EDOXABAN TEVA 15mg comprimate filmate prospect medicament

Edoxaban Teva 15 mg comprimate filmate

Edoxaban Teva 30 mg comprimate filmate

Edoxaban Teva 60 mg comprimate filmate

Edoxaban Teva comprimate filmate 15 mg

Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine edoxaban 15 mg (sub formă de edoxaban tosilat monohidrat).

Edoxaban Teva comprimate filmate 30 mg

Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine edoxaban 30 mg (sub formă de edoxaban tosilat monohidrat).

Edoxaban Teva comprimate filmate 60 mg

Fiecare comprimat filmat de 60 mg conţine edoxaban 60 mg (sub formă de edoxaban tosilat monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Edoxaban Teva comprimate filmate 15 mg

Comprimatele filmate sunt rotunde (cu diametru de 6,4 mm), de culoare portocalie și marcate cu 'TV” pe o parte și '15” pe cealaltă parte.

Edoxaban Teva comprimate filmate 30 mg

Comprimatele filmate sunt rotunde (cu diametru de 8,5 mm), de culoare roz și marcate cu 'TV” pe o parte și '30” pe cealaltă parte.

Edoxaban Teva comprimate filmate 60 mg

Comprimatele filmate sunt rotunde (cu diametru de 10,5 mm), de culoare galbenă și marcate cu 'TV” pe o parte și '60” pe cealaltă parte.

Edoxaban Teva este indicat în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) cu unul sau mai muţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă ≥ 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente.

Edoxaban Teva este indicat în tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru pacienţi cu EP instabili hemodinamic).

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi.

Tratamentul cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen lung.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi EP recurente (TEV)

Doza recomandată este de 60 mg edoxaban o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante parenterale timp de cel puţin 5 zile (vezi pct. 5.1). Edoxaban şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate concomitent.

Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolismului venos, TEV) şi pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic (vezi pct. 4.4). O durată scurtă a tratamentului (de cel puţin 3 luni) trebuie să se bazeze pe factorii de risc tranzitorii (de exemplu intervenţie chirurgicală recentă, traumatism, imobilizare), iar tratamentele mai lungi trebuie să se bazeze pe factorii de risc permanenţi sau pe caracterul idiopatic al

TVP sau EP.

Pentru FANV şi TEV, doza recomandată este de 30 mg edoxaban o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

* Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 - 50 ml/minut)

* Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg

* Utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol.

Tabelul 1: Rezumatul dozelor în cazul FANV şi TEV (TVP şi EP)

Ghid rezumativ privind administrarea dozelor

Doza recomandată 60 mg o dată pe zi

Doze recomandate pentru pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

Insuficienţă renală Moderată sau severă (ClCr 15 - 50 ml/minut) 30 mg o dată pe zi

Greutate corporală scăzută ≤ 60 kg

Inhibitori ai gp-P Ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol

Dacă o doză de Edoxaban este omisă, aceasta trebuie administrată imediat, iar apoi trebuie să se continue în ziua următoare cu schema de administrare de o dată pe zi, conform recomandărilor. Pacientul nu trebuie să utilizeze dublul dozei prescrise în aceeaşi zi pentru a compensa o doză omisă.

Trecerea la şi de la edoxaban

Tratamentul anticoagulant continuu este important la pacienţii cu FANV şi TEV. Pot exista situaţii care să justifice o modificare a tratamentului anticoagulant (Tabelul 2).

Tabelul 2: Schimbarea tratamentului anticoagulant în cazul FANV și TEV (TVP și EP)

Trecerea la edoxaban

De la La Recomandare

Antagonist al Edoxaban Opriți AVK şi începeți administrarea Edoxaban atunci vitaminei K (AVK) când raportul internaţional normalizat (INR) este ≤ 2,5.

Anticoagulante Opriți dabigatran, rivaroxaban sau apixaban şi începeți orale, altele decât administrarea edoxaban în momentul programat pentru

AVK Edoxaban administrarea următoarei doze de anticoagulant oral

* dabigatran (vezi pct. 5.1).

* rivaroxaban * apixaban Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

Anticoagulant subcutanat (cum sunt: heparină cu greutate moleculară mică (HGMM), fondaparină):

Anticoagulante Opriți anticoagulantul subcutanat şi începeți edoxaban în parenterale momentul programat pentru administrarea următoarei doze de

Edoxaban anticoagulant subcutanat.

Heparină nefracţionată (HNF) intravenoasă: Se întrerupe perfuzia şi se începe Edoxaban după 4 ore.

Există potenţialul de anticoagulare inadecvată în timpul trecerii de

Edoxaban AVK la Edoxaban la AVK. În timpul oricărei treceri la un anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure anticoagularea adecvată continuă.

Opţiunea orală: Pentru pacienţii care iau în prezent o doză de 60 mg, administrați o doză de edoxaban de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză adecvată de AVK.

Pentru pacienţii care iau în prezent o doză de 30 mg (pentru unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici:

insuficienţă renală moderată până la severă (ClCr 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută sau utilizarea împreună cu anumiţi inhibitori ai gp-P), administrați o doză de edoxaban de 15 mg o dată pe zi împreună cu o doză corespunzătoare de AVK.

Pacienţii nu trebuie să ia o doză de încărcare de AVK pentru a atinge rapid un INR stabil între 2 şi 3. Se recomandă să luați în considerare doza de întreţinere de AVK şi dacă pacientul a luat înainte o AVK sau utilizați algoritmul de tratament cu AVK în funcţie de INR-ul valid, în conformitate cu ghidurile de practică locale.

Odată ce INR ≥ 2,0, doxabanul trebuie întrerupt. Majoritatea pacienţilor (85%) trebuie să poată atinge un INR ≥ 2,0 în decurs de 14 zile de administrare concomitentă de edoxaban şi AVK.

După 14 zile, se recomandă oprirea edoxaban şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a obține un INR între 2 şi 3.

Se recomandă ca, în primele 14 zile de tratament concomitent, INR să fie determinat de cel puţin 3 ori, chiar înainte de a lua doza zilnică de edoxaban, pentru a reduce la minimum influenţa edoxaban asupra determinărilor INR. Administrarea concomitentă de edoxaban şi AVK poate creşte INR-ul după doza de edoxaban cu până la 46%.

Opţiunea parenterală: opriți edoxaban şi administrați anticoagulantul parenteral şi AVK la momentul stabilit pentru următoarea doză de edoxaban. Odată ce este obținut un INR ≥ 2,0, anticoagulantul parenteral trebuie oprit şi se continuă cu AVK.

Edoxaban Anticoagulante Opriți edoxaban şi începeți tratamentul orale, altele decât cu anticoagulant altul decât AVK la momentul stabilit

AVK pentru următoarea doză de Edoxaban.

Anticoagulante Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

Edoxaban parenterale Opriți edoxaban şi începeți anticoagulantul parenteral la momentul stabilit pentru următoarea doză de edoxaban.

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Funcţia renală trebuie evaluată în cazul tuturor pacienţilor, prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu edoxaban, pentru a exclude pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (adică, ClCr < 15 ml/minut), pentru a utiliza doza corectă de edoxaban la pacienţii cu ClCr 15-50 ml/minut (30 mg o dată pe zi), la pacienţii cu ClCr > 50 ml/minut (60 mg o dată pe zi), precum şi pentru a decide asupra utilizării edoxaban la pacienţi cu valori crescute ale clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, funcţia renală trebuie evaluată atunci când se suspectează o modificare a funcţiei renale în timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare, precum şi în cazul utilizării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizată pentru a estima funcţia renală (ClCr în ml/minut) în timpul dezvoltării clinice a edoxaban a fost metoda Cockcroft-Gault. Formula este următoarea:

* Pentru creatinină în μmol/l:

1,23 × (140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 la femeie) creatinină serică [µmol/l]

* Pentru creatinină în mg/dl:

(140-vârstă [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 la femeie) 72 x creatinină serică [µmol/l]

Această metodă este recomandată pentru evaluarea valorilor ClCr ale pacienţilor înainte şi în timpul tratamentului cu edoxaban.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), doza de edoxaban recomandată este de 60 mg o dată pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (ClCr 15 - 50 ml/minut), doza de edoxaban recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr < 15 ml/minut) sau care fac dializă, administrarea edoxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4. și pct. 5.2).

Edoxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic semnificativ clinic (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea edoxaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza de edoxaban recomandată este de 60 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Edoxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu enzime hepatice crescute (alanin aminotransferază (ALT) sau aspartat aminotransferază (AST) > 2 x limita superioară a normalului [LSN)]) sau bilirubină totală ≥1,5 x LSN au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, edoxaban trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct.

4.4 și pct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu edoxaban, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

Pentru pacienţii cu greutatea corporală ≤ 60 kg, doza de edoxaban recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară scăderea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a Edoxaban Teva cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P)

La pacienţii cărora li se administrează concomitent Edoxaban Teva şi următorii inhibitori ai gp P:

ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza de edoxaban recomandată este de 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5). Nu este necesară reducerea dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă, chinidină sau verapamil (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Edoxaban Teva împreună cu alţi inhibitori ai gp-P, care includ inhibitori ai proteazei HIV nu a fost studiată.

Edoxaban Teva poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care ar putea necesita cardioversie. Pentru cardioversia ghidată cu ecocardiogramă transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Edoxaban Teva trebuie început cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie, pentru a asigura anticoagularea adecvată (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Cardioversia trebuie să se efectueze la nu mai târziu de 12 ore după administrarea dozei de Edoxaban Teva în ziua procedurii.

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei: Trebuie să se solicite confirmarea că pacientul a luat

Edoxaban Teva conform prescripţiei, înainte de cardioversie. Deciziile cu privire la iniţierea şi durata tratamentului trebuie să respecte ghidurile de practică existente pentru tratamentul cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Edoxaban nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta de 18 ani cu eveniment confirmat de TEV (EP și/sau TVP), deoarece eficacitatea nu a fost stabilită. Datele disponibile la pacienții cu TEV sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2.

Edoxaban poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele de Edoxaban Teva pot fi zdrobite și amestecate cu apă sau cu piure de mere și administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2).

Ca alternativă, comprimatele de Edoxaban Teva pot fi zdrobite și suspendate într-o cantitate mică de apă și administrate imediat prin intermediul unei sonde nazogastrice sau sonde gastrice de alimentare, după care trebuie purjate cu apă (vezi pct. 5.2). Comprimatele zdrobite de Edoxaban Teva sunt stabile în apă și în piure de mere timp de până la 4 ore.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sângerare activă, semnificativă clinic.

Boli hepatice asociate cu coagulopatie și risc de sângerare semnificativ clinic.

Leziune sau afecțiune, dacă este considerată a fi un risc semnificativ pentru sângerarea majoră. Aceasta poate include ulcerația gastro-intestinală curentă sau recentă, prezența neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenție chirurgicală recentă cerebrală, spinală sau oftalmică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene diagnosticate sau suspectate, malformații arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Hipertensiune arterială severă necontrolată terapeutic.

Tratament concomitent cu oricare alte anticoagulante, de exemplu HNF, HGMM (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparină (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), exceptând situațiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant oral (vezi pct. 4.2) sau când HNF este administrată la dozele necesare pentru a menține deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6).

Edoxaban 15 mg nu este indicat ca monoterapie, întrucât această administrare poate avea ca rezultat scăderea eficacității. Acest medicament este indicat numai în procesul de trecere de la edoxaban 30 mg (pacienții cu unul sau mai mulți dintre factorii clinici de expunere crescută; vezi tabelul 1) la

AVK, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK (vezi tabelul 2, pct. 4.2).

Edoxaban crește riscul de sângerare și poate cauza sângerare gravă, potențial letală. Similar altor anticoagulante, se recomandă ca edoxaban să fie utilizat cu precauție la pacienții cu risc crescut de hemoragie. Administrarea edoxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 și 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gastro-intestinală, genito-urinară) și anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu edoxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea avea valoare în detectarea hemoragiilor oculte, dacă se consideră necesar.

Așa cum se detaliază în continuare, câteva subgrupe de pacienți sunt la risc crescut de sângerare. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome de complicații hemoragice și anemie, care pot apărea după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să ducă la identificarea sursei sângerării.

Efectul anticoagulant al edoxabanului nu poate fi monitorizat adecvat prin teste standard de laborator.

Nu este disponibil un antagonist specific al efectului anticoagulant al edoxabanului (vezi pct. 4.9).

Hemodializa nu contribuie în mod semnificativ la clearance-ul edoxaban (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de edoxaban cu acid acetilsalicilic (AAS) la pacienții vârstnici trebuie utilizată cu precauție, din cauza unui risc de sângerare potențial crescut (vezi pct. 4.5).

Aria de sub curbă a concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) pentru subiecții cu insuficiență renală ușoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) și severă (ClCr < 30 ml/minut, dar fără dializă) a crescut cu 32%, 74% și, respectiv, 72%, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2 pentru informații privind reducerea dozei).

La pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau care fac dializă, Edoxaban Teva nu este recomandat (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Funcția renală în FANV

S-a observat o tendință de reducere a eficacității direct proporțională cu creșterea ClCr în cazul edoxabanului, comparativ cu warfarina bine-gestionată (vezi pct. 5.1 pentru ENGAGE AF-TIMI 48 și datele suplimentare provenite din studiile E314 și ETNA-AF).

Edoxabanul trebuie utilizat la pacienții cu FANV și ClCr crescut numai după o evaluare atentă a riscului de sângerare și tromboembolic individual.

Evaluarea funcției renale: ClCr trebuie monitorizat la începutul tratamentului la toți pacienții pacienții și ulterior când este indicat clinic (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatica

Edoxaban nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Edoxaban trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu enzime hepatice crescute (ALT/AST >2 x LSN) sau bilirubină totală ≥1,5 x LSN au fost excluși din studiile clinice. Prin urmare, edoxabanul trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Înainte de inițierea tratamentului cu edoxaban, trebuie efectuate teste ale funcției hepatice. La pacienții tratați cu edoxaban pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a funcției hepatice.

Întreruperea administrării pentru intervenție chirurgicală și alte intervenții

Dacă anticoagularea trebuie întreruptă pentru a reduce riscul de sângerare asociat cu intervențiile chirurgicale și alte proceduri, administrarea edoxabanului trebuie întreruptă cât mai curând posibil și, preferabil, cu cel puțin 24 ore înainte de procedură.

În luarea deciziei de a amâna o procedură până la 24 ore după ultima doză de edoxaban, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare în raport cu urgența intervenției. Administrarea edoxabanului trebuie reluată după intervenția chirurgicală sau după alte proceduri, imediat după ce a fost obținută hemostaza adecvată, reținând faptul că durata până la instalarea efectului anticoagulant terapeutic al edoxabanului este de 1 - 2 ore. Dacă nu pot fi administrate medicamente orale în timpul sau ulterior intervenției chirurgicale, se va lua în considerare administrarea unui anticoagulant parenteral și apoi trecerea la administrarea edoxabanului, pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Interacțiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza

Utilizarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza poate crește riscul de sângerare.

Acestea includ AAS, inhibitori ai trombocitelor P2Y12, alți agenți antitrombotici, terapia fibrinolitică, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) administrate cronic (vezi pct. 4.5).

Valve cardiace protetice și stenoză mitrală moderată până la severă

Edoxaban nu a fost studiat la pacienții cu valve cardiace mecanice, la pacienții în primele 3 luni după implantarea unei valve cardiace bioprotetice, cu sau fără fibrilație atrială, sau la pacienții cu stenoză mitrală moderată până la severă. Prin urmare, utilizarea edoxabanului la acești pacienți nu este recomandată.

Pacienți cu EP instabili hemodinamic sau pacienți care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară

Edoxaban nu este recomandat ca alternativă la HNF în cazul pacienților cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care ar putea fi supuși trombolizei sau embolectomiei pulmonare, întrucât siguranța și eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite în aceste situații clinice.

Pacienți cu cancer activ

Eficacitatea și siguranța edoxaban în tratamentul și/sau profilaxia TEV la pacienții cu neoplasm activ nu au fost stabilite.

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând edoxabanul, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti- beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Parametri de laborator ai coagulării

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-factor Xa (anti-FXa), ceea ce poate ajuta deciziile clinice în situații particulare, de exemplu supradozajul și intervenția chirurgicală de urgență (vezi și pct. 5.2).

Edoxaban prelungește testele de coagulare standard, cum sunt timpul de protrombină (TP), INR-ul și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT), ca rezultat al inhibării factorului Xa (FXa). Cu toate acestea, modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică așteptată, sunt mici, au un grad mare de variabilitate și nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică este practic 'fără sodiu”.

Edoxaban este absorbit predominant în tractul gastro-intestinal (GI) superior. Astfel, medicamentele sau condiţiile patologice care cresc viteza de golire a conținutului gastric şi motilitatea intestinală au potenţialul de a reduce dizolvarea şi absorbţia edoxabanului.

Inhibitori ai gp P

Edoxabanul este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. În cadrul studiilor farmacocinetice (FC), administrarea concomitentă a edoxabanului cu inhibitori ai gp-P: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol, chinidină sau verapamil, a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale edoxabanului.

Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol impune o scădere a dozei la 30 mg o dată pe zi. Utilizarea concomitentă a edoxabanului cu chinidină, verapamil sau amiodaronă nu impune scăderea dozei pe baza datelor clinice (vezi pct. 4.2).

Utilizarea edoxabanului împreună cu alţi inhibitori ai gp-P, care includ inhibitori ai proteazei HIV, nu a fost studiată.

Doza de edoxaban 30 mg o dată pe zi trebuie administrată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp-P:

* Ciclosporină: Administrarea simultană a unei doze unice de ciclosporină 500 mg şi a unei doze unice de edoxaban 60 mg a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu 73% şi, respectiv, cu 74%.

* Dronedaronă: Administrarea de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în Ziua 5, a crescut ASC şi

Cmax pentru edoxaban cu 85% şi, respectiv, cu 46%.

* Eritromicină: Administrarea de eritromicină 500 mg de patru ori pe zi timp de 8 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 7, a crescut ASC și Cmax pentru edoxaban cu 85% și, respectiv, cu 68%.

* Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 4, a crescut ASC și Cmax pentru edoxaban cu 87% și, respectiv, cu 89%.

Doza de edoxaban 60 mg o dată pe zi este recomandată în timpul utilizării concomitente cu următorii inhibitori ai gp-P:

* Chinidină: Administrarea de chinidină 300 mg o dată pe zi în zilele 1 și 4 și de trei ori pe zi în zilele 2 și 3, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 3, a crescut ASC pentru edoxaban pe parcursul a 24 ore cu 77% și, respectiv, Cmax pentru edoxaban cu 85%.

* Verapamil: Administrarea de verapamil 240 mg o dată pe zi timp de 11 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 10, a crescut ASC și Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53%.

* Amiodaronă: Administrarea concomitentă de amiodaronă 400 mg o dată pe zi și edoxaban 60 mg o dată pe zi a crescut ASC cu 40% și Cmax cu 66%. Acest lucru nu a fost considerat semnificativ clinic. În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, rezultatele de eficacitate și siguranță au fost similare la subiecții cu sau fără administrare concomitentă de amiodaronă.

* Claritromicină: Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) timp de 10 zile, împreună cu o doză concomitentă unică de edoxaban 60 mg în ziua 9, a crescut ASC şi Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53% și, respectiv, 27%.

Inductori ai gp-P

Administrarea concomitentă de edoxaban și rifampicină, un inductor al gp-P, a determinat o scădere a valorilor medii ale ASC și o scurtare a timpului de înjumătățire pentru edoxaban, cu posibila scădere a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea concomitentă de edoxaban și alți inductori ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale edoxabanului. Edoxabanul trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente de inductori ai gp-P.

Digoxin

Administrarea de edoxaban 60 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 14, concomitent cu administrarea mai multor doze zilnice de digoxin 0,25 mg de două ori pe zi (zilele 8 și 9) și 0,25 mg o dată pe zi (zilele 10 până la 14), a crescut Cmax pentru edoxaban cu 17%, fără niciun efect semnificativ asupra

ASC sau clearance-ului renal la starea de echilibru. Atunci când au fost examinate, de asemenea, efectele edoxabanului asupra farmacocineticii digoxinului, Cmax pentru digoxină a crescut cu aproximativ 28% și ASC cu 7%. Această creștere nu a fost considerată semnificativă clinic. Nu este necesară modificarea dozei atunci când edoxabanul este administrat împreună cu digoxin.

Anticoagulante, antiagregante plachetare, AINS și ISRS/IRSN

Anticoagulante: Administrarea concomitentă a edoxabanului împreună cu alte anticoagulante este contraindicată, din cauza riscului crescut de sângerare (vezi pct. 4.3).

AAS: Administrarea concomitentă de AAS (100 mg sau 325 mg) și edoxaban a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze ridicate de AAS (325 mg) a crescut Cmax și ASC la starea de echilibru pentru edoxaban cu 35% și, respectiv, cu 32%. Administrarea concomitentă cronică a dozelor crescute de AAS (325 mg) împreună cu edoxaban nu este recomandată. Administrarea concomitentă a dozelor de AAS mai mari de 100 mg trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală.

În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de AAS (doză scăzută ≤ 100 mg/zi), alte medicamente antiagregante plachetare și tienopiridine a fost permisă și a avut ca rezultat o creștere de aproximativ 2 ori a sângerării majore, comparativ cu absența utilizării concomitente, deși aceasta a apărut într-o măsură similară în grupurile cu edoxaban și cele cu warfarină (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a unei doze scăzute de AAS (≤ 100 mg) nu a afectat expunerea maximă sau totală a edoxaban, nici după doza unică, nici la starea stabilă.

Edoxabanul poate fi administrat concomitent cu doze scăzute de AAS (≤ 100 mg/zi).

Inhibitori ai trombocitelor: Inhibitori ai trombocitelor În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, utilizarea concomitentă a monoterapiei cu tienopiridine (de exemplu, clopidogrel) a fost permisă și a avut ca rezultat o creștere a sângerării, relevantă clinic, deși s-a înregistrat un risc de sângerare mai scăzut în asociere cu edoxabanul, comparativ cu warfarina (vezi pct. 4.4).

Experiența privind utilizarea edoxabanului împreună cu tratamentul antiplachetar dual sau cu medicamente fibrinolitice este foarte limitată.

AINS: Administrarea concomitentă a naproxenului și edoxabanului a crescut timpul de sângerare în raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Naproxen nu a avut niciun efect asupra Cmax și ASC pentru edoxaban. În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă de

AINS a avut ca rezultat o creștere a sângerării, relevantă clinic. Utilizarea cronică de AINS împreună cu edoxaban nu este recomandată.

ISRS/IRSN: Ca și în cazul altor anticoagulante, există posibilitatea ca pacienții să prezinte risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor (vezi pct. 4.4).

Efectul edoxaban asupra altor medicamente

Edoxaban a crescut Cmax pentru digoxinul administrat concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectată. Edoxabanul nu a avut niciun efect asupra Cmax și ASC pentru chinidină.

Edoxaban a scăzut Cmax și ASC pentru verapamil administrat concomitent cu 14% și, respectiv, 16%.

Femeile cu potențial fertil trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu edoxaban.

Siguranța și eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului de efecte toxice asupra funcției de reproducere, riscului intrinsec de sângerare și dovezilor conform cărora edoxabanul trece în placentă, Edoxaban Teva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Siguranța și eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că edoxabanul se elimină în laptele uman. Prin urmare, Edoxaban Teva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament.

Fertility

Nu s-au efectuat studii specifice cu edoxaban la om, pentru a se evalua efectele asupra fertilității. În cadrul unui studiu privind fertilitatea la masculi și femele de șobolan, nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).

Edoxaban Teva nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Profilul de siguranță al edoxaban se bazează pe două studii de fază 3 (21105 pacienți cu FANV și 8292 de pacienți cu TEV [TVP și EP]) și pe experiența după punerea pe piață.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în asociere cu tratamentul cu edoxaban sunt epistaxis (7,7%), hematurie (6,9%) și anemie (5,3%).

Sângerarea poate apărea în orice zonă a corpului, putând fi severă și chiar letală (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Tabelul 3 oferă o listă a reacțiilor adverse observate în cadrul a două studii-pivot de fază 3, la care au participat pacienți cu TEV și cu FANV, combinate pentru ambele indicații, și a reacțiilor adverse la medicament identificate după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt clasificate conform categoriilor

MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și după frecvență, utilizând următoarea convenție:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse pentru FANV și TEV

Aparate, sisteme și organe Frecvență

Anemie Frecvente

Trombocitopenie Mai puțin frecvente

Hipersensibilitate Mai puțin frecvente

Reacție anafilactică Rare

Edem alergic Rare

Amețeală Frecvente

Cefalee Frecvente

Hemoragie intracraniană (HIC) Mai puțin frecvente

Hemoragie subarahnoidiană Rare

Hemoragie conjunctivală/sclerală Mai puțin frecvente

Hemoragie intraoculară Mai puțin frecvente

Hemoragie pericardică Rare

Alte hemoragii Mai puțin frecvente

Epistaxis Frecvente

Hemoptizie Mai puțin frecvente

Durere abdominală Frecvente

Hemoragie la nivelul tractului GI inferior Frecvente

Hemoragie la nivelul tractului GI superior Frecvente

Hemoragie orală/faringiană Frecvente

Greață Frecvente

Hemoragie retroperitoneală Rare

Creșterea bilirubinemiei Frecvente

Creșterea concentrațiilor de gammaglutamiltransferază Frecvente

Creșterea concentrațiilor sanguine de fosfatază alcalină Mai puțin frecvente

Creșterea concentrațiilor de transaminaze Mai puțin frecvente

Hemoragie la nivelul țesuturilor cutanate moi Frecvente

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente

Prurit Frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Hemoragie intramusculară (fără sindrom de compartiment) Rare

Hemoragie intraarticulară Rare

Hematurie macroscopică/hemoragie uretrală Frecvente

Nefropatie asociată cu anticoagulante Cu frecvență necunoscută

Hemoragie vaginală1 Frecvente

Hemoragie la locul puncției Frecvente

Rezultate anormale la testele funcției hepatice Frecvente

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Hemoragie la locul intervenției chirurgicale Mai puțin frecvente

Hemoragie subdurală Rare

Hemoragie legată de procedură Rare

Ratele de raportare se bazează pe populația feminină din cadrul studiilor clinice. Sângerările vaginale au fost raportate frecvent la femeile cu vârsta sub 50 ani și mai puțin frecvent la femeile cu vârsta peste 50 ani.

Anemie hemoragică

Din cauza modului farmacologic de acțiune, utilizarea edoxabanului poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice țesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice.

Semnele, simptomele și severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcție de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu edoxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gastro-intestinale, genito-urinare) și anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienți, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată și/sau sub tratament concomitent cu medicamente ce influențează hemostaza (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Sângerarea menstruală poate fi intensificată și/sau prelungită. Complicațiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee și șoc de etiologie neprecizată. În urma utilizării edoxabanului s-au raportat complicații cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment și insuficiența renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatia asociată cu anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub tratament anticoagulant trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Siguranța edoxabanului a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS și ENNOBLE-ATE) la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta sub 18 ani, cu TEV (286 de pacienți, 145 de pacienți tratați cu edoxaban) și boli cardiace cu risc de apariție a evenimentelor trombotice (167 de pacienți, 109 pacienți tratați cu edoxaban). În general, profilul de siguranță la copii a fost similar cu cel observat la populația de pacienți adulți (vezi Tabelul 3). În total, 16,6% din pacienții copii și adolescenți tratați cu edoxaban pentru TEV au manifestat reacții adverse.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu edoxaban poate duce la hemoragie. Experiența în ceea ce privește cazurile de supradozaj este foarte limitată.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al edoxaban.

Administrarea precoce de cărbune activat poate fi avută în vedere în cazul supradozajului cu edoxaban, pentru a reduce absorbția. Această recomandare se bazează pe tratamentul standard al supradozajului de medicamente și pe datele disponibile privind compușii similari, întrucât utilizarea cărbunelui activat pentru reducerea absorbției edoxabanului nu a fost studiată în mod specific în cadrul programului clinic cu edoxaban.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicație hemoragică la un pacient la care se administrează edoxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de edoxaban sau dacă este necesar trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al edoxabanului are valori de aproximativ 10 - 14 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcție de severitatea și localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat un tratament simptomatic corespunzător, după cum este necesar, precum compresie mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, înlocuirea fluidelor pierdute și tratament de susținere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcție de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În caz de sângerare amenințătoare de viață care nu poate fi controlată prin măsuri cum sunt transfuzia sau hemostaza, s-a arătat că administrarea unui concentrat de complex protrombinic (CCP) cu 4 factori la 50 UI/kg inversează efectele edoxabanului la 30 de minute după finalizarea perfuziei.

Poate fi avut în vedere și factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, există experiență clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la persoanele cărora li se administrează edoxaban.

În funcție de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare.

Nu este de așteptat ca sulfatul de protamină și vitamina K să influențeze activitatea anticoagulantă a edoxaban.

Nu există experiență cu medicamente antifibrinolitice (acid tranexamic, acid aminocaproic) la persoanele cărora li se administrează edoxaban. Nu există justificare științifică cu privire la beneficii și nici experiență cu privire la utilizarea hemostaticelor sistemice (desmopresină, aprotinină) la persoane cărora li se administrează edoxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de așteptat ca edoxabanul să se elimine prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici, inhibitori direcți ai factorului Xa; codul ATC:

B01AF03

Edoxaban este un inhibitor foarte selectiv, direct și reversibil al FXa, serin-proteaza localizată în calea finală comună a cascadei coagulării. Edoxabanul inhibă FXa liber și activitatea protrombinazei.

Inhibarea FXa în cadrul cascadei coagulării reduce generarea de trombină, prelungește timpul de coagulare și reduce riscul formării de trombi.

Edoxaban determină debutul rapid al efectelor farmacodinamice, în decurs de 1 - 2 ore, ceea ce corespunde cu expunerea maximă a edoxabanului (Cmax). Efectele farmacodinamice măsurate prin testul anti-FXa sunt previzibile și se corelează cu doza și concentrația de edoxaban. Ca rezultat al inhibării FXa, edoxabanul prelungește, de asemenea, timpul de coagulare în cadrul unor teste cum sunt TP și aPTT. Modificările observate în legătură cu aceste teste de coagulare sunt preconizate la doza terapeutică; cu toate acestea, respectivele modificări sunt mici, se supun unui grad crescut de variabilitate și nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al edoxaban.

Efectele markerilor coagulării în cazul comutării de la rivaroxaban, dabigatran sau apixaban la edoxaban

În cadrul studiilor clinice farmacologice, subiecților sănătoși li s-a administrat rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, dabigatran 150 mg de două ori pe zi sau apixaban 5 mg de două ori pe zi, urmat de o doză unică de edoxaban 60 mg în ziua 4. A fost măsurat efectul asupra TP și altor markeri biologici ai coagulării (de exemplu, anti-FXa, aPTT).

După trecerea la edoxaban în ziua 4, valoarea TP a fost echivalentă cu cea înregistrată în ziua 3 pentru rivaroxaban și apixaban. În cazul dabigatranului, a fost observată o activitate mai mare a aPTT după administrarea de edoxaban, tratamentul anterior cu dabigatran fiind comparat cu valorile ulterioare monoterapiei cu edoxaban. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de transfer al tratamentului cu dabigatran, însă acest lucru nu a cauzat prelungirea timpului de sângerare.

Pe baza acestor date, în cazul comutării de la aceste anticoagulante la edoxaban, administrarea primei doze de edoxaban poate fi începută în momentul programat pentru administrarea următoarei doze din anticoagulantul anterior (vezi pct. 4.2).

Prevenirea accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice

Programul clinic cu edoxaban pentru fibrilația atrială a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea și siguranța a două grupuri de doze de edoxaban, comparativ cu warfarină, în prevenirea accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la subiecții cu FANV și expuși unui risc moderat până la crescut de accident vascular cerebral și evenimente embolice sistemice (EES).

În cadrul studiului-pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (un studiu de fază 3, bazat pe evenimente, multicentric, randomizat, dublu-orb cu mascarea formei farmaceutice și cu grupuri paralele), 21105 subiecți, cu un scor mediu pentru insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă ≥ 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral (CHADS2) de 2,8, au fost repartizați randomizat fie în grupul de tratament cu edoxaban 30 mg o dată pe zi, fie în grupul de tratament cu edoxaban 60 mg o dată pe zi sau cu warfarină. Subiecților din ambele grupuri de tratament cu edoxaban li s-a înjumătățit doza dacă prezentau unul sau mai mulți dintre următorii factori clinici: insuficiență renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută (≤ 60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp-P (verapamil, chinidină, dronedaronă).

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral și EES. Criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au inclus: criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES și mortalitate de cauză cardiovasculară (CV); evenimentul advers cardiovascular major (EACM), care reprezintă un criteriu compozit de infarct miocardic (IM) nonletal, accident vascular cerebral non-letal, EES non-letal și deces de cauză CV sau hemoragică; criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES și mortalitate de orice cauză.

Expunerea mediană la medicamentul de studiu pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg și 30 mg, a fost de 2,5 ani. Urmărirea mediană a studiului pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg și 30 mg, a fost de 2,8 ani.

Expunerea mediană subiect-ani a fost de 15471 și 15840 pentru grupurile de tratament cu 60 mg și, respectiv, cu 30 mg; iar urmărirea mediană subiectani a fost de 19191 și 19216 pentru grupurile de tratament cu 60 mg și, respectiv, cu 30 mg.

În grupul cu warfarină, TIT median (timpul în intervalul terapeutic, INR între 2,0 și 3,0) a fost de 68,4%.

Analiza de eficacitate principală a avut ca scop demonstrarea non-inferiorității edoxabanului comparativ cu warfarina la primul accident vascular cerebral sau EES produs în perioada de administrare a tratamentului sau în decurs de 3 zile de la administrarea ultimei doze la populația cu intenție de tratament modificată (IdTm). Edoxaban 60 mg a fost non-inferior warfarinei pentru criteriul de evaluare primar privind eficacitatea reprezentat de accident vascular cerebral sau EES (limita superioară a IÎ 97,5% al riscului relativ (RR) s-a situat sub marja de non-inferioritate specificată în prealabil, de 1,38) (Tabelul 4).

Table 4: Accidente vasculare ischemice și EES în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, în perioada de administrare a tratamentului Edoxaban 60 mg Warfarină

Criteriul de evaluare primar (doză redusă de 30 mg) (N = 7,012) (N = 7,012)

Primul accident vascular cerebral/EESa n 182 232

Rata evenimentelor (%/an)b 1,18 1,50

RR (IÎ 97,5%) 0,79 (0,63; 0,99)

Valoare p pentru non-inferioritatec <0,0001

Primul accident vascular cerebral ischemic n 135 144

Rata evenimentelor (%/an)b 0,87 0,93

RR (IÎ 95%) 0,94 (0,75; 1,19)

Primul accident vascular cerebral hemoragic n 40 76

Rata evenimentelor (%/an)b 0,26 0,49

RR (IÎ 95%) 0,53 (0,36, 0,78)

Primul EES n (%/an)a 8 (0,05) 13 (0,08)

RR (IÎ 95%) 0,62 (0,26; 1,50)

Abrevieri: RR = riscul relativ comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de evenimente, IdTm = intenție de tratament modificată, N = număr de subiecți în populația cu IdTm,

EES = eveniment embolic sistemic. a Un subiect poate fi reprezentat pe mai multe rânduri. b Rata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani. c Valoarea p bilaterală se bazează pe o marjă de non-inferioritate de 1,38.

Pe parcursul perioadei globale a studiului, la populația cu IdT (analiza stabilită pentru a demonstra superioritatea), s-au produs cazuri adjudecate de accident vascular cerebral sau de EES la 296 subiecți din grupul cu edoxaban 60 mg (1,5% pe an) și la 337 subiecți în grupul cu warfarină (1,80% pe an).

Comparativ cu subiecții tratați cu warfarină, RR în grupul cu edoxaban 60 mg a fost de 0,87 (IÎ 99%:

0,71, 1,07, p = 0,08 pentru superioritate).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecții din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficiență renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp-P), rata evenimentelor a fost: de 2,29% pe an pentru criteriul de evaluare primar, comparativ cu o rată a evenimentelor de 2,66% pe an pentru subiecții corespunzători din grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex, starea funcției renale, accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, diabet zaharat și inhibitori ai gp-P, au fost în general consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea, înregistrate la populația globală studiată în cadrul studiului.

RR (edoxaban 60 mg comparativ cu warfarină) pentru criteriul de evaluare primar la centrele cu un timp mediu mai mic de atingere a valorii INR în intervalul terapeutic (TIT INR) pentru warfarină a fost de 0,73 -0,80 pentru cele 3 cuartile inferioare (TIT INR între ≤ 57,7% și ≤ 73,9%). Acesta a fost de 1,07 la centrele cu cel mai bun control al tratamentului cu warfarină (a 4-a cuartilă cu > 73,9% din valorile INR în intervalul terapeutic).

A existat o interacțiune semnificativă statistic între efectul edoxabanului comparativ cu cel al warfarinei asupra rezultatului studiului principal (accident vascular cerebral/EES) și asupra funcției renale (valoare p 0,0042, IdTm, perioada globală a studiului).

Tabelul 5 indică accidentele vasculare cerebrale ischemice/EES în funcție de categoria ClCr la pacienții cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creșterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Numărul de accidente vasculare cerebrale ischemice/EES în funcție de categoria ClCr în cadrul perioadei globale a setului de analiză IdTm din studiul ENGAGE AF-TIMI 48

Subgrup Edoxaban 60 mg Warfarină

ClCr (N = 7,012) (N =7,012) (ml/minut) n Număr de Rată n Număr de Rată RR (IÎ 95%) evenimente evenimente evenimente evenimente (%/an) (%/an) ≥ 30 și ≤ 50 1,302 63 1,89 1,305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31) > 50 și ≤ 70 2,093 85 1,5,106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18) > 70 și ≤ 90 1,661 45 0,99 1,703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37) > 90 și ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89) > 110 și ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*

Abrevieri: ClCr = clearance-ul creatininei, N = număr de subiecți în populația IdTm a perioadei globale de studiu,

IdTm = intenție de tratament modificată, n = număr de pacienți în subgrup, RR = riscul relativ comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere.

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

În cadrul subgrupurilor funcției renale, rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au fost consecvente cu cele pentru criteriul de evaluare primar.

Testarea superiorității a fost efectuată asupra perioadei globale de studiu cu intenție de tratament (IdT).

Accidentele vasculare cerebrale și EES s-au produs la mai puțini subiecți în cadrul grupului de tratament cu edoxaban 60 mg decât în cadrul grupului cu warfarină (1,57% și, respectiv, 1,80% pe an), cu o RR de 0,87 (IÎ 99%: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pentru superioritate).

Criteriile de evaluare compozite specificate în prealabil pentru compararea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg și a grupului cu warfarină în ceea ce privește accidentul vascular cerebral, EES și mortalitatea de cauză CV: RR (IÎ 99%) a fost de 0,87 (0,76; 0,99), EACM 0,89 (0,78; 1,00) și accident vascular cerebral, EES și mortalitate de orice cauză 0,90 (0,80; 1,01).

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului ENGAGE

AFTIMI 48 au fost de 769 (3,99% pe an) pentru subiecții cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 836 (4,35% pe an) pentru warfarină [RR (IÎ 95%): 0,91 (0,83; 1,01)].

Mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 și ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,68; 0,97)]; ClCr între > 50 și < 80 ml/minut [RR (ÎI 95%): 0,87 (0,75; 1,02)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg) a determinat o rată mai scăzută de mortalitate de cauză cardiovasculară, comparativ cu warfarina [RR (IÎ 95%): 0,86 (0,77; 0,97)].

Date adjudecate privind eficacitatea în mortalitatea de cauză cardiovasculară per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarină): ClCr între 30 și ≤ 50 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,65; 0,99)];

ClCr între > 50 și < 80 ml/minut [RR (IÎ 95%): 0,75 (0,62; 0,90)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (IÎ 95%):

1,16 (0,92; 1,46)].

Criteriul de evaluare primar privind siguranța a fost sângerarea majoră.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină, în ceea ce privește sângerarea majoră (2,75% și, respectiv, 3,43% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], HIC (0,39% și, respectiv, 0,85% pe an) [RR (IÎ 95%): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] și alte tipuri de sângerare (Tabelul 6).

Reducerea sângerărilor letale a fost, de asemenea, semnificativă pentru grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarină (0,21% și 0,38%) [RR (IÎ 95%): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pentru superioritate], în principal datorită reducerii numărului de sângerări HIC letale [RR (IÎ 95%): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabelul 6: Evenimente de sângerare în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranță din perioada de administrare a tratamentului Edoxaban 60 mg Warfarină (doză redusă de 30 mg) (N = 7,012) (N = 7,012)

Sângerare majoră n 418 524

Rata evenimentelor (%/an)a 2,75 3,43

RR (IÎ 95%) 0,80 (0,71; 0,91)

Valoare p 0,0009

HICb n 632

Rata evenimentelor (%/an)a 0,39 0,85

RR (IÎ 95%) 0,47 (0,34; 0,63)

Sângerare letală n 32 59

Rata evenimentelor (%/an)a 0,2,38

RR (IÎ 95%) 0,55 (0,36; 0,84)

Sângerare NMRC n 1,214 1,396

Rata evenimentelor (%/an)a 8.67 10,15

RR (IÎ 95%) 0,86 (0,80, 0,93)

Orice sângerare confirmatăc n 1,865 2,114

Rata evenimentelor (%/an)a 14,15 16,40

RR (IÎ 95%) 0,87 (0,82; 0,92)

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană, RR = riscul relativ comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, NMRC = non-majoră relevantă clinic, n = număr de subiecți cu evenimente, N = număr de subiecți în populația de siguranță. a Rata evenimentelor (%/an) este calculată drept numărul de evenimente/expunere subiect-ani. b HIC include accident vascular cerebral hemoragic primar, hemoragie subarahnoidă, hemoragie epidurală/subdurală și accident vascular cerebral ischemic cu conversie hemoragică majoră. Toate HIC raportate în formularele de raportare a cazului (FRC) electronice privind sângerarea cerebrovasculară și non-intracraniană adjudecată și confirmate de către adjudecători sunt incluse în numărul de HIC. c 'Orice sângerare confirmată” include toate sângerările definite de către adjudecător drept evidente clinic.

Notă: Un subiect poate fi inclus în mai multe subcategorii dacă acesta a avut un eveniment din categoriile respective. În analiză este inclus primul eveniment din fiecare categorie.

Tabelele 7, 8 și 9 indică sângerările majore, sângerările letale și, respectiv, sângerările intracraniene în funcție de categoria ClCr la pacienții cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se înregistrează o scădere a ratei de evenimente asociată cu creșterea valorii ClCr în ambele grupuri de tratament.

Tabelul 7: Numărul de sângerări majore în funcție de categoria ClCr în cadrul studiului

ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranță din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup Edoxaban 60 mg Warfarină

ClCr (N = 7,012) (N = 7,012) (ml/minut) n Număr de Rată n Număr de Rată RR (IÎ 95%) evenimente evenimente evenimente evenimente (%/an) (%/an) ≥ 30 și ≤ 50 1,302 96 3,9,305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98) > 50 și ≤ 70 2,093 148 3,3,106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10) > 70 și ≤ 90 1,6608 2,88 1,703 119 3,08 0,93 (0,72; 1,21) > 90 și ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84) > 110 și ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42) > 130 462 13 1,18 418 2,08 0,58 (0,29; 1,15)

Tabelul 8: Numărul de sângerări letale în funcție de categoria ClCr în cadrul studiului

ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranță din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup Edoxaban 60 mg Warfarină

ClCr (N = 7,012) (N = 7,012) (ml/minut) n Număr de Rată n Număr de Rată RR (IÎ 95%) evenimente evenimente evenimente evenimente (%/an) (%/an) ≥ 30 și ≤ 50 1,302 9 0,36 1,305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50 și ≤ 70 2,093 8 0,18 2,106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70 și ≤ 90 1,660 0,26 1,703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90 și ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --* > 110 și ≤ 130 497 ,08 469 5 0,44 --* > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tabelul 9: Numărul de sângerări intracraniene în funcție de categoria ClCr în cadrul studiului

ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranță din perioada de administrare a tratamentuluia

Subgrup Edoxaban 60 mg Warfarină

ClCr (N = 7,012) (N = 7,012) (ml/minut) n Număr de Rată n Număr de Rată RR (IÎ 95%) evenimente evenimente evenimente evenimente (%/an) (%/an) ≥ 30 și ≤ 50 1,302 16 0,64 1,305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50 și ≤ 70 2,093 19 0,42 2,106 5,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70 și ≤ 90 1,667 0,44 1,703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90 și ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110 și ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --* > 130 462 ,09 418 ,10 --*

Abrevieri: N = număr de subiecți în populația IdTm a perioadei globale de studiu, IdTm = intenție de tratament modificată, RR = riscul relativ comparativ cu warfarină, IÎ = interval de încredere, n = număr de pacienți în subgrup

*RR nu a fost calculată dacă numărul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5. aPerioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu și ultima doză plus 3 zile.

În analizele subgrupurilor, pentru subiecții din grupul de tratament cu 60 mg cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficiență renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp P, 104 (3,05% pe an) din subiecții cu doză redusă de edoxaban 30 mg și 166 (4,85% pe an) din subiecții cu doză redusă de warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră [RR (IÎ 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

În cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă a rezultatului clinic net (primul accident vascular cerebral, EES, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populația IdTm, perioada totală a studiului) în favoarea edoxabanului, RR (IÎ 95%): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, atunci când grupul de tratament cu edoxaban 60 mg a fost comparat cu warfarina.

Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente (TEV)

Programul clinic cu edoxaban pentru tromboembolismul venos (TEV) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea și siguranța edoxabanului în tratamentul TVP și EP, precum și în prevenirea

TVP și EP recurente.

În cadrul studiului-pivot Hokusai-VTE, 8292 de subiecți au fost repartizați randomizat pentru a li se administra terapie inițială cu heparină (enoxaparină sau heparină nefracționată), urmată de edoxaban 60 mg o dată pe zi sau un comparator. În grupul cu comparator, subiecților li s-a administrat tratamentul inițial cu heparină concomitent cu warfarină, ajustată treptat la o valoare țintă a INR=ului cuprinsă între 2,0 și 3,0, urmată de monoterapie cu warfarină. Durata tratamentului a fost cuprinsă între 3 luni și 12 luni, aceasta fiind stabilită de către investigator pe baza caracteristicilor clinice ale pacientului.

Majoritatea pacienților tratați cu edoxaban au fost caucazieni (69,9%) și asiatici (21,0%), 3,8% au fost de rasă neagră și 5,3% au fost incluși în categoria altă rasă.

Durata tratamentului a fost de cel puțin 3 luni pentru 3718 (91,6%) subiecți cu edoxaban, comparativ cu 3727 (91,4%) subiecți cu warfarină; de cel puțin 6 luni pentru 3495 (86,1%) subiecți cu edoxaban, comparativ cu 3491 (85,6%) subiecți cu warfarină și de 12 luni pentru 1643 (40,5%) subiecți cu edoxaban, comparativ cu 1659 (40,4%) subiecți cu warfarină.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost recurența TEV simptomatic, definită drept un compozit de TVP simptomatică recurentă, EP simptomatică non-letală și EP letală, manifestate la subiecți în timpul perioadei de studiu de 12 luni. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus rezultatul clinic compozit de TEV recurent și mortalitate de orice cauză.

Edoxaban 30 mg o dată pe zi s-a utilizat pentru subiecții care prezentau unul sau mai mulți dintre următorii factori clinici: insuficiență renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut); greutate corporală ≤ 60 kg; utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp-P.

În cadrul studiului Hokusai-VTE (Tabelul 10), s-a demonstrat că edoxabanul este non-inferior warfarinei în ceea ce privește rezultatul primar privind eficacitatea, TEV recurent, care s-a produs la 130 din cei 4118 de subiecți (3,2%) din grupul cu edoxaban, comparativ cu 146 din 4122 de subiecți (3,5%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pentru non-inferioritate]. În grupul cu warfarină, TIT median (INR între 2,0 și 3,0) a fost de 65,6%. În cazul subiecților care prezentau EP (cu sau fără TVP), 47 (2,8%) de subiecți cu edoxaban și 65 (3,9 de subiecți cu warfarină au avut o TEV recurent [RR (IÎ 95%): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea din studiul Hokusai-VTE - populația cu IdTm, perioada globală a studiului

Punct final primara Edoxaban 60 mg Edoxaban (Doză redusă de 30 Warfarină comparativ mg) (N = 4,122) cu warfarină (N = 4118) RR (IÎ 95%)b

Valoare pc

Toți subiecții cu TEV 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13) simptomatic recurent,c valoare p < 0,0001 n (%) (non-inferioritate)

EP cu sau fără TVP 73 (1,8) 83 (2,0)

EP letală sau deces 24 (0,6) 24 (0,6) unde EP nu poate fi exclusă

EP non-letală 49 (1,2) 59 (1,4)

Numai TVP 57 (1,4) 63 (1,5)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; TVP = tromboză venoasă profundă; IdTm = intenție de tratament modificată; RR = riscul relativ comparativ cu warfarină; n = număr de subiecți cu evenimente;

N = număr de subiecți în populația cu IdTm; EP =embolie pulmonară; TEV =evenimente de tromboembolism venos a Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea este TEV simptomatic recurent adjudecat (adică, criteriul de evaluare compozit de TVP, EP non-letală și EP letală). b RR, IÎ bilateral se bazează pe modelul Cox de regresie a riscului proporțional, incluzând drept covariabile tratamentul și următorii factori de stratificare a randomizării: prezentarea diagnosticului (EP cu sau fără TVP, numai TVP), factorii de risc inițial (factori temporari, toți ceilalți) și necesitatea unei doze de edoxaban 30 mg/placebo edoxaban la randomizare (da/nu). c Valoarea p este pentru marja de non-inferioritate predefinită de 1,5.

În cazul subiecților cărora li s-a redus doza la 30 mg (predominant pentru greutate corporală scăzută sau funcție renală), 15 (2,1%) subiecți cu edoxaban și 22 (3,1%) de subiecți cu warfarină au avut o

TEV recurent [RR (IÎ 95%): 0,69 (0,36; 1,34)].

Criteriul de evaluare compozit secundar de TEV recurent și mortalitate de orice cauză s-a produs la 138 de subiecți (3,4%) în grupul cu edoxaban și la 158 de subiecți (3,9%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,87 (0,70; 1,10)].

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului Hokusai-VTE au fost de 136 (3,3%) pentru subiecții cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 130 (3,2%) pentru warfarină.

Într-o analiză a unui subgrup specificat în prealabil, alcătuit din subiecți cu EP, 447 (30,6%) și 483 (32,2%) din subiecții tratați cu edoxaban și, respectiv, cu warfarină au fost identificați ca având EP și valori ale fragmentului N-terminal al peptidului natriuretic de tip pro-B (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml.

Rezultatul primar privind eficacitatea s-a produs la 14 (3,1%) și 30 (6,2%) de subiecți cu edoxaban și, respectiv, cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex și starea funcției renale, au fost consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea înregistrate la populația globală studiată în cadrul studiului.

Criteriul de evaluare primar privind siguranța a fost sângerarea relevantă clinic (majoră sau non-majoră relevantă clinic).

Tabelul 11 rezumă evenimentele de sângerare adjudecate pentru perioada de administrare a tratamentului din setul de analiză a siguranței.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în grupul de tratament cu edoxaban, comparativ cu warfarină, în ceea ce privește criteriul de evaluare primar privind siguranța, sângerarea relevantă din punct de vedere clinic, un criteriu compozit de sângerare majoră și sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic (NMRC), care s-a produs la 349 din cei 4118 subiecți (8,5%) din grupul cu edoxaban și la 423 din 4122 de subiecți (10,3%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pentru superioritate].

Tabelul 11: Evenimente de sângerare în cadrul studiului Hokusai-VTE - analiza de siguranță a din perioada de administrare a tratamentului Edoxaban 60 mg Warfarină (doză redusă de 30 mg) (N = 4,122) (N = 4,118)

Sângerare relevantă clinic (majoră și NMRC),b n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3)

RR (IÎ 95%) 0,81 (0,71; 0,94)

Valoare p 0,004 (pentru superioritate)

Sângerare majoră n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6)

RR (IÎ 95%) 0,84 (0,59; 1,21)

HIC letală 0 6 (0,1)

HIC non-letală 5 (0,1) 12 (0,3)

Sângerare NMRC n 298 (7,2) 368 (8,9)

RR (IÎ 95%) 0,80 (0,68; 0,93)

Toate tipurile de sângerare n 895 (21,7) 1,056 (25,6)

RR (IÎ 95%) 0,82 (0,75; 0,90)

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniană; RR = riscul relativ comparativ cu warfarină; IÎ = interval de încredere; N = număr de subiecți în populația de siguranță; n = număr de evenimente; NMRC = non-majoră relevantă clinic a Perioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsă între prima doză de medicament de studiu și ultima doză plus 3 zile. b Criteriu de evaluare primar privind siguranța: Sângerarea relevantă clinic (criteriu compozit de sângerare majoră și sângerare non-majoră relevantă clinic).

În analizeze subgrupurilor, pentru subiecții cărora li s-a redus doza la 30 mg în cadrul studiului

Hokusai-VTE, pentru greutate corporală ≤ 60 kg, insuficiență renală moderată sau utilizare concomitentă de inhibitori ai gp-P, 58 (7,9%) din subiecții cu doză redusă la edoxaban 30 mg și 92 (12,8%) din subiecții cu warfarină au avut un eveniment de sângerare majoră sau NMRC [RR (IÎ 95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

În cadrul studiului Hokusai-VTE, rezultatul clinic net (TEV recurent, sângerare majoră sau mortalitate de orice cauză; populația IdTm, perioada totală a studiului), RR (IÎ 95%) a fost de 1,00 (0,85; 1,18), atunci când edoxaban a fost comparat cu warfarina.

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu FANV și valori mari ale ClCr (ClCr > 100 ml/minut)

Un studiu randomizat, în regim dublu-orb, dedicat (E314) a fost desfășurat la 607 pacienți cu FANV și valori mari ale ClCr (ClCr > 100 ml/minut, măsurate conform formulei Cockcroft-Gault), cu principalul scop de a evalua FC/FD ale unei scheme de tratament cu edoxaban 60 mg o dată pe zi, comparativ cu 75 mg o dată pe zi. În plus față de criteriul de evaluare primar privind FC/PD, studiul a inclus evaluarea criteriilor de evaluare clinice reprezentate de apariția accidentului vascular cerebral și a sângerării pe durata unei perioade de tratament de 12 luni.

O doză de edoxaban de 75 mg o dată pe zi la subgrupul cu valori mari ale ClCr (ClCr > 100 ml/minut) a furnizat o creștere cu ~25% a expunerii, comparativ cu o doză de edoxaban de 60 mg o dată pe zi, conform prognozelor.

Numărul de subiecți care au manifestat evenimentele de eficacitate din criteriul compozit adjudecat de accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor (AIT)/eveniment embolic sistemic (EES), a fost limitat și a inclus 2 evenimente de accident vascular cerebral în grupul cu edoxaban 60 mg (0,7%;

IÎ 95%: 0,1%-2,4%) și 3 evenimente de accident vascular cerebral în grupul cu edoxaban 75 mg (1%; IÎ 95%: 0,2%-2,9%).

Evenimentele de sângerare majoră adjudecate au apărut la 2 (0,7%; IÎ 95%: 0,1%-2,4%) subiecți din grupul cu edoxaban 60 mg, comparativ cu 3 (1,0%; IÎ 95%: 0,2%-2,9%) subiecți din grupul cu edoxaban 75 mg. Dintre cele 2 sângerări majore apărute în grupul cu edoxaban 60 mg, una a apărut într-o zonă/la un organ critic (intraocular) și cealaltă sângerare majoră a fost o sângerare intramusculară. Dintre cele 3 sângerări majore apărute în grupul cu edoxaban 75 mg, 2 au apărut într-o zonă/la un organ critic (intracerebral/1 rezultat letal) și 1 a fost o sângerare la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior (amenințătoare de viață). Au existat, de asemenea, 9 (3%) sângerări nonmajore cu relevanță clinică (NMRC) în grupul cu edoxaban 60 mg și 7 (2,3%) sângerări NMRC în grupul cu edoxaban 75 mg.

În plus față de studiul clinic E314, a fost desfășurat un studiu observațional prospectiv, multinațional, multicentric, ulterior autorizării (ETNA-AF) în 10 țări europene, care a inclus 13980 subiecți. În cadrul acestei populații, 1826 subiecți aveau ClCr > 100 ml/minut și li s-a administrat edoxaban 60 mg, în conformitate cu criteriile de dozaj specificate în RCP. Rata anuală a criteriului compozit reprezentat de accident vascular cerebral ischemic sau embolie sistemică au fost de 0,39%/an și cea a evenimentelor de sângerare majoră a fost de 0,73%/an.

Luând în considerare totalitatea datelor provenite din studiile ENGAGE AF, E314 și ETNA-AF, se preconizează că pacienții cu FANV și valori mari ale ClCr tratați cu edoxaban 60 mg vor avea o rată anuală de accident vascular cerebral ischemic/embolie sistemică ≤ 1%. Creșterea dozei peste 60 mg la pacienții cu FANV și valori mari ale ClCr (> 100 ml/minut) nu se preconizează a oferi mai multă protecție împotriva accidentului vascular cerebral și poate fi asociată cu o creștere a evenimentelor adverse. Ca atare, o schemă de tratament cu edoxaban 60 mg o dată pe zi este recomandată la acești pacienți, după o evaluare prudentă a riscului individual de tromboembolism și sângerare (vezi pct. 4.4.).

Pacienți supuși cardioversiei

A fost efectuat un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu evaluarea criteriilor finale în regim orb (ENSURE-AF), în cadrul căruia au fost randomizați 2199 subiecți (netratați anterior cu anticoagulante orale și tratați anterior cu anticoagulante orale) cu FANV și programați pentru cardioversie, pentru a compara edoxaban 60 mg o dată pe zi cu enoxaparina/warfarina în menținerea unei valori terapeutice a INR de 2,0-3,0 (randomizare 1:1); TIT mediu al warfarinei a fost de 70,8%. În total, 2149 de subiecți au fost tratați fie cu edoxaban (N = 1067), fie cu enoxaparină/warfarină (N = 1082). Subiecții din grupul de tratament cu edoxaban au primit 30 mg o dată pe zi dacă erau prezenți unul sau mai mulți dintre următorii factori clinici: insuficiență renală moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută (≤ 60 kg) sau utilizare concomitentă de inhibitori specifici ai gp P. Majoritatea subiecților din grupurile cu edoxaban și warfarină au fost supuși cardioversiei (83,7% și, respectiv, 78,9%) sau au manifestat auto-conversie (6,6% și, respectiv, 8,6%). S-a utilizat cardioversia ghidată cu ETE (la 3 zile după inițiere) sau cea convențională (la cel puțin 21 zile de pre-tratament). Subiecții au fost menținuți în tratament timp de 28 zile după cardioversie.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral de orice etiologie, EES, IM și mortalitate de cauză CV. În total, 5 (0,5%, IÎ 95% 0,15%-1,06%) evenimente s-au produs la subiecții din grupul cu edoxaban (N = 1095) și 11 (1,0%, IÎ 95% 0,50%- 1,78%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N = 1104); raportul cotelor (RC) 0,46 (IÎ 95% 0,12 - 1,43); setul de analiză IdT, perioada totală a studiului având o durată medie de 66 zile.

Rezultatul primar privind siguranța a fost un criteriu compozit de sângerare majoră și sângerare

NMRC. În total, 16 (1,5%, IÎ 95% 0,86%-2,42%) evenimente s-au produs la subiecții din grupul cu edoxaban (N=1067) și 11 (1,0%, IÎ 95% 0,51%-1,81%) evenimente s-au produs în grupul cu warfarină (N=1082); rată de risc 1,48 (IÎ 95% 0,64-3,55); setul de analiză a siguranței pe perioada de administrare a tratamentului.

Acest studiu exploratoriu a indicat rate mici de sângerare majoră și sângerare NMRC și de tromboembolism la cele două grupuri de tratament, în contextul cardioversiei.

Siguranța, eficacitatea, farmacocinetica și farmacodinamica edoxaban la copii și adolescenți, începând de la naștere până la 18 ani, cu TEV și boli cardiace cu risc de evenimente trombotice au fost evaluate în cadrul a două studii de fază 3, Hokusai VTE PEDIATRICS și ENNOBLE-ATE (vezi pct. 4.2). Studiul pivot la copii și adolescenți, Hokusai VTE PEDIATRICS, este descris mai jos.

Studiul pivot (Hokusai VTE PEDIATRICS) a fost un studiu de fază 3, multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat, pentru a evalua farmacocinetica și farmacodinamica edoxaban și a compara eficacitatea și siguranța edoxaban cu terapia anticoagulantă care constituie standardul de îngrijire (grupul de control) la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta sub 18 ani, cu tromboembolism venos (TEV) confirmat.

Criteriul final de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul final de evaluare compus al bolii tromboembolice venoase simptomatice recurente, decesul ca urmare a TEV și absența modificării sau prelungirii poverii trombotice în primele 3 luni (pentru copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta sub 6 luni, durata intenționată a tratamentului a fost de 6 până la 12 săptămâni).

Dozele de edoxaban testate în studiul Hokusai VTE PEDIATRICS au fost stabilite în funcție de vârstă și greutate. S-a recomandat scăderea dozelor pe baza factorilor clinici, care au inclus funcția renală și utilizarea concomitentă cu inhibitori ai gp P (Tabelul 12).

Tabelul 12: Doza de edoxaban testată în studiul Hokusai VTE PEDIATRICS

Vârsta la data Greutate corporală Doză Doză (suspensie)a Reducerea acordării (comprimat)a dozeib consimțământului

Între 12 și < 18 ani ≥60 kg 60 mg NC 45 mg ≥30 and <60 kg 45 mg NC 30 mg < percentila a 5-a 30 mg NC NC pentru vârstă

Între 6 și < 12 ani < 60 kg; doze NC 1,2 mg/kg 0,8 mg/kg stabilite în mg/kg (maximum 45 mg) (maximum 45 mg)

Între 2 și < 6 ani Doza în mg/kg NC 1,4 mg/kg 0,7 mg/kg (maximum 45 mg) (maximum:

24 mg)

Între 6 luni și Doza în mg/kg NC 1,5 mg/kg 0,75 mg/kg < 2 ani (maximum 45 mg) (maximum:

24 mg) > 28 de zile până Doza în mg/kg NC 0,8 mg/kg 0,4 mg/kg la < 6 luni (maximum 12 mg) (maximum 6 mg)

Naștere Doza în mg/kg NC 0,4 mg/kg 0,4 mg/kg (38 săptămâni de (maximum 6 mg) (maximum sarcină) până la 6 mg) ≤ 28 de zile

NC = nu este cazul a Subiecții au fost instruiți să ia edoxaban (comprimate sau granule) oral o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Comprimatele au trebuit să fie înghițite cu un pahar cu apă. b pe baza factorilor clinici, care includ funcția renală (insuficiență renală moderată-severă cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) de 10-20, 20-35, 30-50 ml/minut/1,73m2 pentru subiecți cu vârsta > 4 și ≤ 8 săptămâni, > 8 săptămâni și ≤ 2 ani, > 2 și ≤ 12 ani; RFGe 35-55 ml/minut/1,73m2 pentru băieți cu vârsta > 12 și < 18 ani; și RFGe 30-50 ml/minut/1,73m2 pentru fete cu vârsta > 12 și < 18 ani) și utilizarea concomitentă cu inhibitori ai gp P (de exemplu: ciclosporină, dronedaronă, eritromicină, ketoconazol).

În total 290 de subiecți au fost randomizați în studiu: 147 în grupul cu edoxaban și 143 în grupul de control cu standardul de îngrijire, dintre care 286 de subiecți au luat cel puțin o doză de medicament de studiu (IdTm), adică 145 de subiecți în grupul cu edoxaban și 141 de subiecți în grupul de control.

Aproximativ jumătate din totalul subiecților erau de sex masculin (52,4%) și majoritatea subiecților tratați erau din rasa caucaziană (177 [61,9%] subiecți). Greutatea medie a fost 45,35 kg, iar valoarea

IMC medie a fost 20,4 kg/m2. În total 167 (58,4%) subiecți au fost în cohorta de la 12 până la <18 ani, 44 (15,4%) subiecți au fost în cohorta de la 6 până la <12 ani, 31 (10,8%) subiecți au fost în cohorta de la 2 până la <6 ani, 28 (9,8%) subiecți au fost în cohorta de la 6 luni până la <2 ani și 16 (5,6%) subiecți au fost în cohorta de la 0 până la <6 luni. În total, 28 (19,3%) copii din grupul cu edoxaban și 31 (22,0%) copii din grupul de control aveau antecedente medicale de cancer. Tipul de eveniment indice a fost TVP, cu sau fără EP, la 125 (86,2%) dintre cei 145 de copii din grupul cu edoxaban și 121 (85,8%) dintre cei 141 de copii din grupul de control, în timp ce în restul cazurilor, 20 (13,8%) din grupul cu edoxaban și 20 (14,2%) din grupul de control au fost EP fără TVP. Evenimentele de TVP au fost cel mai frecvent localizate la nivelul extremităților inferioare (50 (34,5%) și 44 (31,2%) cazuri în grupul cu edoxaban și, respectiv, cel de control), la nivelul extremităților superioare (22 (15,2%) față de 24 (17,0%)) și la nivelul sinusului venos cerebral (27 (18,6%) față de 21 (14,9%)).

RR pentru grupul cu edoxaban față de grupul de control cu standardul de îngrijire a fost 1,01 (IÎ 95%:

0,59 până la 1,72). Limita superioară a IÎ 95% (1,72) a depășit marja de non-inferioritate predefinită de 1,5; prin urmare, non-inferioritatea edoxabanului față de standardul de îngrijire nu a fost confirmată (vezi Tabelul 13).

Tabelul 13: Criteriul final de evaluare primar compus privind eficacitatea adjudecat - perioada principală de tratament (setul de analiză IdTm) Edoxaban Standardul de îngrijire (N = 145) (N = 141)

Subiecți cu evenimente (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)

TEV simptomatic recurent (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4) EP, cu sau fără TVP (n, %) 0 1 (0,7) EP letală (n, %) 0 0 EP neletală (n, %) 0 1(0,7) Numai TVP (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) TVP letală (n, %) 0 0 TVP neletală (n, %) 4 (2,8) 0 Deces inexplicabil unde TEV 1 (0,7) 1 (0,7) nu poate fi exclusă (n, %)

Absența modificării sau prelungirii 21 (14,5) 29 (20,6) poverii trombotice pe baza imagisticii (n, %)

Riscul relativ 1,01 - IÎ 95% bilateral pentru riscul relativ (0,59; 1,72) -

IÎ = interval de încredere; TVP = tromboză venoasă profundă; IdTm = intenție de tratare modificată;

EP = embolie pulmonară; TEV = tromboembolism venos.

a Risc relativ edoxaban-standard de îngrijire.

Notă: Criteriul final de evaluare primar compus privind eficacitatea adjudecat include TEV simptomatic recurent, decesul ca urmare a TEV și absența modificării sau prelungirii poverii trombotice pe baza imagisticii.

Notă: Perioada principală de tratament este definită ca începând de la randomizare și până la vizita din

Luna 3 + 3 zile.

Criteriul final de evaluare primar privind siguranța a fost o combinație de evenimente de sângerare majoră și NMRC, care au apărut în timpul perioadei principale de tratament (3 luni + 3 zile).

Rezultatele de siguranță au fost comparabile între grupul cu edoxaban și grupul de control cu standardul de îngrijire. În total, 3 (2,1%) subiecți din grupul cu edoxaban și 5 (3,5%) subiecți din grupul de control au prezentat cel puțin 1 eveniment de sângerare majoră și NMRC confirmat și adjudecat în timpul perioadei principale de tratament și în timpul tratamentului [RR (IÎ 95%): 0,60 (0,139, 2,597)].

Edoxaban este absorbit cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime în decurs de 1 - 2 ore după administrarea orală a comprimatelor de edoxaban. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 62%. Alimentele cresc expunerea maximă la comprimatele de edoxaban într-o măsură variabilă, dar au un efect minim asupra expunerii totale. Edoxabanul a fost administrat cu sau fără alimente în cadrul studiilor ENGAGE AF-TIMI 48 și Hokusai-VTE, precum și în studiile privind eficacitatea și siguranța la copii și adolescenți. Edoxaban este slab solubil la un nivel al pH-ului de 6,0 sau mai mare.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu a avut un impact relevant asupra expunerii edoxaban.

Într-un studiu cu 30 subiecți sănătoși, valorile medii atât ale ASC, cât și ale Cmax pentru edoxaban 60 mg administrat pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă prin intermediul unei sonde nazogastrice au fost bioechivalente cu cele ale comprimatului intact. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporțional cu doza, al edoxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt, probabil, aplicabile dozelor mai mici de edoxaban.

Dispunerea este bifazică. Valoarea volumului de distribuție este în medie de 107 (19,9) l (DS).

In vitro, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, nu se înregistrează acumulări ale edoxabanului relevante clinic (raport de acumulare: 1,14). Concentrațiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 zile.

Edoxaban sub formă nemodificată se regăsește predominant în plasmă. Edoxaban este metabolizat prin hidroliză (mediată de carboxilesteraza 1), conjugare sau oxidare prin CYP3A4/5 (< 10%).

Edoxaban are trei metaboliți activi, iar metabolitul predominant (M-4), format prin hidroliză, este activ și atinge mai puțin de 10% din expunerea compusului principal la subiecții sănătoși. Expunerea la alți metaboliți este mai mică de 5%. Edoxaban este un substrat pentru transportorul de eflux gp P, dar nu și un substrat pentru transportorii de captare, cum sunt transportorul anionic organic al polipeptidei OATP1B1, transportorii anionici organici OAT1 sau OAT3 sau transportorul cationic organic OCT2. Metabolitul său activ este un substrat pentru OATP1B1.

La subiecții sănătoși, clearance-ul total este estimat drept 22 (± 3) l/oră; 50% este eliminat pe cale renală (11 l/oră). Clearance-ul renal reprezintă aproximativ 35% din doza administrată. Metabolismul și excreția biliară/intestinală reprezintă restul clearance-ului. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) pentru administrarea orală este de 10 - 14 ore.

Edoxaban prezintă o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza în cazul dozelor de 15 mg până la 60 mg administrate subiecților sănătoși.

După ce funcția renală și greutatea corporală au fost luate în considerare, vârsta nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaționale a studiului-pivot de fază 3 privind FANV (ENGAGE

AFTIMI 48).

Valorile ASC plasmatice pentru subiecții cu insuficiență renală ușoară (ClCr > 50 - 80 ml/minut), moderată (ClCr 30 - 50 ml/minut) și severă (ClCr < 30 ml/minut, dar fără a urma dializă) au crescut cu 32%, 74% și, respectiv, 72%, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. La pacienții cu insuficiență renală, profilul metabolitului se modifică și se formează o cantitate mai mare de metaboliți activi.

Există o corelație lineară între concentrația plasmatică a edoxabanului și activitatea anti-FXa, indiferent de funcția renală.

Subiecții cu BRST care urmau dializă peritoneală au prezentat o expunere totală cu 93% mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși.

Modelarea farmacocinetică populațională indică faptul că expunerea este aproximativ dublă la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr 15 - 29 ml/minut), în raport cu pacienții cu funcție renală normală.

Tabelul 14 de mai jos indică activitatea anti-FXa a edoxabanului în funcție de categoria ClCr și pentru fiecare indicație.

Tabelul 14: Activitatea anti-FXa a edoxaban în funcție de ClCr

Edoxaban CrCl Edoxaban Edoxaban doză (ml/minut) Activitate anti-FXa Activitate anti-FXa post-doză (UI/ml)1 pre-doză (UI/ml)2 Mediană [interval 2,5 - 97,5%]

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice: FANV 30 mg o dată pe ≥ 30 și ≤ 50 2,92 0,53 zi [0,33 - 5,88] [0,11 - 2,06] 60 mg o dată pe > 50 și ≤ 70 4,52 0,83 zi* [0,38 - 7,64] [0,16 - 2,61] > 70 și ≤ 90 4,12 0,68 [0,19 - 7,55] [0,05 - 2,33] > 90 și ≤ 110 3,82 0,60 [0,36 - 7,39] [0,14 - 3,57] > 110 și ≤ 130 3,16 0,41 [0,28 - 6,71] [0,15 - 1,51] > 130 2,76 0,45 [0,12 - 6,10] [0,00 - 3,10]

Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente (TEV) 30 mg o dată pe ≥ 30 și ≤ 50 2,2,22 zi [0,14 - 4,47] [0,00 - 1,09] 60 mg o dată pe > 50 și ≤ 70 3,42 0,34 zi * [0,19 - 6,13] [0,00 - 3,10] > 70 și ≤ 90 2.97 0,24 [0,24 - 5,82] [0,00 - 1,77] > 90 și ≤ 110 2,82 0,20 [0,14 - 5.31] [0,00 - 2,52] > 110 și ≤ 130 2,64 0,17 [0,13 - 5,57] [0,00 - 1,86] > 130 2,39 0,13 [0,10 - 4,92] [0,00 - 2,43]

* Reducerea dozei la 30 mg ca urmare a greutății corporale scăzute ≤ 60 kg sau a utilizării concomitente de inhibitori specifici ai gp P 1 Valoarea post-doză este echivalentă cu Cmax (probele post-doză au fost recoltate la 1 - 3 ore după administrarea de edoxaban) 2 Valoarea pre-doză este echivalentă cu Cmin

Cu toate că tratamentul cu edoxaban nu necesită monitorizare de rutină, poate fi efectuată o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativă calibrată de anti-FXa, ceea ce poate fi util în situații particulare în care cunoașterea expunerii la edoxaban poate ajuta în luarea deciziilor clinice, de exemplu în caz de supradozaj și intervenție chirurgicală de urgență (vezi și pct. 4.4).

O ședință de hemodializă cu durata de 4 ore a redus expunerile totale ale edoxabanului cu mai puțin de 9%.

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată au manifestat caracteristici farmacocinetice și farmacodinamice comparabile cu cele ale subiecților sănătoși din grupul de control corespunzător.

Edoxabanul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

După ce greutatea corporală a fost luată în considerare, sexul nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, în cadrul unei analize farmacocinetice populaționale a studiului de fază 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Originea etnică

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48, expunerea maximă și totală au fost comparabile la pacienții asiatici și la pacienții non-asiatici.

Farmacocinetica edoxabanului a fost evaluată la 208 subiecți copii și adolescenți în 3 studii clinice (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE și un studiu FC/FD cu doză unică) folosind un model farmacocinetic populațional (FCPop). În analiza FCPop au fost incluse datele farmacocinetice obținute de la cei 141 de subiecți copii și adolescenți înscriși în Hokusai VTE PEDIATRICS și ENNOBLEATE.

Expunerea la edoxaban la subiecții copii și adolescenți s-a încadrat în general în intervalul expunerilor observate la pacienții adulți, dar a existat o subexpunere de 20-30% la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani, comparativ cu adulții cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg comprimate. În Hokusai VTE PEDIATRICS și ENNOBLE-ATE, media geometrică observată a expunerilor minime la edoxaban la populația de copii și adolescenți a fost de 7,8 ng/ml la subiecții cu vârsta cuprinsă între 0 și <6 luni (N = 9), 8,6 ng/ml la subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și <2 ani (N = 19), 7,4 ng/ml la subiecții cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (N = 36), 13,7 ng/ml la subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani (N = 38) și 10,8 ng/ml la subiecții cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani (N = 39).

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind

FANV, Cmax și ASC la pacienții cu greutate corporală mediană (55 kg) au crescut cu 40% și, respectiv, 13%, comparativ cu pacienții cu o greutate corporală mediană ridicată (84 kg). În cadrul studiilor clinice de fază 3 (pentru ambele indicații de FANV și TEV), pacienților cu greutatea corporală ≤ 60 kg li s-a redus doza de edoxaban cu 50% și au avut o eficacitate similară și sângerare mai redusă,comparativ cu warfarina.

TP, INR, aPTT și anti-FXa se corelează liniar cu concentrațiile edoxabanului la adulți. S-a observat, de asemenea, o corelație liniară între valorile activității anti-FXa și concentrațiile plasmatice ale edoxaban la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta de 18 ani. În general, relațiile FC-FD au fost similare între pacienții copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta de 18 ani, și pacienții adulți cu TEV. Cu toate acestea, variabilitatea FD a generat o incertitudine considerabilă în evaluarea acestei relații.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau fototoxicitatea.

S-a demonstrat că edoxaban a provocat hemoragie vaginală la doze mari la șobolan și iepure dar nu a avut niciun efect asupra funcției de reproducere la șobolani adulți.

La șobolan nu s-au observat efecte asupra fertilității la masculi și femele.

În cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale, la iepure s-a demonstrat o incidență crescută a variațiilor vezicii biliare la o doză de 200 mg/kg, ceea ce reprezintă de aproximativ 65 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de 60 mg/zi, pe baza suprafeței corporale totale exprimată în mg/m2. A apărut creșterea pierderilor post-implantare la șobolan la o doză de 300 mg/kg/zi (de aproximativ 49 ori DMRO), și, respectiv, la iepure, la o doză de 200 mg/kg/zi (de aproximativ 65 ori DMRO).

Edoxaban trece în lapte la femele de șobolan în perioada de lactație

Substanța activă edoxaban tosilat persistă în mediul înconjurător (pentru instrucțiuni privind eliminarea reziduurilor, vezi pct. 6.6).

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu

Apă purificată

Edoxaban Teva 15 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Carbonat de calciu (E170)

Macrogol (8000) (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Edoxaban Teva 30 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Carbonat de calciu (E170)

Macrogol (8000) (E1521)

Talc (E553b)

Oxid roșu de fer (E172)

Edoxaban Teva 60 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Carbonat de calciu (E170)

Macrogol (8000) (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

6.4 Condiții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Edoxaban Teva 15 mg comprimate filmate

- Blistere din PVC/PVdV Al or OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blisters în cutii cu 10 comprimate filmate.

- Blistere din PVC/PVdC Al sau Blistere din OPA/aluminiu/PVC/Al cu doze unitare în cutii cu 10 x 1 comprimate filmate.

- Flacoane HDPE cu capac din PP, având sistem de protecție pentru copii, cu 100 comprimate filmate.

Edoxaban Teva 30 mg comprimate filmate

- Blistere din PVC/PVdC aluminiu sau Blistere din OPA/aluminiu/PVC/Al în cutii cu 10, 28, 30, 100 și 105 comprimate filmate.

- Blistere dinPVC/PVdC aluminiu sau Blistere din OPA/aluminiu/PVC/ Al cu doze unitare în cutii cu 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 98 x 1 comprimate filmate.

- Flacoane HDPE cu capac din PP, având sistem de protecție pentru copii, cu 100 și 120 comprimate filmate.

Edoxaban Teva 60 mg comprimate filmate

- Blistere din PVC/PVdC aluminiu sau Blistere din OPA/aluminiu/PVC/Al în cutii cu 10, 28, 30, 100 și 105 comprimate filmate.

- Blistere din PVC/PVdC aluminiu sau Blistere din OPA/aluminiu/PVC/Al cu doze unitare în cutii cu 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 98 x 1 comprimate filmate.

- Flacoane HDPE cu capac din PP, având sistem de protecție pentru copii, cu 100 și 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alimentație enterală

Edoxaban Teva poate fi zdrobit și suspendat în 60 ml de apă și administrat printr-o sondă nazogastrică sau o sondă de alimentație gastrică (sondă din silicon, poliuretan sau policlorură de vinil de dimensiune minimă 8Fr). Tubul trebuie apoi clătit de trei ori cu 30 ml apă.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13

Corp C1, parter, Biroul P30,

Sector 1, București

România

16040/2025/01-05 16041/2025/01-20 16042/2025/01-20

Data primei autorizări - Mai 2025

Mai 2025