DUTASTERIDA/TAMSULOSIN AUROBINDO 0.5mg / 0.4mg capsule prospect medicament

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo 0,5 mg/0,4 mg capsule

Fiecare capsulă conține dutasteridă 0,5 mg și clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: Fiecare capsulă tare conține galben amurg (E110) 0,033 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsule mărime “00”, având capac portocaliu opac inscripționat cu 'DTT' cu cerneală neagră și corp maro opac inscripționat cu '0,5/0,4' cu cerneală neagră. Dimensiunea este de aproximativ 23,5 mm.

Fiecare capsulă conține dutasteridă într-o capsulă gelatinoasă moale, de culoare galbenă opacă, alungită, conținând ulei vâscos, transparent, incolor până la galben pal și clorhidrat de tamsulosin sub formă de granule de culoare albă până la aproape albă.

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Adulți (inclusiv vârstnici)

Doza recomandată de Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) o dată pe zi.

Dacă este cazul, Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo poate fi utilizat pentru a înlocui administrarea concomitentă de dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei duble de tratament curente pentru simplificarea tratamentului.

Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare o modificare directă de la monoterapie cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la combinația în doză fixă clorhidrat de dutasteridă/tamsulosin.

Nu a fost studiat efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienții cu insuficiență renală nu se preconizează ajustarea dozelor pentru Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo sau pentru monoterapie (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Insuficiența hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteride nu a fost studiat, astfel încât trebuie utilizată cu prudență la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Dutasteridă/tamsulosin este contraindicat la copii și adolescenți (sub 18 ani) (vezi pct. 4.3).

Pacienţii trebuie sfătuiți să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din interiorul capsulei poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.

Dutasteridă/TamsulosinAurobindo este contraindicat la:

* femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)

* pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzând angioedem indus de tamsulosin) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

* pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică

* pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) care a durat 4 ani, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a investigat efectul a 0,5 mg dutasteridă administrate zilnic la pacienții cu risc crescut de cancer de prostată (incluzând bărbați cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 de ani cu niveluri

PSA de 2,5 până la 10 ng/ml și cu rezultate negative ale biopsiei la prostată, realizată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele acestui studiu au evidențiat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt. Prin urmare, bărbaţii cărora li se administrează

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra antigenului specific prostatic (PSA)

Concentraţia plasmatică a antigenului specific prostatic (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

După administrarea monoterapiei cu dutasteridă, pacienților cărora li se administrează

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo trebuie să li se stabilească o nouă limită a valorilor PSA după 6 luni de tratament. Este recomandat să se monitorizeze valorile PSA în mod regulat. Ca și în monoterapia cu dutasteridă, orice creștere confirmată de la cel mai mic nivel PSA în timpul tratamentului cu Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo poate semnala prezența cancerului de prostată sau noncomplianța la terapia cu Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo și trebuie evaluate cu atenție chiar dacă aceste valori sunt încă în intervalul normal pentru bărbaţi care nu iau un inhibitor de 5-alfa reductază (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării valorilor PSA ale unui pacient care ia

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo, trebuie comparate valorile anterioare ale PSA. Tratamentul cu

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei. La bărbaţii la care se administrează Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screening-ului de depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

După recomandarea monoterapiei cu dutasteridă și tamsulosin, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo şi periodic după aceea.

Efecte adverse cardiovasculare

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compus al evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa1-adrenergic, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Cu toate acestea, incidenţa insuficienţei cardiace în aceste studii a fost mai scăzută în toate grupurile tratate în mod activ, comparativ cu grupul placebo, iar alte date disponibile pentru dutasteridă şi blocante alfa nu susţin o concluzie privind creşterea riscului cardiovascular (vezi pct.

5.1).

Au fost raportate cazuri rare de cancer de sân pentru bărbați raportate la bărbații care au luat dutasteridă în studiile clinice și în timpul perioadei de după punerea pe piață. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au evidențiat nici o creștere a riscului de apariție a cancerului mamar la bărbați cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). Medicii ar trebui să îi instruiască pe pacienții lor să raporteze prompt orice schimbare a țesutului mamar, cum ar fi noduli sau scurgeri mamelonare.

Tratamentul pacienților cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie abordat cu prudență, deoarece nu au fost efectuate studii la acești pacienți.

Ortostatism: Ca şi în cazul altor antagonişti alfa1-adrenergici, poate apărea o reducere a tensiunii arteriale pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate să ducă la apariţia sincopei.

Pacienţii care încep tratamentul cu Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.

Pentru a minimiza potențialul de apariție a hipotensiunii posturale, pacientul trebuie stabilizat hemodinamic pe un antagonist alfa-adrenoceptor înainte de a începe utilizarea inhibitorilor PDE5.

Simptomatice: Se recomandă prudență atunci când agenții blocanți alfa-adrenergici, incluzând tamsulosin, sunt administrați concomitent cu inhibitori ai PDE5 (de exemplu, sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagoniștii adrenergici alfa1 și inhibitorii PDE5 sunt ambii vasodilatatori care pot reduce tensiunea arterială. Utilizarea concomitentă a acestor două clase de medicamente poate provoca hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorare a pupilei) a fost observat în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Inițierea terapiei cu tamsulosin, la pacienții programați pentru operație de cataractă, nu este recomandată.

În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie să ia în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a administrat sau utilizează tratament cu Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.

Întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1-2 săptămâni înainte de operația de cataracta este considerată de ajutor, dar beneficiul şi durata de oprire a terapiei înainte de operația de cataractă nu au fost încă stabilite.

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare, femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol) sau într-o mai mică măsură cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu paroxetină) poate crește expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare, clorhidratul de tamsulosin nu este recomandat la pacienții care iau un inhibitor puternic al CYP3A4 și trebuie utilizat cu prudență la pacienții care utilizează un inhibitor moderat al CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6, o combinație a inhibitorilor CYP3A4 și CYP2D6 sau la pacienții cunoscuți cu un un metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.

Dutasterida nu a fost studiată la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo conține galben amurg (E110)

Acest medicament conține agentul colorant Sunset Yellow (E110), care poate provoca reacții alergice.

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe capsulă, adică practic 'nu conține sodiu'.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase pentru clorhidratul de dutasteridă/tamsulosin. Afirmaţiile următoare reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifice cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.

Administrarea concomitentă de lungă durată a dutasteridei cu inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat pe voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea arterială, inclusiv agenți anestezici, inhibitori ai PDE5 și alți antagoniști alfa-adrenergici ar putea conduce la efecte hipotensive îmbunătățite. Dutasteridă/tamsulosin nu trebuie utilizat în asociere cu alți antagoniști alfa-adrenergici.

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin și ketoconazol (un inhibitor puternic al

CYP3A4) a determinat o creștere a Cmax și ASC ale clorhidratului de tamsulosin cu un factor de 2,2 și, respectiv, 2,8. Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin și paroxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) a determinat o creștere a Cmax și AUC a clorhidratului de tamsulosin cu un factor de 1,3 și respectiv 1,6. O creștere similară a expunerii este de așteptat la metabolizatorii slabi ai

CYP2D6 în comparație cu metabolizatorii extinse atunci când sunt administrate concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4. Efectele administrării concomitente a inhibitorilor CYP3A4 și CYP2D6 asupra clorhidratului de tamsulosin nu au fost evaluate clinic, cu toate acestea există posibilitatea creșterii semnificative a expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin (0,4 mg) și cimetidină (400 mg la fiecare șase ore timp de șase zile) a determinat o scădere a clearance-ului (26%) și o creștere a ASC (44%) a clorhidratului de tamsulosin. Se recomandă prudență atunci când se utilizează dutasteridă-tamsulosin în asociere cu creșterea cimetidinei semnificativă a expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Nu a fost efectuat un studiu clinic definitiv privind interacțiune între tamsulosin clorhidrat și warfarină. Rezultatele studiilor limitate in vitro și in vivo sunt neconcludente. Diclofenacul și warfarina, cu toate acestea, pot crește rata de eliminare a tamsulosinului. Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de warfarină și clorhidrat de tamsulosin.

Nu s-au observat interacțiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent cu atenolol, enalapril, nifedipină sau teofilină. Furosemidul concomitent determină o scădere a concentrațiilor plasmatice de tamsulosin, dar, deoarece nivelurile rămân în intervalul normal, dozele nu trebuie ajustate.

In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol, triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatină. Nici tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.

Este contraindicată administrarea Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului Dutasteridă/TamsulosinAurobindo asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii.

Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate deveni gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele șobolani și iepuri gestante nu a evidențiat nici un semn de afectare a fătului.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se elimină în laptele matern.

Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei (reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au fost evaluate.

Nu s-au efectuat studii privind efectele clorhidratului de dutasteridă/tamsulosin asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a simptomelor asociate hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ameţelile, atunci când utilizează clorhidrat de dutasteridă/tamsulosin.

Datele prezentate aici se referă la administrarea concomitentă de dutasteridă și tamsulosin din analiza de 4 ani a studiului CombAT (combinație de dutasteridă și tamsulosin), o comparație între dutasteridă 0,5 mg și tamsulosin 0,4 mg o dată pe zi, timp de patru ani, ca administrare concomitentă sau ca monoterapie. S-a demonstrat bioechivalența clorhidratului dutasterid/tamsulosinului cu dutasteridă și tamsulosin administrat concomitent (vezi pct. 5.2).

Se oferă, de asemenea, informații privind profilurile evenimentelor adverse ale componentelor individuale (dutasteridă și tamsulosin). Rețineți că nu toate reacțiile adverse raportate cu componentele individuale au fost raportate în cazul clorhidratului de dutasterid /tamsulosin și acestea sunt incluse pentru informare de către medicul care prescrie medicamentul.

Datele din studiul CombAT, care a durat 4 ani, au arătat că incidența oricărui eveniment advers legat de investigator în timpul primului, al doilea, al treilea și al patrulea an de tratament a fost de 22% 6%, 4% și 2% pentru dutasteridă + tamsulosin administrarea concomitentă, 15%, 6%, 3% și 2% pentru monoterapia cu dutasteridă și 13%, 5%, 2% și 2% pentru monoterapia cu tamsulosină. Incidența crescută a evenimentelor adverse în grupul cu administrare concomitentă în primul an de tratament a fost cauzată de incidența mai mare a tulburărilor de reproducere, în special tulburărilor de ejaculare observate în acest grup.

Au fost raportate reacții adverse legate de administrarea medimentului, evaluate de investigator, cu o incidență mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în studiul CombAT, studiile clinice cu monoterapie BPH și studiul REDUCE sunt prezentate în tabelul de mai jos. În plus, reacțiile adverse pentru tamsulosin de mai jos se bazează pe informațiile disponibile în domeniul public.

Frecvențele reacțiilor adverse pot crește atunci când se utilizează tratamentul concomitent.

Frecvența reacțiilor adverse identificate din studiile clinice:

Frecvente ≥1/100 până la <1/10, mai puțin frecvente; ≥1/1000 până la <1/100, rare; ≥1/10,000 până la <1/1000, Foarte rare; <1/10.000. În cadrul fiecărui clase de aparate, sisteme şi organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

c

Sistemul Reacții adverse Dutasteridă + Dutasteridă Tamsulosin a

MedDRA pe tamsulosin aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale Sincopă - - Rare sistemului nervos Ameţeală Frecvente - Frecvente

Cefalee - - Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Insuficiență Mai puțin Mai puțin - cardiacă (termen frecvente frecvented compus1)

Palpitații - - Mai puțin frecvente

Tulburări Hipotensiune - - Mai puțin vasculare arterială frecvente ortostatică

Tulburări Rinită - - Mai puțin respiratorii, frecvente toracice și mediastinale

Tulburări gastro- Constipație - - Mai puțin intestinale frecvente

Diaree - - Mai puțin frecvente

Greață - - Mai puțin frecvente

Vărsături - - Mai puțin frecvente

Afecțiuni cutanate Angioedem - - Rare și ale țesutului Sindrom Stevens- - - Foarte rare subcutanat Johnson

Urticarie - - Mai puțin frecvente

Erupție cutanată - - Mai puțin tranzitorie frecvente

Prurit - - Mai puțin frecvente

Tulburări ale Priapism - - Foarte rare aparatului genital Impotență3 Frecvente Frecventeb - şi sânului Libido modificat Frecvente Frecventeb - (scăzut)3

Tulburări de Frecvente Frecventeb Frecvente ejaculare3˄

Tulburări ale Frecvente Frecventeb - sânilor2

Tulburări generale Astenie - - Mai puțin și la nivelul frecvente locului de administrare a Dutasteridă + tamsulosin: din studiul CombAT - frecvențele acestor evenimente adverse scad în timpul tratamentului, de la 1 la 4 ani. b Dutasteridă: din studii clinice monoterapice cu HBP. c Tamsulosin: din Profilul de siguranță al UE pentru tamsulosin. d Studiul REDUCE (vezi pct. 5.1). 1 Termenul compus “Insuficiență cardiacă” include: insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă stângă, insuficiență cardiacă acută, șoc cardiogen, insuficiență ventriculară stângă, insuficiență ventriculară dreaptă, insuficiență ventriculară, insuficiență cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă. 2 Include sensibilitatea sânilor și mărirea sânilor. 3 Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv monoterapia și combinația în doză fixă cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistență nu este cunoscut. ^ Include scăderea volumului spermei.

ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Date obținute după punerea pe piață

Efectele adverse din experiența de după punerea pe piață la nivel mondial sunt identificate din rapoartările spontane după punerea pe piață; prin urmare incidența reală nu este cunoscută.

Dutasteridă

Cu frecvență necunoscută: Reacții alergice, incluzând erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem localizat și angioedem.

Tulburari psihice

Cu frecvență necunoscută: Depresie

Mai puțin frecvente: Alopecia (în special pierderea parului la nivelul corpului), hipertricoza.

Cu frecvență necunoscută: Dureri testiculare și edeme testiculare

Tamsulosin

În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au asociat cu antagoniști alfa1-adrenergici, inclusiv tamsulosin (vezi pct. 4.4), rapoartele privind Sindromul de Iris Flasc (IFIS), o variantă a sindromului pupilei mici, în timpul operației de cataractă.

În plus, în asociere cu utilizarea tamsulosinei au fost raportate fibrilație atrială, aritmie, tahicardie, dispnee, epistaxis, vedere încețoșată, deteriorarea funcției vizuale, eritem multiform, dermatită exfoliativă, tulburare de ejaculare, ejaculare retrogradă, lipsa ejaculării și gură uscată. Frecvența evenimentelor și rolul tamsulosinei în cauzalitatea lor nu pot fi determinate cu certitudine.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu clorhidrat de dutasteridă/tamsulosin. Următoarele afirmații reflectă informațiile disponibile privind componentele individuale.

Dutasteridă

În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6 luni, fără să fie observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Tamsulosin

A fost raportată o supradoză acută cu 5 mg clorhidrat de tamsulosin. S-au observat hipotensiune arterială acută (tensiune arterială sistolică 70 mm Hg), vărsături și diaree care au fost tratate cu soluții de expansiune volemică și pacientul putea fi externat în aceeași zi. În caz de hipotensiune arterială acută care apare după supradozaj, trebuie administrat un suport cardiovascular. Tensiunea arterială poate fi restabilită și ritmul cardiac readus la normal prin culcarea pacientului. Dacă acest lucru nu ajută, se administrează soluții de expansiune volemică, și, atunci când este necesar, pot fi utilizate vasopresoarele. Funcția renală trebuie monitorizată și trebuie aplicate măsuri generale de susținere.

Este puțin probabil ca dializa să fie de ajutor deoarece tamsulosinul se leagă foarte mult de proteinele plasmatice.

Măsuri, cum este provocarea vomei, pot fi luate în considerare pentru a împiedica absorbția. Atunci când sunt implicate cantități mari, se poate efectua lavaj gastric și se poate administra carbune activ și un laxativ osmotic, cum este sulfatul de sodiu.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo este o combinaţie în doză fixă între două medicamente:

dutasteridă, un inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α1a şi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează rapid simptomele, debitul urinar și reduc riscul retenţiei acute de urină (RUA) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida inhibă atât tipul 1 cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul responsabil în primul rând pentru creșterea prostatei și dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhibă receptorii adrenergici α1a și α1d în mușchiul neted prostatic stromal și al uretrei vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii α1 din prostată sunt subtipul α1a.

Administrarea concomitentă de dutasteridă cu tamsulosin

Următoarele afirmații reflectă informațiile disponibile privind tratamentul cu dutasteridă și tamsulosin.

Dutasteridă 0,5 mg/zi (n = 1,623), tamsulosin 0,4 mg/zi (n = 1,611) sau administrarea concomitentă de

Dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosină 0,4 mg (n = 1,610) au fost evaluate la subiecții de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP care au avut prostate ≥30 ml și o valoare a PSA în intervalul 1,5 - 10 ng/ml într-un studiu de grup paralel, dublu-orb, multicentric, multinațional, randomizat. Aproximativ 53% dintre subiecți au avut expunere anterioară la inhibitorul 5-alfa reductazei sau la antagonistul alfa1-adrenergic. Criteriul de evaluare primar de eficacitate în primii 2 ani de tratament a fost schimbarea în scorul internațional al simptomelor prostatei (IPSS), un instrument bazat pe AUA-SI cu 8 elemente, cu o întrebare suplimentară privind calitatea vieții.

Criteriile de evaluare secundare de eficacitate la 2 ani au inclus debitul maxim de urină (Qmax) și volumul prostatei. Combinația a atins semnificația pentru IPSS din Luna 3 comparativ cu dutasterida și din Luna 9 comparativ cu tamsulosin. Pentru combinația Qmax s-a obținut semnificație începând cu luna 6, comparativ cu ambele dutasteride și tamsulosin.

Combinația în doză fixă dintre dutasteridă și tamsulosin asigură o ameliorare superioară a simptomelor în comparație cu oricare dintre componente. După 2 ani de tratament, terapia de administrare concomitentă a prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului simptomelor de la valoarea inițială de -6,2 unități.

Ameliorarea medie ajustată a debitului față de momentul inițial a fost de 2,4 ml/sec pentru terapia de administrare concomitentă, 1,9 ml/sec pentru dutasteridă și 0,9 ml/sec pentru tamsulosin. Ameliorarea medie ajustată a indicelui de impact BPH (BII) față de valoarea inițială a fost de -2,1 unități pentru terapia asociată administrării concomitente, -1,7 pentru dutasteridă și -1,5 pentru tamsulosin. Aceste îmbunătățiri ale ratei de debit și BII au fost semnificative din punct de vedere statistic pentru terapia de administrare concomitentă cu ambele monoterapii.

Reducerea volumului total al prostatei și a volumului zonei de tranziție după 2 ani de tratament a fost statistic semnificativă pentru terapia de administrare concomitentă cu monoterapia cu tamsulosin în monoterapie.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate la 4 ani de tratament a fost timpul până la primul eveniment de chirurgie AUR sau HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus statistic semnificativ riscul de AUR sau de intervenție chirurgicală asociată cu HBP (65,8% reducere a riscului p <0,001 [95% CI 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin. Incidența intervenției chirurgicale AUR sau HBP până în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată și de 11,9% pentru tamsulosin (p <0,001). În comparație cu monoterapia cu dutasteridă, terapia combinată a redus riscul de AUR sau intervenții chirurgicale legate de HBP cu 19,6% (p = 0,18 [IÎ 95% -10,9% la 41,7%]). Incidența intervenției chirurgicale AUR sau HBP până în anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă.

Criteriile de evaluare secundare de eficacitate după 4 ani de tratament au inclus timp pentru progresia clinică (definită ca un compozit de: deteriorarea IPSS cu ≥4 puncte, evenimente legate de HBP ale

AUR, incontinență, infecție a tractului urinar (UTI) și insuficiență renală). Scorul internațional al simptomelor de prostată (IPSS), rata maximă de curgere a urinei (Qmax) și volumul prostatei. IPSS este un instrument de 8 elemente bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară privind calitatea vieții.

Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametru Momentul Administrare Dutasteridă Tamsulosin evaluării concomitentă

RUA sau Incidență în luna 4,2 5,2 11,9a necesitatea 48 intervenţiei chirurgicale pentru

HBP (%)

Progresia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a (%)

IPSS (unități) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]

Luna 48 -6,3 -5,3b -3,8a (Modificare faţă de valoarea iniţială)

Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10/7]

Luna 48 2,4 2,0 0,7a (Modificare faţă de valoarea iniţială)

Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8] (mL) Luna 48 -27,3 -28,0 +4,6a (Modificare procentuală faţă de valoarea iniţială)

Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5] tranziție a Luna 48 -17,9 -26,5 18,2a prostatei (ml)# (Modificare faţă de valoarea iniţială)

BHP Impact [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]

Index (BII) Luna 48 -2,2 -1,8b -1,2a (unităţi) (Modificare faţă de valoarea iniţială)

IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6] (starea de sănătate Luna 48 -1,5 -1,3b -1,1a raportată la HPB) (Modificare faţă (unităţi) de valoarea iniţială)

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie de: deteriorare IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de

RUA corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală. # Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi).

a. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin la luna 48.

b. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă la luna 48.

Dutasterida

Dutasterida 0,5 mg/zi sau placebo a fost evaluată la 4325 subiecți de sex masculin cu simptome moderate până la severe ale HBP care au avut prostate ≥30 ml și o valoare PSA în intervalul 1,5 - 10 ng/ml în trei studii ale eficacității primare, cu durata de 2 ani, multicentrice, multinaționale, controlate cu placebo, dublu-oarbe.

Studiile au continuat apoi cu o extensie deschisă la 4 ani, toți pacienții rămânând în studiu, tratați cu dutasteridă la aceeași doză de 0,5 mg. 37% dintre pacienții inițial randomizați cu placebo și 40% dintre pacienții randomizați cu dutasteridă au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 de subiecți din faza de extensie deschisă au completat cei doi ani suplimentari ai tratamentului.

Cei mai importanți parametri clinici de eficacitate au fost Indicele Simptomului Asociației Urologice

Americane (AUA-SI), fluxul urinar maxim (Qmax) și incidența retenției urinare acute și a intervenției chirurgicale legate de HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.

La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul

AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (fluxul maxim urinar)

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Qmax ≥ 15 ml/sec).

După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24.

Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După 2 ani de tratament, incidenţa RUA a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (95% IÎ 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a evita un caz de RUA.

Incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP după 2 ani a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%).

Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (95% IÎ: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Cu toate acestea, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.

Neoplasmul de sân

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.

Două studii de caz, studii epidemiologice efectuate pe o bază US (n = 339 cazuri de cancer de sân și n = 6780 controale), iar cealaltă într-o bază de date privind sănătatea din Marea Britanie (n = 398 și n = 3930 de controale) nu au arătat o creștere la riscul de a dezvolta cancer de sân masculin prin utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4). Rezultatele primului studiu nu au identificat o asociere pozitivă pentru cancerul mamar de sex masculin (risc relativ pentru ≥ 1 an de utilizare înainte de diagnosticarea cancerului mamar, comparativ cu <1 an de utilizare: 0,70: 95% IÎ 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul de probabilitate estimat pentru cancerul de sân asociat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei comparativ cu neutilizarea a fost 1,08: 95% IÎ 0,62, 1,87).

În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi utilizarea de lungă durată a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială.

Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Reacții adverse cardiace

Într-un studiu de 4 ani de tratament cu BPH de dutasteridă în asociere cu tamsulosin la 4844 bărbați (studiul CombAT), incidența insuficienței cardiace compuse în grupul de asociere (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul fiecărui grup monoterapeutic: dutasteridă, (4/1623, 0,2%) și tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un studiu separat de 4 ani, efectuat pe 8231 bărbați cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 de ani, cu o biopsie negativă prealabilă pentru cancerul de prostată și PSA inițială între 2,5 ng/ml și 10,0 ng/ml în cazul bărbaților cu vârsta cuprinsă între 50 și 60 de ani sau 3 ng/ml și 10,0 ng/ml în cazul bărbaților cu vârsta mai mare de 60 de ani) (studiul REDUCE), a existat o incidență mai mare a insuficienței cardiace cu termen compozit la subiecții care luau dutasteridă 0,5 mg o dată pe zi (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecții care au luat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidență mai mare a insuficienței cardiace cu termen compus la subiecții care luau concomitent dutasteridă și un blocant alfa (12/1152, 1,0%), comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat dutasteridă și niciun blocant alfa (18/2953, 0,6%), placebo și un blocant alfa (1/1399, <0,1%) sau placebo și nici un blocant alfa (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

Într-o meta-analiză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu un comparator (n = 18802), care au evaluat riscurile de apariție a evenimentelor cardiovasculare din cauza utilizării dutasteridei (comparativ cu martorii), nu s-a înregistrat o creștere semnificativă statistic a riscului de insuficiență cardiacă (RR 1,05; 95% IÎ 0,71, 1,57), infarct miocardic acut (RR 1,00; 95% IÎ 0,77, 1,30) sau accident vascular cerebral (RR 1,20; 95% IÎ 0,88; 1,64).

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

A fost o incidență mai mare a cazurilor de cancer de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul cu dutasteridă (n = 29, 0,9%) comparativ cu grupul placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). În anii 1-2, numărul subiecților cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul cu dutasteridă (n = 17, 0,5%) și grupul placebo (n = 18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnosticate mai multe tipuri de cancer cu scor Gleason 8-10 în grupul cu dutasteridă (n = 12, 0,5%) comparativ cu grupul placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). Nu există date disponibile privind efectul dutasteridei peste 4 ani la bărbații cu risc de cancer de prostată. Procentajul subiecților diagnosticați cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost consistent în toate perioadele de studiu (1-2 ani și 3-4) în grupul cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul placebo procentul de subiecți diagnosticați cu cancer de tip

Gleason 8-10 au fost mai mici în decursul anilor 3-4 decât în anii 1-2 (<0,1% comparativ cu 0,5%, respectiv) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferență în incidența cancerului cu scor Gleason 7-10 (p = 0,81).

Studiul suplimentar de 2 ani de urmărire a studiului REDUCE nu a identificat cazuri noi de cancer de prostată cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, frecvența de apariţie a neoplasmului cu scor Gleason 8-10 a fost de (0,5%, n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă, (0,7%, n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi (0,3%, n=5) în cazul dutasteridei administrată concomitent cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice diferite, pe bază de populație (dintre care două se bazau pe o populație totală de 174895, una pe o populație de 13892 și una pe o populație de 38058) a arătat că utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei nu este asociată cu apariția cancerului de prostată de grad înalt, nici cu cancer de prostată sau mortalitate globală.

Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.

Efecte asupra funcției sexuale

Efectele asocierii dozei fixe dutasteridă-tamsulosină asupra funcției sexuale au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la bărbații cu activitate sexuală cu HBP (n = 243 dutasteridă-tamsulosin, n = 246 placebo). O reducere semnificativă statistic (p <0,001) mai mare (înrăutățirea) în

Scorul de chestionar pentru sănătatea sexuală la bărbați (MSHQ) a fost observată la 12 luni în grupul cu administrarea combinației în doză fixă. Reducerea a fost legată, în principal, de o înrăutățire a domeniilor de ejaculare și de satisfacție generală, mai degrabă decât de domeniile de erecție. Aceste efecte nu au afectat studiul în ceea ce privește percepția participanților asupra asocierii, care a fost evaluată cu o satisfacție statistică semnificativă mai mare pe întreaga durată a studiului, comparativ cu placebo (p <0,05). În acest studiu, evenimentele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12 luni de tratament și aproximativ jumătate dintre acestea s-au rezolvat în decurs de 6 luni după tratament.

Combinația în doză fixă dutasteridă-tamsulosin și monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute ca provocând reacții adverse ale funcției sexuale (vezi pct. 4.8).

După cum s-a observat și în alte studii clinice, incluzând studiile CombAT și REDUCE, incidența evenimentelor adverse ale funcției sexuale a scăzut în timp, cu continuarea terapiei.

Tamsulosin

Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizării este semnificativ amânată.

Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.

S-a demonstrat bioechivalența între dutasteridă-tamsulosin și administrarea concomitentă a capsulelor separate de dutasteridă și tamsulosin.

Studiul de bioechivalență cu doză unică a fost efectuat atât în starea de repaus alimentar cât și în cel alimentat. O reducere cu 30% a Cmax a fost observată pentru componenta tamsulosină a dutasteride-tamsulosin în starea de alimentație, comparativ cu starea de repaus alimentar. Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC a tamsulosinei.

Absorbția

Dutasteridă

După administrarea orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la concentrațiile plasmatice maxime ale dutasteridei este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosin clorhidrat este absorbit din intestin și este aproape complet biodisponibil. Absorbția clorhidratului de tamsulosin este redusă printr-o masă recentă. Uniformitatea absorbției poate fi promovată de pacientul care ia întotdeauna medicamentul după aceeași masă. Tamsulosinul prezintă cinetică liniară.

În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a cincea zi de administrări repetate, Cmax medie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea atinsă în cazul administrării unei doze unice. Cu toate că acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor, este de aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.

Dutasteridă

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică.

Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Dutasteridă

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Tamsulosin

Nu există o bioconversie enantiomerică din izomerul R (-) al clorhidratului de tamsulosin la izomerul

S (+) la om. Tamsulosin clorhidrat este metabolizat extensiv de către enzimele citocromului P450 în ficat și mai puțin de 10% din doză este excretată în urină neschimbată. Cu toate acestea, profilul farmacocinetic al metaboliților la om nu a fost stabilit. Rezultatele in vitro indică faptul că CYP3A4 și

CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosinei, precum și o participare minoră a altor izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice metabolizante ale medicamentelor poate duce la creșterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 și 4.5). Metaboliții clorhidratului de tamsulosin prezintă o conjugare extinsă la glucuronid sau sulfat înainte de excreția renală.

Dutasteridă

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

Tamsulosin

Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din substanța activă fiind eliminată sub formă nemodificată.

După administrarea intravenoasă sau orală a unei formulări cu eliberare imediată, timpul de înjumătățire plasmatică al tamsulosinei în plasmă variază de la 5 la 7 ore. Datorită farmacocineticii controlate cu viteză de absorbție a capsulelor cu eliberare modificată tamsulosin, timpul de înjumătățire aparent la tamsulosin în starea de alimentare este de aproximativ 10 ore și în starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.

Dutasteridă

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.

Tamsulosin

Comparația studiilor încrucișate cu expunerea totală a clorhidratului de tamsulosin (ASC) și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare indică faptul că administrarea farmacocinetică a clorhidratului de tamsulosin poate fi ușor prelungită la bărbații vârstnici comparativ cu voluntarii tineri și sănătoși de sex masculin. Clearance-ul intrinsec este independent de legarea de clorhidrat de tamsulosin la AAG, dar se diminuează odată cu vârsta, rezultând o expunere mai mare de 40% (ASC) la subiecții cu vârsta cuprinsă între 55 și 75 de ani, comparativ cu subiecții cu vârsta cuprinsă între 20 și 32 de ani.

Dutasteridă

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 6 subiecți cu insuficiență renală moderată ușoară (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73m2) sau moderat-severă (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73m2) și 6 subiecți normali (CLcr> 90 ml/min/1,73 m2). Cu toate că a fost observată o modificare a concentrației plasmatice totale de clorhidrat de tamsulosin ca rezultat al legării modificate la AAG, concentrația nelegată (activă) a clorhidratului de tamsulosin, precum și clearance-ul intrinsec, au rămas relativ constante. Prin urmare, pacienții cu insuficiență renală nu necesită o ajustare a administrării capsulelor de clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, pacienții cu boală renală finală (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) nu au fost studiați.

Insuficiența hepatică

Dutasteridă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 8 subiecți cu disfuncție hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh: grad A și B) și 8 subiecți normali. Deși o modificare a concentrației plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin a fost observată ca rezultat al legării modificate la AAG, concentrația nelegată (activă) a clorhidratului de tamsulosin nu se modifică semnificativ, cu doar o modificare modestă (32%) a clearance-ului intrinsec al tamsulosinei nelegate clorhidrat. Prin urmare, pacienții cu disfuncție hepatică moderată nu necesită o ajustare a dozei de clorhidrat de tamsulosin. Tamsulosin clorhidratul nu a fost studiat la pacienții cu disfuncție hepatică severă.

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu clorhidrat de dutasteridă/tamsulosin. Dutasterida şi clorhidratul de tamsulosin administrate separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor alfa1-adrenergici. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi a veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei).

Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Tamsulosin

Studiile privind toxicitatea generală și genotoxicitatea nu au arătat niciun risc special pentru alte persoane decât cele legate de proprietățile farmacologice ale tamsulosinului.

În studiile de carcinogenitate la șobolani și șoareci, clorhidratul de tamsulosin a produs o incidență crescută a modificărilor proliferative ale glandelor mamare la femei. Aceste constatări, care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie și care au apărut numai la doze mari, nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au condus la o reducere reversibilă a fertilității la șobolanii masculi considerată posibil din cauza modificărilor conținutului de material seminal sau afectării ejaculării. Efectele tamsulosinului asupra numărului de spermatozoizi sau asupra funcției spermatozoizilor nu au fost evaluate.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de șobolani și iepuri în doze mai mari decât doza terapeutică nu a evidențiat nici un semn de afectare a fătului.

Compoziția învelișului capsulei

Hipromeloză

Carrageenan

Clorură de potasiu

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (FD și C galben 6) (E 110)

Oxid roșu de fier (E172)

Hipromeloză

Carrageenan

Clorură de potasiu

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fier (E172)

Oxid roșu de fier (E172)

Conținutul capsulelor moi Dutasteridă:

Monocaprilocaprat de glicerol (tip-I)

Butilhidroxitoluen (E321)

Învelișul capsulei moi:

Gelatină (160 bloom)

Glicerol

Dioxidul de titan (E171)

Oxid de fier galben (E172)

Conținutul granulelor de clorhidrat de tamsulosin:

Celuloză microcristalină (grad 101)

Talc

Dispersie 30% de copolimer 1: 1 de acid metacrilic-acrilat de etil (conține 0,7% laurilsulfat de sodiu și 2,3% polisorbat 80)

Triacetină

Stearat de calciu

Cerneală neagră

Shellac (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Dutasteridă/Tamsulosin Aurobindo capsulele sunt disponibile în ambalaje cu blistere din folie transparentă PVC/PVdC - folie din aluminiu și în flacon din PEÎD de culoare albă, opacă, cu închidere cu inel de polipropilenă (adică filet continuu) cu tampon având căptușeală de etanșare inductivă.

Cutii cu blistere: 7, 30, 50 și 90 capsule

Cutii cu flacoane PEÎD: 30, 90 și 500 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma Romania SRL.

Complex Baneasa Business & Technology Park

Cladirea Bari, Aripa B2

Sos. Bucuresti - Ploiesti Nr. 42- 44

București

Romania

12228/2019/01-07

Data primei autorizări: August 2019

August 2019