm.

Administrarea de amlodipină reduce atât frecvenţa crizelor de angină pectorală, cât şi numărul de comprimate de trinitrat de gliceril necesare.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică.

Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat mortalitate - morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele III şi IV, fără simptome sau semne obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei edemului pulmonar.

Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipină în doze de 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril în doze de 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidonă în doze de 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoare a HDL colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani și peste)

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu administrarea de placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu amlodipină în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară la vârsta adultă.

Ramipril

După administrare orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este absorbită, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul concomitent al alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% după administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului este atinsă în 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.

Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.

Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.

Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită potenţei sale, situsurilor de legare saturate de la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază terminală prelungită de eliminare, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.

După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei pentru ramiprilat.

Administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg determină concentraţii ale ramiprilului şi metaboliţilor acestuia nedetectabile în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a pacienţilor cu funcţie hepatică normală.

Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării de doze repetate nu este cunoscut.

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 de pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, cu greutatea ≥10 kg. După administrarea unor doze de la 0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat foarte repede şi în totalitate la ramiprilat. Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat apar în 2- 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului este corelat cu greutatea corporală (p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie creşte pe măsură ce creşte vârsta copiilor, pentru fiecare grup de doze. Doza de 0,05 mg/kg administrată la copii a determinat valori ale expunerii comparabile cu cele obţinute în cazul adulţilor trataţi cu doza de ramipril 5 mg. Doza de 0,2 mg/kg administrată la copii a determinat valori ale expunerii mai mari decât cele obţinute la adulţi în cazul utilizării dozei maxime recomandate de 10 mg pe zi.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: după administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-12 ore după administrare. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Utilizare în insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând creşteri ale 'ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi timpului de înjumătăţire prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.

A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 1 an şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, zilnic, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.

Referitoare la ramipril:

Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost puse în evidenţă modificări electrolitice la nivel plasmatic şi modificări ale valorilor hemoleucogramei. La câine şi maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular - în special la doze zilnice de 250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.

Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de ramipril.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă efecte teratogene.

La şobolani, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la femele.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat leziuni renale ireversibile la pui (dilatare a pelvisului renal), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.

Teste extensive privind mutagenitatea, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice.

Referitoare la amlodipină:

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.

Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m ) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Crospovidonă

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Glicerol dibehenat

Capsula (2,5 mg/2,5 mg)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Capsula (5 mg/5 mg)

Albastru strălucitor FCF (E 133)

Roşu Allura AC (E 129)-0,0288 mg/corp; 0,0192 mg/capac

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Capsula (5 mg/10 mg)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Azorubină, carmoisină (E 122)-0,2542 mg/capac

Indigotină (E 132)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Capsula (10 mg/5 mg)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Albastru strălucitor (E 133)

Roşu Allura AC (E 129)-0,0384/capac

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Capsula (10 mg/10 mg)

Azorubină, carmoisină (E 122) - 0,3813 mg/corp; 0,2542 mg/capac

Indigotină (E 132)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56, 60, 90 capsule.

Egiramlon 5 mg/5mg, 5 mg/10mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56, 60, 90 sau 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapesta, Ungaria

9580/2017/01-05 9581/2017/01-06 9582/2017/01-06 9583/2017/01-06 9584/2017/01-06

Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2017

Ianuarie 2017