EBILFUMIN 45mg capsule prospect medicament

Ebilfumin 30 mg capsule

Ebilfumin 45 mg capsule

Ebilfumin 75 mg capsule

Ebilfumin 30 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Ebilfumin 45 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 45 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Ebilfumin 75 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fosfat de oseltamivir, echivalent cu oseltamivir 75 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Ebilfumin 30 mg capsule

Capsula este constituită dintr-un corp de culoare galben intens şi un capac de culoare galben intens inscripţionat cu “OS 30 mg” cu cerneală neagră. Dimensiunea capsulei: 4.

Capsula conține o pulbere granulară albă.

Ebilfumin 45 mg capsule

Capsula este constituită dintr-un corp de culoare alb opac şi un capac de culoare alb opac inscripţionat cu “OS 45 mg” cu cerneală neagră. Dimensiunea capsulei: 4.

Capsula conține o pulbere granulară albă.

Ebilfumin 75 mg capsule

Capsula este constituită dintr-un corp de culoare alb opac şi un capac de culoare galben intens inscripţionat cu “OS 75 mg” cu cerneală neagră. Dimensiunea capsulei: 2.

Capsula conține o pulbere granulară albă.

Ebilfumin este indicat adulților și copiilor, inclusiv nou-născuților la termen care prezintă simptome tipice de gripă, atunci când virusul gripal circulă în comunitate. Eficacitatea a fost demonstrată atunci când tratamentul a fost iniţiat în decurs de 2 zile de la prima instalare a simptomelor.

- Prevenţia gripei postexpunere la persoanele cu vârsta de 1 an sau peste, după contactul cu un caz de gripă diagnosticat clinic, atunci când virusul gripal circulă în comunitate.

- Utilizarea corectă a Ebilfumin pentru prevenţia gripei trebuie deteminată de la caz la caz în funcţie de circumstanţe şi de pacienţii care necesită protecţie. În cazuri excepţionale (de exemplu în cazul nepotrivirii între tulpinile virale circulante şi cele ale vaccinului şi în caz de pandemie) ar putea fi luată în considerare prevenţia sezonieră la persoanele cu vârsta de un an sau peste.

- Ebilfumin este indicat pentru prevenţia gripei postexpunere la sugari cu vârsta mai mică de 1 an în timpul unui episod pandemic de gripă (vezi pct. 5.2).

Ebilfumin nu este un substituent al vaccinării antigripale.

Utilizarea antiviralelor pentru tratamentul şi prevenţia gripei trebuie stabilită pe baza recomandărilor oficiale. Deciziile privind utilizarea oseltamivir pentru tratament şi profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaşte despre caracteristicile virusurilor gripale circulante, informaţiile disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate ale medicamentelor gripale pentru fiecare sezon şi impactul bolii în diferite arii geografice şi la diferite categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Capsulele Ebilfumin sunt forme farmaceutice bioechivalente. Dozele de 75 mg pot fi administrate ca

- o capsulă de 75 mg sau

- o capsulă de 30 mg plus o capsulă de 45 mg

Produsul recomandat pentru pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi care prezintă dificultăţi la înghiţirea capsulelor sau atunci când sunt necesare doze mai mici este forma farmaceutică comercială de oseltamivir pulbere pentru suspensie orală (6 mg/ml).

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Tratament: doza orală recomandată este de 75 mg oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi.

Greutate corporală Doza recomandată pentru 5 zile Doza recomandată pentru 10 zile*

Pacienți imunodeprimaţi > 40 kg 75 mg de două ori pe zi 75 mg de două ori pe zi

* Durata recomandată a tratamentului la pacienţii imunodeprimaţi adulți și adolescenți este de 10 zile. A se vedea Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Prevenţia postexpunere: doza recomandată pentru prevenţia gripei, după un contact cu o persoană infectată este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de 10 zile, pentru adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţi.

Greutate corporală Doza recomandată pentru 10 zile Doza recomandată pentru 10 zile

Pacienți imunodeprimaţi > 40 kg 75 mg o dată pe zi 75 mg o dată pe zi

Terapia trebuie începută cât de repede posibil, în decurs de două zile de la contactul cu o persoană infectată.

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate: doza recomandată pentru prevenţia gripei în timpul unei epidemii în comunitate este de 75 mg oseltamivir o dată pe zi, timp de până la 6 săptămâni (sau până la 12 săptămâni la pacienţii imunodeprimaţi, vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Pentru sugarii şi copiii cu vârsta de 1 an sau peste, Ebilfumin este disponibil sub formă de capsule de 30 mg, 45 mg şi 75 mg.

Tratament: se recomandă următoarea schemă terapuetică, cu doze ajustate în funcţie de greutate pentru tratamentul sugarilor şi copiilor cu vârsta de 1 an sau peste:

Greutate corporală Doza recomandată pentru 5 zile Doza recomandată pentru 10 zile*

Pacienți imunodeprimaţi 10 kg până la 15 kg 30 mg de două ori pe zi 30 mg de două ori pe zi > 15 kg până la 23 kg 45 mg de două ori pe zi 45 mg de două ori pe zi > 23 kg până la 40 kg 60 mg de două ori pe zi 60 mg de două ori pe zi > 40 kg 75 mg de două ori pe zi 75 mg de două ori pe zi

* Durata recomandată a tratamentului la copiii imunodeprimaţi (cu vârsta ≥ 1 an) este de 10 zile. A se vedea Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

Prevenţia postexpunere: doza de Ebilfumin recomandată pentru prevenţia postexpunere este:

Greutate corporală Doza recomandată pentru 10 zile Doza recomandată pentru 10 zile

Pentru pacienți imunodeprimaţi 10 kg până la 15 kg 30 mg o dată pe zi 30 mg o dată pe zi > 15 kg până la 23 kg 45 mg o dată pe zi 45 mg o dată pe zi > 23 kg până la 40 kg 60 mg o dată pe zi 60 mg o dată pe zi > 40 kg 75 mg o dată pe zi 75 mg o dată pe zi

Prevenţia în timpul unei epidemii gripale în comunitate: prevenţia în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani.

Sugari cu vârsta între 0 și 12 luni

Tratament: doza recomandată pentru tratament la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni este de 3 mg/kg de două ori pe zi. Această recomandare se bazează pe date farmacocinetice şi de siguranţă, care indică faptul că această doză determină la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni, concentraţii plasmatice ale precursorului medicamentului şi ale metabolitului activ care se preconizează a fi eficace clinic, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi adulţi (vezi pct. 5.2).

Următoarea schemă de tratament este recomandată pentru tratamentul sugarilor cu vârsta între 0 şi 12 luni:

Greutate corporală* Doză recomandată pentru 5 zile Doză recomandată pentru 10 zile**

Pacienți imunodeprimaţi 3 kg 9 mg de două ori pe zi 9 mg de două ori pe zi 4 kg 12 mg de două ori pe zi 12 mg de două ori pe zi 5 kg 15 mg de două ori pe zi 15 mg de două ori pe zi 6 kg 18 mg de două ori pe zi 18 mg de două ori pe zi 7 kg 21 mg de două ori pe zi 21 mg de două ori pe zi 8 kg 24 mg de două ori pe zi 24 mg de două ori pe zi 9 kg 27 mg de două ori pe zi 27 mg de două ori pe zi 10 kg 30 mg de două ori pe zi 30 mg de două ori pe zi

* Acest tabel nu are rolul de a acoperi toate greutăţile corporale posibile pentru această grupă de pacienţi. Pentru toţi pacienţii cu vârsta mai mică de 1 an, trebuie să se utilizeze o doză de 3 mg/kg, indiferent de greutatea pacientului.

Tratamentul trebuie început cât de repede posibil, în decursul primelor două zile de la instalarea simptomelor de gripă.

* Durata recomandată a tratamentului la sugarii imunodeprimaţi (cu vârsta între 0 şi 12 luni) este de 10 zile. A se vedea Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Această recomandare privind doza nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare diferite scheme terapeutice, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

În timpul unui episod pandemic de gripă, doza recomandată pentru prevenţie la sugarii cu vârsta mai mică de 1 an este de jumătate din doza zilnică pentru tratament. Această recomandare se bazează pe datele clinice obţinute de la sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau peste şi adulţi, care demonstrează că administrarea profilactică a unei doze echivalente cu jumătate din doza zilnică pentru tratament este eficace clinic pentru prevenţia gripei. Următoarea schemă profilactică, ajustată în funcţie de vârstă, este recomandată pentru sugarii cu vârsta între 0 și 12 luni (vezi pct. 5.2 pentru simularea expunerii):

Vârsta Doza recomandată pentru 10 zile Doza recomandată pentru 10 zile

Pacienți imunodeprimaţi 0-12 luni 3 mg/kg o dată pe zi 3 mg/kg o dată pe zi

Această recomandare privind doza nu este indicată la sugarii prematuri, adică la cei cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 săptămâni. Sunt disponibile date insuficiente pentru aceşti pacienţi, la care pot fi necesare diferite scheme terapeutice, din cauza imaturităţii funcţiilor fiziologice.

Prevenția în timpul unei epidemii gripale în comunitate: Prevenția în timpul unei epidemii gripale nu a fost studiată la copiii cu vârsta între 0 și 12 luni.

Pentru instrucţiuni privind prepararea formulei extemporanee, vezi pct. 6.6.

La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu este necesară ajustarea dozei atât pentru tratamentul cât şi pentru prevenţia gripei. Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul gripei: se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă. Dozele recomandate sunt detaliate în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei Doza recomandată pentru tratament > 60 (ml/min) 75 mg de două ori pe zi > 30 până la 60 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) de două ori pe zi > 10 până la 30 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi ≤ 10 (ml/min) Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi care efectuează şedinţe de 30 mg după fiecare şedinţă de hemodializă hemodializă

Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă 30 mg (suspensie sau capsule) în doză unică peritoneală*

*Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

Prevenţia gripei: se recomandă ajustarea dozelor la adulţii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu insuficienţă renală moderată sau severă după cum este detaliat în tabelul de mai jos.

Clearance-ul creatininei Doza recomandată pentru tratament > 60 (ml/min) 75 mg o dată pe zi > 30 până la 60 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe zi > 10 până la 30 (ml/min) 30 mg (suspensie sau capsule) o dată la două zile ≤ 10 (ml/min) Nu se recomandă (nu sunt disponibile date)

Pacienţi care efectuează şedinţe de 30 mg după fiecare a doua şedinţă de hemodializă hemodializă

Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă 30 mg (suspensie sau capsule) o dată pe peritoneală* săptămână

* Date provenite din studii la pacienţi care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC); clearance-ul oseltamivir carboxilat se anticipează să fie mai mare atunci când se efectuează dializa peritoneală automată (DPA). Dacă este considerat necesar de către un nefrolog, modalitatea de tratament poate fi schimbată de la DPA la DPAC.

La sugarii şi copiii (cu vârsta de 12 ani şi mai mici) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozelor, decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă.

Tratament: Pentru tratamentul gripei, durata recomandată a tratamentului la pacienţii imunodeprimaţi este de 10 zile (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1). Nu este necesară ajustarea dozelor. Tratamentul trebuie iniţiat cât mai curând posibil, în primele două zile de la debutul simptomelor de gripă.

Profilaxia sezonieră: A fost evaluată o durată mai lungă, de până la 12 săptămâni, pentru profilaxia sezonieră la pacienții imunodeprimați (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienții care nu pot înghiţi capsule li se poate administra doza potrivită de oseltamivir suspensie.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusurile gripale. Nu există dovezi de eficacitate a oseltamivirului împotriva altor boli determinate de alte microorganisme patogene decât virusurile gripale (vezi pct. 5.1).

Oseltamivir nu este un substituent al vaccinării antigripale

Utilizarea oseltamivirului nu trebuie să influenţeze evaluarea persoanelor în vederea vaccinării antigripale anuale. Protecţia împotriva gripei persistă numai pe perioada administrării oseltamivirului.

Oseltamivir trebuie utilizat pentru tratamentul şi prevenţia gripei numai atunci când datele epidemiologice corecte indică faptul că virusul gripal circulă în comunitate. Susceptibilitatea la oseltamivir a tulpinilor de virus gripal circulante s-a dovedit a fi foarte variabilă (vezi pct. 5.1). Ca urmare, medicii trebuie să ia în considerare cele mai recente informaţii disponibile referitoare la modelele de susceptibilitate la oseltamivir a virusurilor care circulă în prezent, atunci când decid dacă să recomande utilizarea de oseltamivir.

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea utilizării oseltamivirului la pacienţii cu orice afecţiune suficient de severă sau instabilă pentru a fi considerată cu risc iminent de spitalizare.

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul sau profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi nu a fost ferm stabilită (vezi pct. 5.1).

Eficacitatea oseltamivirului în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice nu a fost stabilită. Nu a fost observată nicio diferenţă în incidenţa complicaţiilor între grupele cu tratament şi cele la care s-a administrat placebo la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Până în prezent nu există date disponibile care să permită o recomandare de doze la copiii născuţi prematur (vârsta < 36 săptămâni, postconcepțională*).

Se recomandă ajustarea dozei atât pentru tratament cât şi pentru prevenţie la adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) şi adulţii cu insuficienţă renală severă. La sugarii şi copiii (cu vârsta de 1 an sau peste) cu insuficienţă renală, sunt disponibile date clinice insuficiente pentru a se putea face orice recomandare privind dozele (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În timpul tratamentului cu oseltamivir au fost raportate evenimente neuropsihice la pacienţii cu gripă, în special la copii şi adolescenţi. Aceste evenimente au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au utilizat oseltamivir. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte modificările de comportament iar beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie evaluate cu atenţie pentru fiecare pacient (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Proprietăţile farmacocinetice ale oseltamivirului, cum sunt legarea în proporţie mică de proteinele plasmatice şi metabolizarea independentă de CYP450 şi de sistemele glucuronidazei (vezi pct. 5.2) sugerează că sunt puţin probabile interacţiunile medicamentoase semnificative clinic care să implice aceste mecanisme.

La pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă de probenecid. Administrarea concomitentă de probenecid, un inhibitor potent al căii anionice a secreţiei tubulare renale determină o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la metabolitul activ al oseltamivirului.

Oseltamivirul nu interacţionează cinetic cu amoxicilina, care este eliminată pe aceeaşi cale, sugerând că interacţiunea oseltamivirului cu această cale este redusă.

Interacţiunile medicamentoase importante clinic implicând competiţia pentru secreţia tubulară renală sunt puţin probabile, datorită limitelor de siguranţă cunoscute pentru cele mai multe dintre aceste substanţe, caracteristicilor eliminării metabolitului activ (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară anionică) şi capacităţii de excreţie a acestor căi. Totuşi, este necesară precauţie la prescrierea oseltamivirului la pacienţi, atunci când se administrează concomitent medicamente cu indice terapeutic îngust (de exemplu clorpropamidă, metotrexat, fenilbutazonă).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între oseltamivir sau metabolitul său principal, în cazul administrării concomitente de oseltamivir cu paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidină, antiacide (hidroxid de magneziu şi aluminiu şi carbonaţi de calciu), rimantadină sau warfarină (la pacienţii trataţi cu warfarină în doze stabilite şi fără gripă).

Gripa este asociată cu efecte adverse asupra sarcinii şi fătului, cu un risc de malformaţii congenitale majore, incluzând defecte cardiace congenitale. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la oseltamivir, provenite din rapoartele de după punerea pe piaţă şi din studiile observaţionale (mai mult de 1000 paciente expuse în timpul primului trimestru de sarcină) nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale determinate de administrarea de oseltamivir.

Cu toate acestea, într-un studiu observaţional, în timp ce riscul general de malformaţie nu a fost crescut, rezultatele pentru defectele cardiace congenitale majore, diagnosticate în decurs de 12 luni de la naştere, nu au fost concludente. În acest studiu, rata defectelor cardiace congenitale majore după expunerea la oseltamivir în timpul primului trimestru de sarcină a fost de 1,76% (7 sugari din 397 sarcini) comparativ cu 1,01% în cazul sarcinilor neexpuse din populaţia generală (Raportul probabilităţilor 1,75, Interval de Încredere 95% 0,51 până la 5,98). Semnificaţia clinică a acestui aspect nu este clară, deoarece studiul are o putere statistică limitată. În plus, acest studiu a avut un număr prea mic de pacienţi pentru a evalua individual, cu certitudine, tipurile de malformaţii majore; în plus, femeile expuse la oseltamivir şi cele neexpuse nu au putut fi comparate pe deplin, în special dacă au avut sau nu gripă.

Studiile efectuate la animale nu au indicat prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Utilizarea oseltamivirului poate fi luată în considerare pe perioada sarcinii, dacă este necesar şi după analizarea informaţiilor disponibile privind siguranţa şi beneficiile (pentru datele privind beneficiile la femeile gravide vă rugăm să citiţi pct. 5.1 “Tratamentul gripei la femei gravide”), precum şi a patogenităţii tulpinii de virus gripal circulante.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivir şi metabolitul său activ se elimină în lapte. Există informaţii disponibile foarte limitate privind copiii alăptaţi de mame care sunt tratate cu oseltamivir şi privind excreţia de oseltamivir în laptele uman. Date limitate au demonstrat că oseltamivir şi metabolitul său activ au fost detectaţi în laptele uman, cu toate acestea concentraţiile au fost mici, ceea ce a dus la o doză mai mică decât cea terapeutică la sugar. Luând în considerare aceste informaţii, patogenitatea tulpinii de virus gripal circulante şi antecedentele personale ale femeii care alăptează, administrarea de oseltamivir poate fi luată în considerare unde există beneficii potenţiale clare pentru mamele care alăptează.

Pe baza datelor nonclinice, nu există nicio dovadă că oseltamivir ar avea un efect asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Oseltamivir nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Profilul general de siguranţă al oseltamivirului se bazează pe datele din studii clinice de la 6049 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 1473 pacienţi copii la care s-a administrat oseltamivir sau placebo pentru gripă şi pe datele de la 3990 pacienţi adulţi/adolescenţi şi 253 pacienţi copii la care se administrează oseltamivir sau placebo/fără tratament pentru profilaxia gripei. În plus, la 245 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv 7 adolescenți și 39 copii) li s-a administrat oseltamivir pentru tratarea gripei și la 475 pacienţi imunodeprimaţi (inclusiv 18 copii, dintre care 10 trataţi cu oseltamivir şi 8 la care s-a administrat placebo) li s-a administrat oseltamivir sau placebo pentru profilaxia gripei.

La adulţi/adolescenţi, cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate au fost greaţa şi vărsăturile în studiile de tratament, respectiv greaţa în studiile de prevenţie. Majoritatea acestor RA au fost raportate o singură dată în prima sau a doua zi de tratament şi s-au remis spontan în 1-2 zile. La copii, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost vărsăturile. La majoritatea pacienţilor, aceste RA nu au dus la oprirea tratamentului cu oseltamivir.

De la punerea pe piaţă a oseltamivirului, au fost raportate rar următoarele reacţii adverse: reacţii anafilactice şi anafilactoide, tulburări hepatice (hepatită cu evoluţie fulminantă, tulburare a funcţiei hepatice şi icter), angioedem, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, hemoragii gastrointestinale şi tulburări neuropsihice. (Referitor la tulburările neuropsihice, vezi pct. 4.4.)

RA enumerate în tabelele de mai jos se înscriu în următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). RA sunt adăugate în categoria corespunzătoare din tabele în conformitate cu analiza datelor colectate din studii clinice.

În studiile de tratament şi prevenţie la adulţi/adolescenţi, RA care au apărut cel mai frecvent la doza recomandată (75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile pentru tratament şi 75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni pentru profilaxie) sunt prezentate în Tabelul 1.

Profilul de siguranţă raportat la pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de oseltamivir pentru profilaxie (75 mg o dată pe zi timp de până la 6 săptămâni) a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel observat în studiile de tratament, în pofida duratei mai mari de administrare a dozelor din cadrul studiilor de profilaxie.

Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează utilizarea oseltamivirului pentru tratamentul şi prevenţia gripei la adulţi şi adolescenţi sau în experienţa după punerea pe piaţă

Clasificarea Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare aparate, sisteme frecvente frecvente şi organe

Infecţii şi Bronşită, infestări Herpes simplex,

Rinofaringită,

Infecţii ale tractului respirator superior,

Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Reacţie de Reacţii anafilactice, sistemului hipersensibilitate Reacţii anafilactoide imunitar

Tulburări Agitaţie, psihice Comportament anormal,

Anxietate,

Confuzie,

Manie,

Delir,

Halucinaţii,

Coşmaruri,

Autoagresiune

Tulburări ale Cefalee Insomnie Modificări ale sistemului stării de nervos conştienţă,

Tulburări Tulburări de vedere oculare

Tulburări Aritmie cardiacă cardiace

Tulburări Tuse, respiratorii, Durere în gât, toracice şi Rinoree mediastinale

Tulburări Greaţă Vărsături, Hemoragii gastrointestinale Durere gastrointestinale, abdominală Colită hemoragică (incluzând durere la nivelul etajului abdominal superior),

Dispepsie

Tulburări Valori ridicate ale Hepatită cu evoluţie hepatobiliare enzimelor fulminantă, hepatice Insuficienţă hepatică, Hepatită

Clasificarea Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare aparate, sisteme frecvente frecvente şi organe

Afecţiuni Eczemă, Angioedem, cutanate şi ale Dermatită, Eritem polimorf, ţesutului Erupţie cutanată Sindrom Stevens-subcutanat tranzitorie, Johnson,

Urticarie Necroliză epidermică toxică

Tulburări Durere, generale şi la Ameţeli nivelul locului (incluzând vertij), de administrare Fatigabilitate,

Febră,

Durere la nivelul membrelor

În total, 1473 copii (incluzând copii sănătoşi din celelalte puncte de vedere, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani, şi copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani) au participat în studii clinice cu oseltamivir administrat pentru tratamentul gripei. Dintre aceştia, la 851 copii s-a administrat tratament cu oseltamivir sub formă de suspensie. În total, 158 copii au utilizat doza recomandată de oseltamivir, o dată pe zi, într-un studiu de profilaxie postexpunere în familie (n = 99), un studiu de profilaxie sezonieră la copii cu durata de 6 săptămâni (n = 49) şi un studiu de profilaxie sezonieră la copii imunodeprimați cu durata de 12 săptămâni (n = 10).

Tabelul 2 arată RA raportate cel mai frecvent în studiile clinice la copii.

Tabel 2 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care investighează utilizarea oseltamivirului pentru tratamentul şi prevenţia gripei la copii (doze în funcţie de vârstă/greutate [30 mg până la 75 mg o dată pe zi])

Clasificarea Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare aparate, sisteme şi frecvente organe

Infecţii şi infestări Otită medie

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări oculare Conjunctivită (incluzând eritem ocular, secreţii oculare şi dureri oculare)

Tulburări acustice Durere auriculară Afecţiuni ale şi vestibulare membranei timpanice

Tulburări Tuse, Rinoree respiratorii, Congestie nazală toracice şi mediastinale

Tulburări Vărsături Durere abdominală gastrointestinale (incluzând durere la nivelul etajului abdominal superior),

Dispepsie,

Greaţă

Afecţiuni cutanate Dermatită şi ale ţesutului (incluzând subcutanat dermatită alergică şi atopică)

Gripa poate fi asociată cu o varietate de simptome neurologice şi tulburări comportamentale care pot include evenimente cum sunt halucinaţii, delir şi comportament anormal, în unele cazuri aceste manifestări fiind letale. Aceste evenimente pot apărea în contextul encefalitei sau encefalopatiei, dar pot apărea şi fără o afecţiune gravă evidentă.

La pacienţii cu gripă cărora li s-a administrat oseltamivir, s-au raportat după punerea pe piaţă convulsii şi delir (incluzând simptome cum sunt alterare a nivelului de conştienţă, confuzie, comportament anormal, manie, halucinaţii, agitaţie, anxietate, coşmaruri), în foarte puţine cazuri determinând autoagresiune sau deces. Aceste evenimente au fost raportate în principal la pacienţii copii şi adolescenţi şi cel mai adesea au avut un debut brusc şi o rezoluţie rapidă. Legătura dintre administrarea oseltamivir şi aceste evenimente nu este cunoscută. Astfel de evenimente neuropsihiatrice au fost raportate şi la pacienţii cu gripă care nu au utilizat oseltamivir.

Tulburări ale sistemului hepatobiliar, incluzând hepatită şi valori serice crescute ale enzimelor hepatice, la pacienţii cu afecţiuni asemănătoare gripei. Aceste cazuri includ hepatită fulminantă letală/insuficienţă hepatică.

Adolescenţi şi copii (sugari cu vârsta sub un an)

În două studii privind determinarea profilului farmacocinetic, farmacodinamic şi de siguranţă al tratamentului cu oseltamivir la 135 de copii cu vârsta sub un an infectaţi cu virusul gripal, profilul de siguranţă a fost similar în cadrul cohortelor de vârstă, evenimentele adverse raportate cel mai frecvent fiind vărsăturile, diareea şi eritemul fesier (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente cu privire la sugarii cu vârsta postconcepţională mai mică de 36 de săptămâni.

Informaţiile disponibile privind siguranţa administrării de oseltamivir pentru tratamentul gripei la sugarii cu vârsta sub un an, din studiile observaţionale prospective şi retrospective (totalizând împreună mai mult de 2400 de copii din aceeaşi clasă de vârstă), din baza de date de cercetare epidemiologică şi din rapoartele de după punerea pe piaţă sugerează că profilul de siguranţă la sugarii cu vârsta sub un an este similar cu profilul de siguranţă stabilit pentru sugarii cu vârsta de un an şi peste.

Pacienți vârstnici şi pacienţi cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice

Populaţia inclusă în studiile de tratament al gripei este reprezentată de adulţi/adolescenţi sănătoşi din celelalte puncte de vedere şi pacienţi “cu risc” (pacienţi cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor asociate gripei, de exemplu pacienţi vârstnici şi pacienţi cu boală cardiacă sau respiratorie cronică). În general, profilul de siguranţă la pacienţii “cu risc” a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel observat la adulţii/adolescenţii sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Tratamentul gripei la pacienţii imunodeprimaţi a fost evaluat în două studii clinice, în care pacienților li s-a administrat doza standard sau scheme de tratament cu doze crescute (doze duble sau triple) de oseltamivir (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță al oseltamivirului observat în aceste studii a fost în concordanță cu cel observat în studiile clinice anterioare, în care oseltamivir a fost administrat pentru tratarea gripei la pacienții neimunodeprimați din toate grupele de vârstă (pacienți sănătoși din celelalte puncte de vedere sau pacienți 'cu risc” [adică cei cu comorbidități respiratorii și/sau cardiace]).

Reacția adversă cea mai frecvent raportată la copiii imunodeprimaţi a fost reprezentată de vărsături (28%).

Într-un studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni efectuat la 475 pacienţi imunodeprimaţi, incluzând 18 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani sau peste, profilul de siguranţă la cei 238 pacienţi cărora li s-a administrat oseltamivir a fost asemănător cu cel observat anterior în studiile clinice de profilaxie cu oseltamivir.

În general, profilul reacţiilor adverse la copiii cu astm bronşic preexistent a fost similar din punct de vedere calitativ cu cel al copiilor sănătoşi din celelalte puncte de vedere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au fost primite raportări de supradozaj cu oseltamivir din studiile clinice şi ulterior punerii pe piaţă. În majoritatea cazurilor de supradozaj raportate, nu au fost raportate reacţii adverse.

Reacţiile adverse raportate după supradozaj au fost similare ca tip şi distribuţie cu cele observate la dozele terapeutice de oseltamivir, descrise la pct. 4.8 Reacţii adverse.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Supradozajul a fost raportat mai frecvent la copii decât la adulţi şi adolescenţi. Este necesară prudenţă atunci când se prepară suspensia orală de oseltamivir şi atunci când se administrează medicamente care conțin oseltamivir la copii.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale sistemice, inhibitori de neuraminidază, codul ATC: J05AH02

Oseltamivir fosfat este un promedicament al metabolitului activ (oseltamivir carboxilat). Metabolitul activ este un inhibitor selectiv al neuraminidazelor virusului gripal, care sunt glicoproteine de pe suprafaţa virionului. Activitatea neuraminidazelor virale este importantă atât pentru pătrunderea virusului în celulele neinfectate cât şi pentru eliberarea particulelor virale recent formate din celulele infectate şi pentru răspândirea în continuare în organism a particulelor virale infectante.

Oseltamivirul carboxilat inhibă in vitro neuraminidazele virusului gripal A şi B. Oseltamivir fosfat inhibă infecția cu virusul gripal şi replicarea in vitro. Oseltamivirul administrat oral inhibă replicarea şi patogenitatea virusului gripal tip A şi tip B in vivo, la modelele animale de infecţie cu virusul gripal, la expuneri antivirale similare cu cele atinse la om cu doza de 75 mg administrată de două ori pe zi.

Activitatea antivirală a oseltamivirului a fost demonstrată experimental pentru virusul gripal de tip A şi tip B în cadrul studiilor experimentale la voluntari sănătoşi.

Valorile CI 50 ale oseltamivir pentru neuraminidaza virusului gripal A izolat clinic sunt cuprinse între 0,1 nM şi 1,3 nM iar pentru virusul gripal B valoarea CI 50 a fost de 2,6 nM. În studiile publicate s-au observat valori mai mari ale CI 50 pentru virusul gripal B, până la o valoare mediană de 8,5 nM.

Această indicaţie se bazează pe studii clinice realizate în cazul gripei apărute în mod natural, la care virusul predominant al infecţiei a fost virusul gripal de tip A.

Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolii determinate de virusul gripal. De aceea, analiza statistică este prezentată numai pentru subiecţii infectaţi cu virusul gripal. În grupul de studiu care a inclus atât subiecţi pozitivi la virusul gripal cât şi subiecți negativi (ITT) eficacitatea primară a fost redusă proporţional cu numărul subiecţilor negativi. În totalul populaţiei tratate, infecţia gripală a fost confirmată la 67% (interval 46% - 74%) dintre pacienţii recrutaţi. Dintre pacienţii vârstnici au fost pozitivi 64% şi dintre cei cu boli cardiace şi/sau respiratorii cronice au fost pozitivi 62%. În toate studiile de faza III pacienţii au fost recrutaţi numai în perioada în care virusul gripal a circulat în comunitatea locală.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: pacienţii au fost eligibili dacă au raportat în decurs de 36 ore instalarea simptomelor, au avut febră ≥ 37,8°C, însoţită de cel puţin un simptom respirator (tuse, simptome nazale şi durere în gât) şi de cel puţin un simptom sistemic (mialgie, frisoane/transpiraţie, stare generală de rău, fatigabilitate sau cefalee). Într-un grup de analiză a tuturor adulţilor şi adolescenţilor pozitivi (N = 2413) înrolaţi în studii de tratament cu oseltamivir, administrarea dozei de 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a redus valoarea mediană a duratei bolii gripale cu aproximativ o zi de la 5,2 zile (IÎ 95% 4,9-5,5 zile) în grupul la care s-a administrat placebo la 4,2 zile (IÎ 95% 4,0-4,4 zile; p ≤ 0,0001).

Procentul subiecţilor care au dezvoltat complicaţii precizate la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) care au necesitat tratament cu antibiotice a fost redus de la 12,7% (135/1063) în grupul la care s-a administrat placebo la 8,6% (116/1350) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0012).

Tratamentul gripei la grupele de pacienţi cu risc crescut: valoarea mediană a duratei gripei nu a fost redusă semnificativ la vârstnici (≥ 65 ani) şi la subiecţii cu afecţiuni cardiace şi/sau respiratorii cronice la care s-a administrat oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile. Durata totală a febrei a fost redusă cu o zi în grupurile tratate cu oseltamivir. La vârstnicii pozitivi la virusul gripal, oseltamivir a redus în mod semnificativ incidenţa complicaţiilor precizate la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) care au necesitat tratament cu antibiotice de la 19% (52/268) în grupul la care s-a administrat placebo la 12% (29/250) la subiecţii trataţi cu oseltamivir (p=0,0156).

La pacienţii pozitivi la virusul gripal cu afecţiuni respiratorii şi/sau cardiace cronice, incidenţa asociată complicaţiilor la nivelul tractului respirator inferior (în principal bronşite) care au necesitat tratament cu antibiotice a fost de 17% (22/133) în grupul la care s-a administrat placebo şi 14% (16/118) în grupul tratat cu oseltamivir (p=0,5976).

Tratamentul gripei la femei gravide: Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind utilizarea oseltamivir la femeile gravide; cu toate acestea, studiile din perioada ulterioară punerii pe piaţă şi cele retrospective observaţionale arată beneficiul schemelor terapeutice existente pentru această grupă de pacienţi referitor la gradul scăzut de morbiditate/mortalitate. Cu toate că rezultatele analizelor farmacocinetice indică o expunere mai scăzută la metabolitul activ, nu se recomandă ajustarea dozelor la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Grupe speciale de pacienţi).

Tratamentul gripei la copii: într-un studiu efectuat la copii sănătoşi din alte puncte de vedere (65% virus gripal-pozitivi) cu vârsta cuprinsă între un an şi 12 ani (vârsta medie de 5,3 ani) care au avut febră (≥ 37,8 oC) şi în plus, fie tuse sau coriză, 67% dintre pacienţii pozitivi la virusul gripal au fost infectaţi cu virus gripal A şi 33% cu virus gripal B. Tratamentul cu oseltamivir, început în decurs de 48 de ore de la instalarea simptomelor, a redus semnificativ timpul până la vindecarea bolii (definită ca revenire simultană la sănătatea normală şi la activităţile normale şi reducerea febrei, tusei şi corizei) cu 1,5 zile (IÎ 95% 0,6 - 2,2 zile; p < 0,0001) comparativ cu placebo. Oseltamivirul a redus incidenţa otitei medii acute de la 26,5% (53/200) în grupul placebo la 16% (29/183) la copiii trataţi cu oseltamivir (p=0,013).

Un al doilea studiu a fost efectuat la 334 de copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani dintre care 53,6% au fost pozitivi la virusul gripal. În grupul de tratament cu oseltamivir, valoarea mediană a duratei bolii nu a fost redusă semnificativ. Până în ziua 6 (ultima zi de tratament) VEMS a crescut cu 10,8% la grupul de tratament cu oseltamivir comparativ cu 4,7% în cazul utilizării placebo (p=0,0148) la acest grup.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu oseltamivir în unul sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți, în tratamentul gripei. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii și adolescenți.

Indicaţia pentru sugarii cu vârsta sub 1 an se bazează pe extrapolarea datelor privind eficacitatea în cazul copiilor cu vârsta mai mare, iar dozele recomandate se bazează pe datele privind modelarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

Tratamentul infecţiei cu virusul gripal B: în total 15% din populaţia pozitivă la virusul gripal a fost infectată cu virus gripal B, procentele încadrându-se de la 1% la 33% în studii individuale. Valoarea mediană a duratei bolii la subiecţii infectaţi cu virusul gripal B nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament în studiile individuale. Datele de la 504 subiecţi infectaţi cu virusul gripal B au fost adunate din toate studiile pentru a fi analizate. Oseltamivirul a redus timpul de ameliorare a tuturor simptomelor cu 0,7 zile (IÎ 95% 0,1-1,6 zile; p=0,022) şi durata febrei (≥ 37,8oC), a tusei şi a corizei cu o zi (IÎ 95%, .4-1,7 zile; p< 0,001), comparativ cu placebo.

Tratamentul gripei la pacienții imunodeprimați: Un studiu randomizat, dublu-orb, pentru evaluarea siguranței și caracterizarea efectelor oseltamivir asupra dezvoltării virsului gripal rezistent (analiză primară) la pacienții imunodeprimați infectați cu gripă a inclus 151 pacienți adulți, 7 adolescenți și 9 copii, evaluabili sub aspectul eficacității oseltamivir (analiză secundară, nealimentată). Studiul a inclus pacienți cu transplant de organ solid [SOT], pacienți cu transplant de celule stem haematopoietice [HSCT], pacienți HIV pozitivi cu un număr de celule CD4+ <500 celule/mm3, pacienți sub terapie sistemică imunosupresivă și pacienți cu malignitate haematologică. Acești pacienți au fost randomizați pentru a fi tratați, în termen de 96 de ore de la debutul simptomelor, pentru o perioadă de 10 zile. Schemele de tratament au fost: doza standard (75 mg sau doza ajustată în funcție de greutate pentru copii) de două ori pe zi (73 de pacienți adulți, 4 pacienți adolescenți și 4 copii) sau cu doza dublă (150 mg sau doza ajustată în funcție de greutate pentru copii) de două ori pe zi (78 de pacienți adulți, 3 pacienți adolescenți și 5 copii) de oseltamivir.

Timpul mediu de rezolvare a simptomelor (TMRS) pentru pacienții adulți și adolescenți a fost similar între grupul cu doză standard (103,4 ore [IÎ 95%, 75,4-122,7]) și grupul cu doză dublă (107,2 ore [IÎ 95%, 63,9-140,0]). TMRS pentru copii a fost variabil și interpretarea este limitată de dimensiunea redusă a eșantionului. Proporția de pacienți adulți cu infecții secundare în grupul cu doză standard și în grupul cu doză dublă a fost comparabilă (8,2% față de 5,1%). În cazul adolescenților și copiilor, doar un pacient (un adolescent) din grupul cu doza standard a prezentat o infecție secundară (sinuzită bacteriană).

A fost efectuat un studiu farmacocinetic și farmacodinamic la copiii (cu vârsta ≤ 12 ani, n=30) imunodeprimați sever, cărora li s-a administrat tratament standard (75 mg sau doza ajustată în funcție de greutate, administrată de două ori pe zi) comparativ cu doză triplă (225 mg sau doza ajustată în funcție de greutate, administrată de două ori pe zi) de oseltamivir pentru o perioadă de ajustare a dozei de 5 până la 20 zile, dependentă de durata de infestare cu virus (durata medie a tratamentului: 9 zile).

Niciun pacient din grupul cu doza standard și 2 pacienți din grupul cu doza triplă au raportat infecții bacteriene secundare (bronșite și sinuzite).

Eficacitatea oseltamivirului în prevenţia gripei contactate natural a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie şi în două studii de prevenţie sezonieră. Parametrul de eficacitate principal pentru toate aceste studii a fost incidenţa gripei confirmate în laborator. Virulenţa epidemiilor de gripă nu este predictibilă şi variază între regiuni şi de la sezon la sezon, de aceea numărul necesar de tratamente (NNT) pentru prevenirea unui caz de gripă variază.

Prevenţia postexpunere: într-un studiu asupra contacţilor (12,6% vaccinaţi împotriva gripei) cu un caz de gripă luat în evidenţă, tratamentul cu oseltamivir 75 mg o dată pe zi, a început în decurs de 2 zile de la debutul simptomelor la cazurile de gripă luate în evidenţă şi a continuat timp de şapte zile. Gripa a fost confirmată la 163 din 377 de cazuri luate în evidenţă. Oseltamivir a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice care a apărut la contacţii cu un caz de gripă confirmată de la 24/200 (12%) în grupul la care s-a administrat placebo la 2/205 (1%) în grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92% [IÎ 95% 6-16; p ≤ 0,0001]). Numărul necesar de tratamente (NNT) la contacţii cu cazuri reale de gripă a fost de 10 (IÎ 95% 9-12) şi în toată populaţia (ITT), indiferent de statusul infecţiei la cazurile luate în evidenţă a fost de 16 (IÎ 95% 15-19).

Eficacitatea oseltamivir în prevenţia bolii gripale contactate natural, a fost demonstrată într-un studiu de prevenţie postexpunere în familie, care a inclus adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta între 1 şi 12 ani, atât ca şi cazuri luate în evidenţă, cât şi posibili contacţi familiali. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii pentru acest studiu a fost incidenţa gripei manifeste clinic, confirmată în laborator.

Profilaxia cu oseltamivir a durat 10 zile. În populaţia totală s-a constatat o reducere a incidenţei gripei manifeste clinic confirmată de laborator de la 20% (27/136) în grupul la care nu s-a administrat tratament de prevenţie, la 7% (10/135) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (62,7% reducere, [IÎ 95% 26,0-81,2; p=0,0042]). Pentru cazurile familiale luate în evidenţă infectate cu virusul gripal, s-a constatat o reducere a incidenţei gripei de la 26% (23/89) în grupul la care nu s-a administrat tratament de prevenţie, la 11% (9/84) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (58,5% reducere, [IÎ 95% 15,6-79.6; p=0,0114]).

Incidenţa gripei manifeste clinic confirmată în laborator, conform unui subgrup de analiză la copii cu vârsta de la 1 la 12 ani, a fost semnificativ redusă de la 19% (21/111) în grupul la care nu s-a administrat tratament de tratament de prevenţie, la 7% (7/104) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (64,4% reducere, [IÎ 95% 15,8-85,0; p=0,0188]). La copiii care iniţial nu au fost purtători de virus, incidenţa gripei manifeste clinic confirmată de laborator a fost redusă de la 21% (15/70) în grupul la care nu s-a administrat tratament de de prevenţie la 4% (2/47) în grupul la care s-a administrat tratament de prevenţie (80,1% reducere, [IÎ 95% 22,0-94,9; p=0,0206]). NNT pentru populaţia pediatrică totală a fost de 9 (IÎ 95% 7-24) şi 8 (IÎ 95% 6, limita superioară nu se poate estima) în populaţia totală (ITT) şi respectiv în grupul contacţilor copii pentru cazurile infectate luate în evidenţă (ITTII).

Prevenţia în timpul unei pandemii de gripă nu a fost studiată în studii clinice controlate la copii cu vârsta între 0-12 luni. Vezi pct. 5.2 pentru detalii privind simularea expunerii.

Prevenţia în timpul unei epidemii de gripă în comunitate: într-o analiză centralizată a altor două studii efectuate la pacienţi adulţi sănătoşi din alte puncte de vedere, nevaccinaţi, administrarea de oseltamivir 75 mg o dată pe zi, timp de 6 săptămâni, a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 25/519 (4,8%) în grupul la care s-a administrat placebo la 6/520 (1,2%) la grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 76% [IÎ 95%1.,6 - 5,7; p=0,0006]) în timpul unei epidemii de gripă în comunitate. Numărul NNT în acest studiu a fost de 28 (IÎ 95% 24-50). Într-un studiu efectuat la vârstnici aflaţi în îngrijire rezidenţială, unde 80% dintre aceştia au fost vaccinaţi în sezonul studiului, administrarea de oseltamivir 75 mg o dată pe zi, timp de 6 săptămâni, a redus semnificativ incidenţa gripei cu manifestări clinice de la 12/272 (4,4%) în grupul la care s-a administrat placebo la 1/276 (0,4%) în grupul tratat cu oseltamivir (reducere de 92%, [IÎ 95% 1,5 - 6,6; p=0,0015]). NNT în acest studiu a fost de 25 (IÎ 95% 23-62).

Profilaxia gripei la pacienţii imunodeprimaţi: un studiu dublu-orb, placebo controlat, randomizat, a fost desfăşurat pentru profilaxia sezonieră a gripei la 475 pacienţi imunodeprimaţi (388 pacienţi cu transplant de organ solid [195 în grupul la care s-a administrat placebo; 193 în grupul de tratament cu oseltamivir], 87 pacienţi cu transplant de celule stem hemopoetice [43 în grupul la care s-a administrat placebo; 44 în grupul de tratament cu oseltamivir], niciun pacient cu alte afecţiuni imunosupresoare), inclusiv 18 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani. Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator, aşa cum a fost determinată de cultura virală şi/sau o creştere de patru ori a anticorpilor HAI. Incidenţa gripei manifestă clinic şi confirmată de laborator a fost de 2,9% (7/238) în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,1% (5/237) în grupul de tratament cu oseltamivir (IÎ 95% -2,3 - 4,1%; p = 0,772).

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea reducerii riscului de complicaţii.

Studii clinice: riscul de apariţie a virusurilor gripale cu susceptibilitate scăzută sau rezistenţă certă la oseltamivir a fost examinat în timpul studiilor clinice sponsorizate Roche. Dezvoltarea virusului rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului a fost mai frecventă la copii decât la adulți, variind de la mai puțin de 1% la adulți până la 18% la sugari cu vârsta mai mică de 1 an. În general, copiii care au fost găsiți purtători de virus rezistent la oseltamivir transmit virusul pentru o perioadă prelungită, comparativ cu subiecții cu virusuri sensibile. Cu toate acestea, rezistența la oseltamivir asociată tratamentului secundar nu afectează răspunsul la tratament și nu provoacă o prelungire a simptomelor gripei.

La pacienții adulți și adolescenți imunodeprimați tratați cu doză standard sau cu doză dublă de oseltamivir pentru o perioadă de 10 zile [14,5% (10/69) a fost observată o incidență generală mai mare a rezistenței la oseltamivir în grupul cu doză standard și de 2,7% (2/74) în grupul cu doză dublă], comparativ cu datele din studiile cu pacienți adulți și adolescenți sănătoși din celelalte puncte de vedere tratați cu oseltamivir. Majoritatea pacienților adulți care au dezvoltat rezistență au fost primitorii de transplant (8/10 pacienți în grupul cu doză standard și 2/2 pacienți în grupul cu doză dublă). Majoritatea pacienților cu virus rezistent la oseltamivir au fost infectați cu gripă tip A și au avut o perioadă prelungită de infestare cu virus.

Incidența rezistenței la oseltamivir observată la copiii (≤ 12 ani) imunodeprimați tratați cu Ebilfumin pe durata a două studii clinice și evaluați pentru rezistență a fost de 20,7% (6/29). Din cei șase copii imunodeprimați care au fost identificați cu rezistență la oseltamivir asociată tratamentului secundar, 3 pacienți au primit doza standard și 3 pacienți doza ridicată (doză dublă sau triplă). Majoritatea aveau leucemie limfoidă acută și vârsta ≤ 5 ani.

Pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţă (%)

Determinarea Determinarea geno- şi

Grupe de pacienţi fenotipului* fenotipului*

Adulţi şi adolescenţi 0,88% (21/2382) 1,13% (27/2396)

Copii (1-12 ani) 4,11% (71/1726) 4,52% (78/1727)

Sugari (<1 an) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71)

* Determinarea completă a genotipului nu s-a făcut în toate studiile.

Studiile clinice efectuate până în prezent în perioada postexpunere (7 zile), postexpunere în cadrul grupurilor comunitare (10 zile) şi în timpul sezonului de gripă (42 zile), nu au furnizat dovezi privind apariţia rezistenţei la medicament asociată cu utilizarea oseltamivir pentru prevenţia gripei la pacienţii imunocompetenţi. Nu s-a observat niciun caz de rezistenţă în timpul unui studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienţi imunodeprimaţi.

Date clinice şi de monitorizare: au fost detectate mutaţii spontane asociate cu scăderea susceptibilităţii in vitro la oseltamivir în cazul virusurilor gripale A şi B izolate de la pacienţi neexpuşi la oseltamivir.

În timpul tratamentului cu oseltamivir au fost izolate tulpini rezistente de la ambele categorii de pacienţi (imunocompetenţi şi imunodeprimaţi). Pacienţii imunodeprimaţi şi copiii mici prezintă risc crescut de apariţie a rezistenţei la oseltamivir în timpul tratamentului.

La virusurile rezistente la oseltamivir izolate de la pacienţi trataţi cu oseltamivir şi la tulpinile de laborator rezistente la oseltamivir ale virusurilor gripale s-au constatat mutaţii la nivelul neuraminidazelor N1 şi N2. Mutaţiile asociate cu rezistenţa tind a fi specifice subtipului viral.

Începând cu anul 2007, rezistenţa asociată cu mutaţia H275Y a tulpinilor sezoniere H1N1, apărută în mod natural, a fost detectată sporadic. Sensibilitatea la oseltamivir şi prevalenţa acestor tipuri de virusuri par să varieze sezonier şi geografic. În anul 2008, mutaţia H275Y a fost găsită la > 99% din tulpinile gripale H1N1 circulante izolate în Europa. Gripa H1N1 din anul 2009 (“gripa porcină”) a fost aproape uniform sensibilă la oseltamivir, cu raportări numai sporadice ale rezistenţei în timpul administrării atât terapeutice cât şi profilactice.

Oseltamivirul este rapid absorbit din tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală de fosfat de oseltamivir (promedicament) şi este transformat în proporţie mare, în special de către esterazele hepatice, în metabolitul activ (oseltamivir carboxilat). Cel puţin 75% dintr-o doză orală intră în circulaţia sistemică sub formă de metabolit activ. Expunerea la promedicament este mai mică de 5% faţă de cea la metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice atât ale promedicamentului cât şi ale metabolitului activ sunt proporţionale cu doza şi nu sunt influenţate de ingestia concomitentă de alimente.

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a oseltamivirului carboxilat este de aproximativ 23 l la om, un volum echivalent cu lichidul extracelular. Pentru că activitatea neuraminidazei este extracelulară, oseltamivirul carboxilat se distribuie la toate situsurile de răspândire a virusului gripal.

La om, legarea oseltamivirului carboxilat de proteinele plasmatice este neglijabilă (aproximativ 3%).

Oseltamivirul este metabolizat în proporţie mare în oseltamivir carboxilat de către esterazele localizate predominant în ficat. Studiile in vitro au demonstrat că nici oseltamivir şi nici metabolitul activ nu sunt substraturi pentru sau inhibitori ai principalelor izoenzimeale citocromului P450. Nu s-au identificat in vivo conjugaţi de faza 2 ale niciunuia dintre compuşi.

Oseltamivirul absorbit este eliminat în principal (> 90%) prin transformare în oseltamivir carboxilat.

Nu este metabolizat mai departe şi se elimină prin urină. Concentraţiile plasmatice maxime ale oseltamivirului carboxilat scad cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 6 până la 10 ore la majoritatea subiecţilor. Metabolitul activ este eliminat în totalitate prin excreţie renală. Clearance-ul renal (18,8 l/oră) depăşeşte rata de filtrare glomerulară (7,5 l/oră) indicând faptul că secreţia tubulară apare în plus faţă de filtrarea glomerulară. Mai puţin de 20% din doza orală marcată radioactiv este eliminată prin materiile fecale.

Sugari cu vârsta mai mică de 1 an: Farmacocinetica, farmacodinamica şi siguranţa utilizării oseltamivirului au fost evaluate în două studii clinice deschise, necontrolate, care au inclus copii cu vârsta sub un an infectaţi cu virusul gripal (n=135). Rata de clearence a metabolitului activ, corectată în funcţie de greutatea corporală, scade în cazul pacienţilor cu vârsta sub un an. De asemenea, expunerile la metabolit variază mai mult în cazul sugarilor cu vârsta mai mică. Datele disponibile indică faptul că administrarea unei doze de 3 mg/kg la sugarii cu vârsta între 0 şi 12 luni asigură expuneri la precursorul medicamentului şi metabolit, preconizate a fi eficace, cu un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la copiii cu vârsta mai mare şi la adulţii care utilizează doza aprobată (vezi pct. 4.1 şi 4.2). Evenimentele adverse raportate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă stabilit pentru copiii cu vârsta mai mare.

Nu există date disponibile pentru sugarii cu vârsta sub 1 an pentru prevenţia postexpunere a gripei.

Prevenţia în timpul unui episod epidemic în comunitate nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Simularea administrării unei doze de 3 mg/kg o dată pe zi la copii cu vârsta < 1 an arată o expunere în acelaşi interval sau mai mare decât cea a administrării unei doze de 75 mg o dată pe zi, la adulţi.

Expunerea nu o depăşeşte pe cea observată în cazul tratamentului sugarilor < 1 an (3 mg/kg de două ori pe zi) şi se anticipează că va avea ca rezultat un profil de siguranţă comparabil (vezi pct. 4.8). Nu s-au efectuat studii privind profilaxia la copiii cu vârsta <1 an.

Sugari şi copii cu vârsta de 1 an sau mai mari: farmacocinetica oseltamivirului a fost evaluată în studii de farmacocinetică după administrarea de doze unice la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 an şi 16 ani. Farmacocinetica după administrarea de doze repetate a fost studiată la un număr mic de copii incluşi într-un studiu de eficacitate clinică. Copiii mai mici au eliminat atât promedicamentul cât şi metabolitul său activ mai repede decat adulţii, acesta realizând o expunere redusă la o anumită doză exprimată în mg/kg. Administrarea de doze de 2 mg/kg a determinat expuneri la oseltamivirul carboxilat comparabile cu cele obţinute la adulţii la care s-a administrat o doză unică de 75 mg (aproximativ 1 mg/kg). Farmacocinetica oseltamivirului la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani sau peste este similară cu cea constatată la adulţi.

Expunerea la metabolitul activ la starea de echilibru a fost cu 25 până la 35% mai mare la pacienții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 78 ani) comparativ cu adulţii cu vârsta mai mică de 65 ani, cărora li s-au administrat doze comparabile de oseltamivir. Timpii de înjumătăţire plasmatică observaţi la pacienții vârstnici au fost similari cu cei observaţi la adulţii tineri. Pe baza expunerii la medicament şi a tolerabilităţii, nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii vârstnici, decât dacă există dovezi de insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Administrarea dozei de 100 mg fosfat de oseltamivir de două ori pe zi, timp de 5 zile, la pacienţi cu grade diferite de insuficienţă renală, a arătat că expunerea la oseltamivir carboxilat este invers proporţională cu afectarea funcţiei renale. Pentru schema terapeutică recomandată vezi pct. 4.2.

Studiile in vitro au concluzionat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu se anticipează ca expunerea la oseltamivir să fie crescută semnificativ şi nici expunerea la metabolitul activ să fie semnificativ scăzută (vezi pct. 4.2).

O analiză centralizată a proprietăţilor farmacocinetice în funcţie de grupele de pacienţi indică faptul că schema terapeutică pentru Ebilfumin descrisă la pct. 4.2 Doze şi mod de administrare, determină o expunere mai mică (în medie de 30% în toate trimestrele) la metabolitul activ la femeile gravide, comparativ cu cele care nu sunt gravide. Totuşi, expunerea previzionată mai scăzută continuă să fie mai mare decât concentraţiile plasmatice minime inhibitorii (valori ale IÎ 95) şi asigură beneficiu terapeutic pentru o serie de tulpini ale virusului gripal. În plus, studiile observaţionale evidenţiază beneficiul schemei terapeutice actuale la această grupă de pacienţi. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la femeile gravide în tratamentul sau profilaxia gripei (vezi pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea).

Pacienți imunodeprimați

Analizele farmacocinetice ale populației au indicat că tratamentul cu oseltamivir al pacienților adulți copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) imunodeprimați cu oseltamivir (așa cum este descris la pct. 4.2. Doze şi mod de administrare) a determinat o expunere estimată crescută (de la aproximativ 5% până la 50%) la metabolitul activ atunci când sunt comparați cu pacienții neimunodeprimați cu clearance-ul creatininei comparabil. Datorită marjei de siguranță generoase a metabolitului activ, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienți datorită statusului lor imunodeprimat. Cu toate acestea, pentru pacienţii adulţi imunodeprimaţi cu insuficienţă renală, dozele trebuie ajustate așa cum se arată la pct. 4.2. Doze şi mod de administrare.

Analizele farmacocinetice și farmacodinamice din două studii realizate la pacienții imunodeprimați au indicat că, nu există un beneficiu suplimentar semnificativ la expuneri mai mari decât cele obținute după administrarea dozei standard.

Datele preclinice, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după administrarea de doze repetate şi genotoxicitate, nu au relevat un risc special pentru om. Rezultatele studiilor convenţionale de carcinogenitate efectuate la rozătoare au evidenţiat o tendinţă, dependentă de doză, de creştere a incidenţei unor tumori care sunt tipice pentru speciile de rozătoare folosite.

Luând în considerare toleranţa expunerii în relaţie cu expunerea aşteptată în timpul utilizării la om, aceste observaţii nu modifică relaţia risc-beneficiu la oseltamivir în indicaţiile terapeutice aprobate.

Studiile de teratogenitate au fost efectuate la şobolan şi iepure cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi, respectiv 500 mg/kg şi zi. Nu s-a observat niciun efect asupra dezvoltării fetale. Un studiu asupra fertilităţii la şobolan, cu doze de până la 1500 mg/kg şi zi, nu a demonstrat reacţii adverse asupra ambelor sexe. În studiile pre- şi postnatale efectuate la şobolan, s-a observat prelungirea parturiţiei la doze de 1500 mg/kg şi zi: marja de siguranţă între expunerea la om şi cea mai mare doză fără apariţia reacţiilor adverse (500 mg/kg şi zi) la şobolan este de 480 de ori mai mare pentru oseltamivir, respectiv de 44 ori mai mare pentru metabolitul activ. Expunerea fetală la şobolan şi iepure a fost de aproximativ 15 până la 20% faţă de cea a mamei.

La femelele de şobolani care alăptează, oseltamivirul şi metabolitul activ sunt eliminaţi în lapte. Date limitate indică faptul că oseltamivir şi metabolitul său activ sunt eliminaţi în laptele uman.

Extrapolarea datelor obţinute la animale oferă date estimative de 0,01 mg/zi şi 0,3 mg/zi pentru compuşii respectivi.

Un risc potenţial de sensibilizare cutanată la oseltamivir a fost observat într-un test de hipersensibilizare la cobai. Aproximativ 50% dintre animalele tratate cu substanţa activă neformulată au manifestat eritem după un test de provocare la animalele expuse anterior. A fost detectată iritaţia reversibilă a ochilor la iepure.

În timp ce administrarea orală a unei singure doze foarte mari de sare de fosfat de oseltamivir, cu o valoare apropiată de cea a celei mai mari doză testate (1310 mg/kg), nu a determinat reacţii adverse la şobolanii adulţi, aceste doze au determinat toxicitate la puii cu vârsta de 7 zile, inclusiv letalitate.

Aceste reacţii s-au observat la doze de 657 mg/kg şi mai mari. La doza de 500 mg/kg nu au fost observate reacţii adverse, inclusiv după tratament cronic (500 mg/kg şi zi administrate între 7 şi 21 zile post partum).

Ebilfumin 30 mg capsule

Amidon pregelatinizat (derivat de amidon de porumb)

Talc

Povidonă

Croscarmeloză sodică

Stearil fumarat sodic

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Shellac Glaze-45 (20% esterificat)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu 28% (E527)

Ebilfumin 45 mg capsule

Amidon pregelatinizat (derivat de amidon de porumb)

Talc

Povidonă

Croscarmeloză sodică

Stearil fumarat sodic

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Shellac Glaze-45 (20% esterificat)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu 28% (E527)

Ebilfumin 75 mg capsule

Amidon pregelatinizat (derivat de amidon de porumb)

Talc

Povidonă

Croscarmeloză sodică

Stearil fumarat sodic

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Shellac Glaze-45 (20% esterificat)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu 28% (E527)

Nu este cazul.

6 ani

Păstrarea suspensiei preparate în farmacie

Perioadă de valabilitate de 3 săptămâni, când este păstrată la temperaturi sub 25°C.

Perioadă de valabilitate de 6 săptămâni, când este păstrată la temperaturi de 2°C - 8°C.

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare a suspensiei preparate în farmacie, vezi pct. 6.3.

Blistere din PVC/PE/PVdC/Al sau flacoane cu capac din PEÎD (care conţin desicant).

Ambalaj cu 10 capsule.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Prepararea formei farmaceutice extemporanee

Când nu este disponibil oseltamivir pulbere pentru suspensie orală

Produsul recomandat pentru pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi care prezintă dificultăţi la înghiţirea capsulelor sau atunci când sunt necesare doze mai mici este forma farmaceutică comercială de ebilfumin pulbere pentru suspensie orală (6 mg/ml). În cazul în care oseltamivir pulbere pentru suspensie orală nu este disponibil pe piaţă, farmacistul poate prepara suspensia (6 mg/ml) din capsule

Ebilfumin sau pacienţii pot prepara suspensia din capsule, la domiciliu.

Este de preferat medicamentul preparat în farmacie în locul celui preparat la domiciliu. Informaţii detaliate privind prepararea la domiciliu pot fi găsite în prospectul Ebilfumin capsule, la “Prepararea de Ebilfumin lichid la domiciliu”.

Atât pentru administrarea suspensiei preparate în farmacie, cât şi pentru procedeele ce trebuie urmate pentru prepararea la domiciliu sunt necesare seringi cu volum şi gradaţii corespunzătoare. În ambele cazuri, este de preferat ca volumele corecte să fie gradate pe seringi.

Suspensia de 6 mg/ml preparată în farmacie din capsule

Adulţi, adolescenţi, copii şi sugari cu vârsta de 1 an sau peste care nu pot înghiţi capsule intacte

Această procedură descrie prepararea unei suspensii 6 mg/ml care îi va asigura unui pacient cantitatea suficientă de medicament necesară pentru o cură de tratament de 5 zile sau pentru o cură profilactică de 10 zile. Pentru pacienții imunodeprimați este necesară o cură de tratament de 10 zile.

Farmacistul poate prepara o suspensie 6 mg/ml din capsulele Ebilfumin 30 mg, 45 mg sau 75 mg utilizând apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant.

În primul rând, se calculează volumul total care trebuie preparat şi eliberat pacientului, pentru a asigura o cură de tratament de 5 zile sau o cură profilactică de 10 zile. Volumul total necesar se calculează în funcţie de greutatea pacientului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos. Pentru a permite extragerea volumului corect pentru un număr de până la 10 doze (2 extrageri pentru doza zilnică de tratament timp de 5 zile), se ia în considerare pentru prepararea suspensiei coloana care indică pierderea prin măsurare.

Pentru pacienții imunodeprimați, se calculează volumul total care trebuie preparat şi eliberat pacientului, pentru a asigura o cură de tratament de 10 zile. Volumul total necesar se calculează în funcţie de greutatea pacientului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos. Pentru a permite prelevarea volumului corect pentru un număr de până la 20 doze (2 prelevări pentru doza zilnică de tratament timp de 10 zile), pentru prepararea suspensiei se ia în considerare coloana care indică pierderea prin măsurare.

Volumul de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie în funcţie de greutatea pacientului pentru 5 zile de tratament sau 10 zile de cură de profilaxie

Greutate corporală Volumul total de preparat în Volumul total de preparat în (kg) funcţie de greutatea pacientului funcţie de greutatea pacientului (ml) (ml)

Pierderea prin măsurare nu este Pierderea prin măsurare este luată în considerare luată în considerare 10 kg până la 15 kg 50 ml 60 ml sau 75 ml* > 15 kg până la 23 kg 75 ml 90 ml sau 100 ml* > 23 kg până la 40 kg 100 ml 125 ml > 40 kg 125 ml 137,5 ml (sau 150 ml)*

*Depinde de concentraţia capsulei utilizate.

Volumul de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie în funcţie de greutatea pacientului pentru 10 zile de tratament la pacienții imunodeprimați

Greutate Volumul total de preparat în Volumul total de preparat în corporală (kg) funcţie de greutatea funcţie de greutatea pacientului pacientului (ml) (ml)

Pierderea prin măsurare nu Pierderea prin măsurare este luată este luată în considerare în considerare 10 kg până la 15 kg 100 ml 125 ml > 15 g până la 150 ml 187,5 ml 23 kg > 23 kg până la 200 ml 250 ml 40 kg > 40 kg 250 ml 300 ml

În al doilea rând, se determină numărul de capsule şi cantitatea de vehicul (apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant) necesare preparării volumului total (calculat din tabelul de mai sus) de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie, aşa cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Numărul de capsule şi cantitatea de vehicul necesare preparării volumului total de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie (pentru 5 zile de tratament sau 10 zile de cură de profilaxie)

Volumul Numărul necesar de Ebilfumin capsule Volumul total de (mg de oseltamivir) necesar de suspensie 75 mg 45 mg 30 mg vehicul preparată de obţinut 60 ml Vă rugăm să utilizaţi 8 capsule 12 capsule 59,5 ml capsula cu (360 mg) (360 mg) concentraţia alternativă* 75 ml 6 capsule 10 capsule 15 capsule 74 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg) 90 ml Vă rugăm să utilizaţi 12 capsule 18 capsule 89 ml capsula cu (540 mg) (540 mg) concentraţia alternativă* 100 ml 8 capsule Vă rugăm să utilizaţi 20 capsule 98,5 ml (600 mg) capsula cu (600 mg) concentraţia alternativă* 125 ml 10 capsule Vă rugăm să utilizaţi 25 capsule 123,5 ml (750 mg) capsula cu (750 mg) concentraţia alternativă* 137,5 ml 11 capsule Vă rugăm să utilizaţi Vă rugăm să utilizaţi 136 ml (825 mg) capsula cu capsula cu concentraţia concentraţia alternativă* alternativă*

* Nu există o combinaţie pentru această concentraţie de capsulă care să se poate utiliza pentru a obţine concentraţia dorită; ca urmare, vă rugăm să utilizaţi o capsulă cu concentraţie alternativă.

Numărul de capsule şi cantitatea de vehicul necesare preparării volumului total de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie (pentru 10 zile de tratament la pacienții imunodeprimați)

Volumul total de Numărul necesar de Ebilfumin capsule Volumul necesar de suspensie (mg de oseltamivir) vehicul preparată de obţinut 75 mg 45 mg 30 mg 125 ml 10 capsule Vă rugăm să 25 capsule 123,5 ml (750 mg) utilizaţi capsula (750 mg) cu concentraţia alternativă* 187,5 ml 15 capsule 25 capsule Vă rugăm să 185 ml (1120 mg) (1120 mg) utilizaţi capsula cu concentraţia alternativă* 250 ml 20 capsule Vă rugăm să 50 capsule 246,5 ml (1500 mg) utilizaţi capsula (1500 mg) cu concentraţia alternativă* 300 ml 24 capsule 40 capsule 60 capsule 296 ml (1800 mg) (1800 mg) (1800 mg)

* Nu există o combinaţie pentru această concentraţie de capsulă care să se poate utiliza pentru a obţine concentraţia dorită; ca urmare, vă rugăm să utilizaţi o capsulă cu concentraţie alternativă.

În al treilea rând, urmaţi procedura de mai jos pentru prepararea suspensiei 6 mg/ml din Ebilfumin capsule: 1. Într-un vas de sticlă de dimensiune potrivită adăugaţi cantitatea indicată de apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant. 2. Deschideţi cantitatea indicată de Ebilfumin capsule și transferaţi conținutul fiecărei capsule direct în apa cu conservant din vasul de sticlă. 3. Cu un instrument de amestecare adecvat, amestecaţi timp de 2 minute.

(Notă: substanța activă, fosfat de oseltamivir, se dizolvă ușor în apă. Suspensia este cauzată de câţiva excipienți ai Ebilfumin capsule, care sunt insolubili).

4. Transferaţi suspensia într-un flacon din sticlă de culoare brună sau într-un flacon din polietilentereftalat (PET) de culoare brună.

Se poate utiliza o pâlnie, pentru a evita orice vărsare a conţinutului.

5. Închideţi flaconul, folosind un capac cu sistem de închidere securizat pentru copii. 6. Puneţi o etichetă auxiliară pe flacon indicând “Agitaţi uşor înainte de utilizare”.

(Notă: Această suspensie preparată trebuie agitată uşor înainte de administrare pentru a reduce la minimum tendinţa de a încorpora aer).

7. Instruiţi părintele sau persoana care are pacientul în grijă că orice material rămas după terminarea tratamentului trebuie aruncat. Este recomandat ca această informaţie să fie furnizată fie lipind o etichetă auxiliară pe flacon, fie adăugând o notă la instrucţiunile etichetei de farmacie.

8. Aplicaţi o etichetă cu data de expirare corespunzătoare, conform condiţiilor de păstrare (vezi pct. 6.3).

Aplicaţi o etichetă de farmacie pe flacon care să includă numele pacientului, instrucţiunile cu privire la schema terapeutică, data de expirare, denumirea medicamentului şi orice altă informaţie necesară pentru a fi în acord cu cerinţele farmaceutice locale. Urmăriţi tabelul de mai jos pentru instrucţiuni corespunzătoare de dozare.

Schema terapeutică pentru suspensia 6 mg/ml preparată în farmacie din Ebilfumin capsule pentru pacienți cu vârsta de 1 an sau mai mari

Greutate Doza Volum Doza pentru Doza pentru Doza pentru corporală (kg) (mg) pe doză tratament (pentru tratament profilaxie 6 mg/ml 5 zile) (pentru (pentru 10 zile) 10 zile*)

Pacienți imunodeprimați 10 kg până la 30 mg 5 ml 5 ml de două ori pe 5 ml de două ori 5 ml o dată pe 15 kg zi pe zi zi > 15 kg până la 45 mg 7,5 ml 7,5 ml de două ori 7,5 ml de două 7,5 ml o dată pe 23 kg pe zi ori pe zi zi > 23 kg până la 60 mg 10 ml 10 ml de două ori 10 ml de două 10 ml o dată pe 40 kg pe zi ori pe zi zi > 40 kg 75 mg 12,5 ml 12,5 ml de două ori 12,5 ml de două 12,5 ml o dată pe zi ori pe zi pe zi

* Durata recomandată a tratamentului la pacienții imunodeprimaţi (cu vârsta ≥1 an) este de 10 zile. A se vedea Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Administraţi suspensia preparată în farmacie cu o seringă pentru administrare orală gradată, pentru a măsura cantităţi mici de suspensie. Dacă este posibil, marcaţi sau însemnaţi gradaţia corespunzătoare dozei potrivite (în conformitate cu dozele din tabelele de mai sus) pe seringă, pentru fiecare pacient.

Doza corespunzătoare trebuie să fie amestecată de persoana care are pacientul în grijă cu o cantitate egală de aliment dulce lichid, cum sunt apă cu zahăr, sirop de ciocolată, sirop de cireşe, topinguri pentru desert (cum este topingul de caramel sau ciocolată) pentru a masca gustul amar.

Această procedură descrie prepararea unei suspensii 6 mg/ml care îi va asigura unui pacient cantitatea suficientă de medicament necesară pentru o cură de tratament de 5 zile sau pentru o cură profilactică de 10 zile. Pentru pacienții imunodeprimați este necesară o cură de tratament de 10 zile.

Farmacistul poate prepara o suspensie 6 mg/ml din capsule Ebilfumin 30 mg, 45 mg sau 75 mg utilizând apă care conţine 0,05 % masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant.

În primul rând, se calculează volumul total care trebuie preparat şi eliberat fiecărui pacient. Volumul total necesar se calculează în funcţie de greutatea pacientului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos. Pentru a permite extragerea volumului corect pentru un număr de până la 10 doze (2 extrageri pentru doza zilnică de tratament timp de 5 zile), se ia în considerare pentru prepararea suspensiei coloana care indică pierderea prin măsurare.

Pentru pacienții imunodeprimați, se calculează volumul total care trebuie preparat şi eliberat pacientului, pentru a asigura o cură de tratament de 10 zile. Volumul total necesar se calculează în funcţie de greutatea pacientului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos. Pentru a permite prelevarea volumului corect pentru un număr de până la 20 doze (2 prelevări pentru doza zilnică de tratament timp de 10 zile), pentru prepararea suspensiei se ia în considerare coloana care indică pierderea prin măsurare.

Volumul de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie în funcţie de greutatea pacientului (pentru 5 zile de tratament sau 10 zile de cură de profilaxie)

Greutate corporală (kg) Volumul total de preparat în Volumul total de preparat în funcţie de greutatea pacientului funcţie de greutatea pacientului (ml) (ml)

Pierderea prin măsurare nu Pierderea prin măsurare este este luată în considerare luată în considerare ≤ 7 kg până la 40 ml 50 ml > 7 kg până la 10 kg 50 ml 60 ml sau 75 ml*

*Depinde de concentraţia capsulei utilizate.

Volumul de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie în funcţie de greutatea pacientului (pentru 10 zile de tratament la pacienții imunodeprimați)

Greutate corporală (kg) Volumul total de preparat în Volumul total de preparat în funcţie de greutatea pacientului funcţie de greutatea (ml) pacientului

Pierderea prin măsurare nu este (ml) luată în considerare Pierderea prin măsurare este luată în considerare ≤ 7 kg până la 80 ml 100 ml > 7 kg până la 10 kg 100 ml 125 ml

În al doilea rând, determinaţi numărul de capsule şi cantitatea de vehicul (apă care conţine 0,05 % masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant) necesare pentru a obţine volumul total (calculat din tabelul de mai sus) de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie, aşa cum este prezentat în tabelul de mai jos:

Numărul de capsule şi cantitatea de vehicul necesare preparării volumului total de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie (pentru 5 zile de tratament sau 10 zile de cură de profilaxie)

Volumul total Numărul necesar de Ebilfumin capsule de suspensie (mg de oseltamivir) Volumul preparată de necesar de obţinut 75 mg 45 mg 30 mg vehicul

Vă rugăm să 50 ml 4 capsule utilizaţi capsula cu 10 capsule (300 mg) concentraţia (300 mg) 49,5 ml alternativă* 60 ml Vă rugăm să 8 capsule 12 capsule 59,5 ml utilizaţi capsula cu (360 mg) (360 mg) concentraţia alternativă* 75 ml 6 capsule 10 capsule 15 capsule 74 ml (450 mg) (450 mg) (450 mg)

*Nu există o combinaţie pentru această concentraţie de capsulă care să se poate utiliza pentru a obţine concentraţia dorită; ca urmare, vă rugăm să utilizaţi o capsulă cu concentraţie alternativă.

Numărul de capsule şi cantitatea de vehicul necesare preparării volumului total de suspensie 6 mg/ml preparată în farmacie (pentru 10 zile de tratament la pacienții imunodeprimați)

Volumul total de Numărul necesar de Ebilfumin capsule suspensie (mg de oseltamivir) Volumul necesar de preparată de vehicul obţinut 75 mg 45 mg 30 mg 100 ml 8 capsule Vă rugăm să 20 capsule 98,5 ml (600 mg) utilizaţi capsula (600 mg) cu concentraţia alternativă* 125 ml 10 capsule Vă rugăm să 25 capsule 123,5 ml (750 mg) utilizaţi capsula (750 mg) cu concentraţia alternativă*

* Nu există o combinaţie pentru această concentraţie de capsulă care să se poate utiliza pentru a obţine concentraţia dorită; ca urmare, vă rugăm să utilizaţi o capsulă cu concentraţie alternativă.

În al treilea rând, urmaţi procedura de mai jos pentru prepararea suspensiei 6 mg/ml din Ebilfumin capsule: 1. Într-un vas de sticlă de dimensiune potrivită adăugaţi cantitatea indicată de apă care conţine 0,05% masă/volum benzoat de sodiu adăugat drept conservant. 2. Deschideţi cantitatea indicată de Ebilfumin capsule și transferaţi conținutul fiecărei capsule direct în apa cu conservant din vasul de sticlă. 3. Cu un instrument de amestecare adecvat, amestecaţi timp de 2 minute.

(Notă: Substanța activă, fosfat de oseltamivir, se dizolvă ușor în apă. Suspensia este cauzată de câţiva excipienți ai Ebilfumin capsule, care sunt insolubili).

4. Transferaţi suspensia într-un flacon din sticlă de culoare brună sau într-un flacon din polietilentereftalat (PET), de culoare brună.

Se poate utiliza o pâlnie, pentru a evita orice vărsare a conţinutului.

5. Închideţi flaconul, folosind un capac cu sistem de închidere securizat pentru copii. 6. Puneţi o etichetă auxiliară pe flacon indicând “Agitaţi uşor înainte de utilizare”.

(Notă: Această suspensie preparată trebuie agitată uşor înainte de administrare pentru a reduce la minimum tendinţa de a încorpora aer).

7. Instruiţi părintele sau persoana care are pacientul în grijă că orice material rămas după terminarea tratamentului trebuie aruncat. Este recomandat ca această informaţie să fie furnizată fie lipind o etichetă auxiliară pe flacon, fie adăugând o notă la instrucţiunile etichetei de farmacie.

8. Aplicaţi o etichetă cu data de expirare corespunzătoare, conform condiţiilor de păstrare (vezi pct. 6.3).

Aplicaţi o etichetă de farmacie pe flacon care să includă numele pacientului, instrucţiunile cu privire la schema terapeutică, data de expirare, denumirea medicamentului şi orice altă informaţie necesară pentru a fi în acord cu cerinţele farmaceutice locale. Urmăriţi tabelul de mai jos pentru instrucţiuni corespunzătoare de dozare.

Schema de tratament pentru suspensia 6 mg/ml preparată în farmacie, din capsule Ebilfumin, pentru sugarii cu vârsta sub 1 an

Greutate Dimensiunea corporală seringii (rotunjită Doza pentru dozatoare ce cât mai Volum tratament trebuie apropiat pe doză Doza pentru (pentru 10 zile*) Doza pentru utilizată de 0,5 kg) Doza (6 tratament Pacienți profilaxie (gradaţii de (mg) mg/ml) (pentru 5 zile) imunodeprimați (pentru 10 zile) 0,1 ml) 1,5 ml de două 1,5 ml de două 1,5 ml o dată pe 2,0 ml sau 3,0 3 kg 9 mg 1,5 ml ori pe zi ori pe zi zi ml 1,8 ml de două 1,8 ml de două 1,8 ml o dată pe 2,0 ml sau 3,0 3,5 kg 10,5 mg 1,8 ml ori pe zi ori pe zi zi ml 2,0 ml de două 2,0 ml de două 2,0 ml o dată pe 4 kg 12 mg 2,0 ml ori pe zi ori pe zi zi 3,0 ml 2,3 ml de două 2,3 ml de două 2,3 ml o dată pe 4,5 kg 13,5 mg 2,3 ml ori pe zi ori pe zi zi 3,0 ml 2,5 ml de două 2,5 ml de două 2,5 ml o dată pe 5 kg 15 mg 2,5 ml ori pe zi ori pe zi zi 3,0 ml 2,8 ml de două 2,8 ml de două 2,8 ml o dată pe 5,5 kg 16,5 mg 2,8 ml ori pe zi ori pe zi zi 3,0 ml 3,0 ml de două 3,0 ml de două 3,0 ml o dată pe 3,0 ml (sau 5,0 6 kg 18 mg 3,0 ml ori pe zi ori pe zi zi ml) 3,3 ml de două 3,3 ml de două 3,3 ml o dată pe 6,5 kg 19,5 mg 3,3 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 3,5 ml de două 3,5 ml de două 3,5 ml o dată pe 7 kg 21 mg 3,5 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 3,8 ml de două 3,8 ml de două 3,8 ml o dată pe 7,5 kg 22,5 mg 3,8 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 4,0 ml de două 4,0 ml de două 4,0 ml o dată pe 8 kg 24 mg 4,0 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 4,3 ml de două 4,3 ml de două 4,3 ml o dată pe 8,5 kg 25,5 mg 4,3 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 4,5 ml de două 4,5 ml de două 4,5 ml o dată pe 9 kg 27 mg 4,5 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 4,8 ml de două 4,8 ml de două 4,8 ml o dată pe 9,5 kg 28,5 mg 4,8 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml 5,0 ml de două 5,0 ml de două 5,0 ml o dată pe 10 kg 30 mg 5,0 ml ori pe zi ori pe zi zi 5,0 ml

* Durata recomandată a tratamentului la sugarii imunodeprimaţi (cu vârsta între 0 şi 12 luni) este de 10 zile. A se vedea

Grupe speciale de pacienţi, Pacienţi imunodeprimaţi, pentru informații suplimentare.

Administraţi suspensia preparată în farmacie cu o seringă pentru administrare orală gradată, pentru a măsura cantităţi mici de suspensie. Dacă este posibil, marcaţi sau însemnaţi gradaţia corespunzătoare dozei potrivite (în conformitate cu dozarea din tabelele de mai sus) pe seringă, pentru fiecare pacient.

Doza corespunzătoare trebuie să fie amestecată de persoana care are pacientul în grijă cu o cantitate egală de aliment lichid dulce, cum sunt apă cu zahăr, sirop de ciocolată, sirop de cireşe, topinguri pentru desert (cum este topingul de caramel sau ciocolată) pentru a masca gustul amar.

Când oseltamivir pulbere pentru suspensie orală nu este disponibil pe piaţă, trebuie utilizată o suspensie preparată în farmacie din Ebilfumin capsule (vezi informaţii detaliate mai sus). În cazul în care nici pulberea pentru suspensie orală fabricată în comerț și nici suspensia preparată în farmacie nu sunt disponibile, suspensia Ebilfumin poate fi preparată la domiciliu.

Când sunt disponibile capsulele de concentraţii corespunzătoare dozei necesare, doza este administrată prin deschiderea capsulei şi amestecarea conţinutului său cu nu mai mult de o linguriţă de aliment îndulcit potrivit. Gustul amar poate fi mascat de produse cum sunt apă cu zahăr, sirop de ciocolată, sirop de cireşe, topinguri pentru desert (cum este topingul de caramel sau ciocolată). Amestecul trebuie agitat şi întregul conţinut trebuie administrat pacientului. Amestecul trebuie înghiţit imediat după preparare.

Când sunt disponibile numai capsulele de 75 mg şi este necesară administrarea unor doze de 30 mg sau 45 mg, prepararea suspensiei Ebilfumin implică etape suplimentare. Informaţii detaliate pot fi găsite în prospectul Ebilfumin capsule, la “Prepararea de Ebilfumin lichid la domiciliu”.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður

Iceland

Ebilfumin 30 mg capsule

EU/1/14/915/001 (blister cu 10 capsule)

EU/1/14/915/002 (flacon cu 10 capsule)

Ebilfumin 45 mg capsule

EU/1/14/915/003 (flacon cu 10 capsule)

EU/1/14/915/004 (blister cu 10 capsule)

Ebilfumin 75 mg capsule

EU/1/14/915/005 (blister cu 10 capsule)

EU/1/14/915/006 (flacon cu 10 capsule)

Data primei autorizări: 22 mai 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 februarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu