DUTASTERIDA CIPLA 0.5mg capsule moi prospect medicament

Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi

Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg

Fiecare capsulă conţine roşu Allura

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule moi

Capsule moi de gelatină, de culoare galbenă, opace, oblongi, umplute cu o soluţie incoloră uleioasă, cu lungimea de 19,7 mm ± 1,5 mm şi lăţimea de 6,70 mm ± 1 mm, imprimate cu cerneală roşie pe o singură faţă cu 'DU”, pe lungimea capsulei.

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Doza recomandată de Dutasteridă Cipla 0,5 mg capsule moi este o capsulă (0,5 mg) administrată oral, o dată pe zi. Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Dutasterida este contraindicată la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.3).

Dutasterida poate fi administrată singur sau în asociere cu alfa-blocantul tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Dutasterida este contraindicată la:

- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).

- pacienţii cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, datorită potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţa cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).

Evenimente adverse cardiovasculare

În 2 studii clinice cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit care acoperă evenimentele raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost marginal mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un alfa-blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. Cu toate acestea, incidenţa insuficienţei cardiace în aceste studii clinice a fost mai scăzută la nivelul tuturor grupurilor cu tratament activ comparativ cu grupul placebo, și alte date disponibile pentru tratamentul cu dutasteridă sau cu alfa-blocante nu susțin o concluzie privind creșterea riscurilor cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

Antigenului prostatic specific (PSA)

Concentraţia serică a antigenului prostatic specific (PSA) este o componentă importantă pentru detectarea cancerului de prostată. Dutasterida determină o scădere a nivelurilor serice medii ale PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

La pacienţii cărora li se administrează dutasteridă trebuie să se stabilească o nouă valoare iniţială a

PSA după 6 luni de tratament cu dutasteridă. După aceea, se recomandă monitorizarea cu regularitate a valorilor PSA. Orice creştere confirmată de la nivelul cel mai scăzut al PSA, în timpul tratamentului cu dutasteridă, poate semnala prezenţa cancerului de prostată sau lipsa complianţei la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă valorile respective sunt încă în limite normale, la bărbaţi cărora nu li se administrează un inhibitor de 5-alfa-reductază (vezi pct. 5.1). La interpretarea valorii PSA pentru un pacient căruia i se administrează dutasteridă, trebuie luate în considerare valorile PSA anterioare.

Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument pentru a facilita diagnosticarea cancerului de prostată după stabilirea unei noi valori iniţiale.

Concentraţiile serice totale de PSA revin la valorile iniţiale în decurs de 6 luni de la oprirea tratamentului. Raportul PSA liber faţă de cel total rămâne constant chiar şi sub influenţa dutasteridei.

În cazul în care clinicianul alege să utilizeze fracţia liberă a PSA pentru diagnosticarea cancerului de prostată la bărbaţii cărora li se efectuează tratament cu dutasteridă, nu pare să fie necesară ajustarea valorii acestuia.

Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată, trebuie efectuate la pacienţi înainte de iniţierea tratamentului cu dutasteridă şi periodic, după aceea.

Neoplasm de prostată şi tumori de grad înalt

Studiul REDUCE, un studiu de 4 ani, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a investigat efectul dutasteridei administrate în doză de 0,5 mg pe zi la pacienții cu risc crescut de neoplasm de prostată (incluzând bărbați cu vârste cuprinse între 50 și 75 ani, cu valori ale PSA de 2,5 până la 10 ng/ml și cu un rezultat negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele acestui studiu clinic au relevat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată având scorul Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%), comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea dutasteridă şi neoplasmele de prostată cu scor Gleason 8 - 10. Astfel, bărbaţii cărora li s-a administrat dutasteridă trebuie evaluaţi periodic pentru neoplasm de prostată (vezi pct. 5.1).

Capsule care curg

Dutasterida se absoarbe la nivel cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care curg (vezi pct. 4.6). În cazul contactului cu capsule care curg, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Neoplasm de sân

Au fost raportate cazuri rare de neoplasm de sân la bărbații cărora li s-a administrat dutasteridă în cadrul studiilor clinice şi în perioada de după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au evidențiat nicio creștere a riscului de apariție a neoplasmului de sân la bărbați în legătură cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să-şi instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile la nivelul mamelonului.

Acest medicament conţine roşu Allura, care poate determina reacţii alergice.

Pentru informaţii referitoare la scăderea concentraţiilor serice ale PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi îndrumări cu privire la depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P:

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu inhibitorii puternici ai CYP3A4. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori, respectiv de până la 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai sistemului enzimatic CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Este puţin probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.

Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea din nou a stării de echilibru a concentraţiei plasmatice pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.

Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau

În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi de sex masculin, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Administrarea dutasteridei este contraindicată la femei.

S-a raportat faptul că dutasteridei afectează caracteristicile spermei (reducerea numărului de spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).

Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor la care s-a administrat dutasteridă 0,5 mg zilnic. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin este afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (riscul este maxim în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).

Similar tuturor inhibitorilor 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Pentru informaţii privind datele preclinice, vezi pct. 5.3.

Nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele uman.

Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Dutasterida în monoterapie

În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, cu durata de 2 ani, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a administrat dutasteridă au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului genital. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul studiilor de extensie desfăşurate în regim deschis.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate, provenite din studiile clinice, sunt reacţii adverse asociate medicamentului, conform opiniei investigatorului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%), raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât în grupurile la care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Organ/Sistem Reacţii adverse Incidenţă conform datelor provenitedin studiile clinice

Incidenţa în primul an Incidenţa în timpul de tratament (n=2167) celui de al doilea an de tratament (n=1744)

Tulburări ale Impotenţă* 6,0% 1,7% aparatului genital şi sânului Alterarea (scăderea) 3,7% 0,6% libidoului*

Tulburări de ejaculare* ˄ 1,8% 0,5%

Tulburări la nivelul 1,3% 1,3% sânului+

Tulburări ale Reacţii alergice, inclusiv Incidenţă estimată din datele după punerea pe sistemului imunitar erupţie cutanată tranzitorie, piaţă a medicamentuluiprurit, urticarie, edem localizat şi angioedem Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări psihice Depresie Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate Alopecie (în principal Mai puţin frecvente şi ale ţesutului căderea părului de pe corp), subcutanat hipertricoză

Tulburări ale Durere şi tumefiere la Cu frecvenţă necunoscută aparatului genital şi nivelul testiculelor sânului

*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapia şi tratamentul combinat cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în privinţa acestei persistenţe. ˄ include volum redus de spermă + include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărirea sânilor

Dutasterida în asociere cu alfa-blocantul tamsulosin

Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a considerat-o ca fiind asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament, a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru tratamentul de asociere dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare frecvenţă a reacţiilor adverse în cadrul tratamentului de asociere, în primul an de tratament, s-a datorat incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.

Următoarele evenimente adverse considerate a fi asociate medicamentului, în opinia investigatorului, au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:

Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Reacţie adversă Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4 organe Tratament de asocierea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)

Tulburări ale Ameţeli sistemului nervos Tratament de asocierea 1,4% 0,1% <0,1% 0,2% Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă (termen compozitb) Tratament de asocierea 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%

Tulburări ale Impotenţăc aparatului genital şi Tratamentde asocierea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% sânului Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%

Alterarea (scăderea) libidouluic Tratamentde asocierea 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%

Tulburări de ejacularec Tratament deasocierea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%

Tulburări la nivelul sânuluid Tratament de asocierea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Tratament de asociere= dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică. b Insuficienţă cardiacă: termen compozit, format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio-pulmonară, cardiomiopatie congestivă. c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapia şi tratamentul asociat cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în privinţa acestei persistenţe. d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărirea sânilor. e Include scăderea volumului de spermă

Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă impactul asupra rezultatelor acestui studiu se datorează efectului dutasteridei de a reduce volumul prostatei, sau factorilor aflaţi în legătură cu studiul.

În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: cancerul de sân la bărbaţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de 40 mg dutasteridă (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără efecte semnificative privind siguranţa. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.

Dutasterida reduce nivelurile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi de tip 2, ale 5-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.

Dutasterida în monoterapie

Efecte asupra DHT/testosteronului:

Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).

La pacienţii cu HBP trataţi cu dutasteridă în doză de 0,5 mg pe zi, scăderea mediană a concentraţiei plasmatice a DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la 2 ani, iar creşterea mediană a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.

Efecte asupra volumului prostatei:

La o lună de la începerea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de 0,5% (de la 54 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei de tranziţie a prostatei la o lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei de tranziţie a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml la momentul iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12.

Reducerea volumului prostatei, observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb, s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii de extensie în regim deschis. Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de apariţie a RAU (retenţiei acute de urină) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale legate de HBP.

În trei studii de eficacitate primară, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata de 2 ani, a fost evaluată dutasterida 0,5 mg pe zi faţă de placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei  30 ml şi valori ale PSA cuprinse între 1,5 şi 10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate în cadrul unui studiu de extensie în regim deschis, până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceeaşi doză de 0,5 mg dutasteridă. Un procent de 37% dintre pacienţii care au fost repartizaţi randomizat iniţial pentru a li se administra placebo şi 40% dintre pacienţii repartizaţi randomizat iniţial pentru a li se administra dutasteridă au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) celor 2340 subiecţi din cadrul studiului de extensie în regim deschis au terminat cei 2 ani suplimentari de tratament în regim deschis.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei

Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) şi incidenţa retenţiei de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale legată de HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.

La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.

Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani de studiu de extensie în regim deschis.

Qmax (debitul urinar maxim):

În aceste studii, valoarea medie iniţială a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8 ml/sec, respectiv cu 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă, cu 1,7 ml/sec, respectiv cu 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, de la luna 1 la luna 24. Creşterea debitului urinar maxim, observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb, a fost menținut pe parcursul următorilor 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia acută de urină şi intervenţia chirurgicală

După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că trebuie trataţi 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) timp de doi ani pentru a se evita un caz de RAU.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%).

Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că trebuie trataţi 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) timp de doi ani pentru a se evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat în mod specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de un an, la voluntari sănătoşi de sex masculin. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, nivelurile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar cele ale TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo.

Totuşi, în timp ce concentraţiile TSH au fost variabile, intervalele valorilor mediane ale TSH (1,4-1,9

MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), concentraţiile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare pentru administrarea placebo şi pentru tratamentul cu dutasteridă; modificările TSH nu au fost considerate a fi semnificative clinic. În toate studiile clinice nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează în mod negativ funcţia tiroidiană.

Neoplasm de sân

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi-ani, la momentul înrolării în studiul de extensie cu durata de 2 ani, înregim deschis, au existat 2 cazuri de neoplasm de sân la bărbaţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În studiile CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă - tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu au fost raportate cazuri de neoplasm de sân în niciun grup de tratament.

Două studii epidemiologice de tip caz-control, unul derulat pe o bază de date medicale din SUA (n=339 cazuri de neoplasm de sân şi n=6,780 cazuri-control) şi celălalt pe o bază de date medicale din

Marea Britanie (n=398 cazuri de neoplasm de sân şi n=3,930 cazuri-control), nu au arătat nicio creștere a riscului de apariție a cancerului neoplasmului de sân la bărbații cărora li s-a administrat inhibitori de 5-alfa reductază (vezi pct. 4.4). Rezultatele primului studiu nu au identificat o asociere pozitivă pentru neoplasmul de sân la bărbați (risc relativ pentru ≥ 1 an de utilizare înainte de diagnosticarea neoplasmului de sân comparativ cu < 1 an de utilizare: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). În al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor pentru neoplasmul de sân asociat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei în comparativ cu situaţia în care nu au fost utilizaţi a fost 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului de sân la bărbaţi şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei 0,5 mg pe zi asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate în cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 săptămâni de tratament şi 24 săptămâni de urmărire după tratament. La 52 săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26% şi respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de modificările apărute relativ la momentul iniţial în grupul tratat cu placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi în grupul tratat cu dutasteridă a rămas cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale tuturor parametrilor la toate reperele de timp au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul tratat cu dutasteridă au avut scăderi ale numărului spermatozoizilor mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 urmărire după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Dutasterida în asociere cu alfa-blocantul tamsulosin

În cadrul unui studiu multicentric, multinaţional, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, (studiul

CombAT), au fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) şi asocierea dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi valori ale PSA cuprinse între 1,5 ng/ml şi 10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul final principal de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea scorului internaţional al simptomelor prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii.

Criteriile secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei.

Terapia asociată a atins semnificaţie statistică pentru IPSS comparativ cu dutasterida din luna a treia şi comparativ cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Qmax, terapia asociată a atins semnificaţia statistică din luna a şasea, comparativ atât cu dutasterida, cât şi cu tamsulosin.

Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau intervenţie chirurgicală legată de HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale legată de HBP (reducere a riscului de 68,5%, p<0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a intervenţiei chirurgicale legate de HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul de asociere şi de 11,9% pentru tamsulosin (p<0,001). Comparativ cu monoterapia cu dutasteridă, tratamentul de asociere a redus riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale legate de HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ - 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a intervenţiei chirurgicale legate de HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru tratamentul de asociere şi 5,2 % pentru dutasteridă.

Criteriile finale secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca un criteriu compozit format din: scăderea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU determinate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale IPSS, debitului urinar maxim (Qmax) şi volumului prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametru Reper de timp Tratament de Dutasteridă Tamsulosin asociere Cipla

RAU sau intervenţie Incidenţa la luna 48 4,2 5,2 11,9a chirurgicală legată de HBP (%)

Progresia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a (%)

IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]

Luna 48 (modificare faţă de -6,3 -5,3b -3,8a valoarea iniţială)

Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10,7]

Luna 48 (modificare faţă de 2,4 2,0 0,7a valoarea iniţială)

Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8] (ml) Luna 48 (% modificare faţă de -27,3 -28,0 +4,6a valoarea iniţială)

Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5] tranziţie a prostatei Luna 48 (% modificare faţă de -17,9 -26,5 18,2a (ml)# valoarea iniţială)

Indexul de impact al [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]

HBP (BII) (unităţi) Luna 48 (modificare faţă de -2,2 -1,8b -1,2a valoarea iniţială)

Chestionarul 8 IPSS [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6] (starea de sănătate Luna 48 (modificare faţă de -1,5 -1,3b -1,1a raportată la HBP) valoarea iniţială) (unităţi)

Valorile iniţiale sunt valori medii iar modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări medii ajustate.

* Progresia clinică a fost definită ca un criteriu compozit format din: scăderea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală. # Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi) a.Tratamentul de asociere a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin în luna 48 b.Tratamentul de asociere a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasterida în luna

Evenimente adverse cardiovasculare

Într-un studiu referitor la HBP cu durata de 4 ani, cu privire la dutasterida administrată în asociere cu tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a administrat tratamentul de asociere (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul oricăruia dintre grupurile cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un studiu separat cu durata de 4 ani, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg o dată pe zi (30/4105, 0,7%), comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen compozitla subiecţii cărora li s-a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa-blocant (12/1152, 1%), comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă fără un alfa-blocant (18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa-blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără un alfa-blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

Într-o metaanaliză a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu comparator (n=18802) care a evaluat riscurile de apariție a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate utilizării dutasteridei (comparative cu martorii), nu au fost creșteri semnificative statistic ale riscului de insuficiență cardiacă (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), de infarct miocardic acut (RR 1.00; 95% CI 0,77, 1,30 sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Cancerul de prostată şi tumorile de grad înalt

Într-un studiu comparativ cu durata de 4 ani efectuat cu placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10,0 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 ani sau între 3 ng/ml şi 10,0 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 ani (studiul REDUCE), 6706 subiecţi au prezentat date disponibile de la biopsia de prostată (autorizată iniţial prin protocol) necesare determinării scorului Gleason. În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu cancer de prostată. Majoritatea cancerelor de prostată detectabile prin biopsie au fost diagnosticate cu grad scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason 5-6, 70%).

A existat o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).

În anii 1-2, numărul subiecţilor cu cancere cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date privind efectul dutasteridei utilizate timp de mai mult de 4 ani la bărbaţii cu risc de cancer de prostată. Procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost constant în timpul perioadelor de studiu (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost mai scăzut în timpul anilor 3-4 decât în anii 1-2 (<0,1% faţă de 0,5%, respectiv) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferenţă privind incidenţa cancerelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE, nu au identificat cazuri noi de neoplasm de prostată cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu privind HBP, cu durata de 4 ani (CombAT) în care nu au fost efectuate biopsii autorizate prin protocol şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii de necesitate clinică, ratele de cancer cu scor Gleason 8-10 au fost (n=8, 0,5%) pentru dutasteridă (n=11, 0,7%) pentru tamsulosin şi (n=5, 0,3%) pentru tratamentul de asociere.

Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total de 174 895 pacienţi, unul pe 13 892 pacienţi și altul pe 38 058 pacienţi) au demonstrat că utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei nu este asociată cu apariția neoplasmului de prostată de grad înalt, cu apariţia neoplasmului de prostată de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.

Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată de grad înalt nu este clară.

Efecte asupra funcției sexuale

Efectele asocierii combinaţiei dutasteridă-tamsulosin în doză fixă asupra funcției sexuale au fost evaluate într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, la bărbații cu HBP activi sexual (n=243 la care s-a administrat combinaţia dutasteridă-tamsulosin, n=246 la care s-a administrat placebo). O reducere semnificativă statistic (p <0,001) mai mare (agravare) a scorului obţinut în cadrul chestionarului pentru evaluarea sănătăţii sexuale la bărbaţi (MSHQ) a fost observată după 12 luni în grupul tratat cu combinația. Reducerea a fost în principal legată de o înrăutățire a ejaculării şi a satisfacție generale decât de erecție. Aceste efecte nu au afectat percepția participanților la studiu privind combinaţia, ci mai degrabă aceasta a fost semnificativ crescută pe parcursul celor 12 luni, comparativ cu placebo (p <0,05). În acest studiu, efectele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12 luni de tratament și aproximativ jumătate dintre acestea au dispărut în decurs de 6 luni după tratament.

Combinaţia dutasteridă-tamsulosin și monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute că provoacă efecte adverse asupra funcţiei sexuale (vezi pct.4.8).

După cum s-a observat în alte studii clinice, incluzând Combat și REDUCE, incidența evenimentelor adverse legate de funcția sexuală scade în timp odată cu continuarea tratamentului.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de ingestia de alimente.

Dutasterida are un volum de distribuţie mare (între 300 şi 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după 1 lună şi aproximativ 90% după 3 luni.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru (Css), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic. Coeficientul de partiţie al dutasteridei din plasmă în spermă este,în medie, de 11,5%.

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

După administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi până la atingerea stării de echilibru, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale.

Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%, respectiv, din materialul legat de medicament, şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele, una saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta nesaturabilă.

La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe cea independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de dutasteridă de 0,5 mg pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire este de aproximativ 3-5 săptămâni.

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi de sex masculin, cu vârsta cuprinsă între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta sub 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit în mod semnificativ statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta de peste 70 ani.

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan mascul au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicilor de fertilitate (determinate de efectul farmacologic al dutasteridei). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolan femelă, după împerecherea cu şobolan mascul la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari comparativ cu cele care apar la om, prin expunerea la spermă. Este puțin probabil ca un fetus de sex masculin să fie afectat negativ în urma transferului dutasteridei prin intermediul spermei.

6. PROPRIETĂŢIFARMACEUTICE

Butilhidroxitoluen (E 321)

Mono şi digliceride ale acidului caprilic şi capric

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Cerneală pentru imprimare

Lac de aluminiu roşu Allura AC (E 129)

Hipromeloză 2910/6cP (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

Blistere din film PVC-PVdC/Al, alb, opac, conţinând 10 capsule moi de gelatină ambalate în cutii a câte 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care curg. Dacă se realizează un contact cu capsule care curg, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box-19 2018 Antwerp

Belgia

13033/2020/01-02-03-04-05

Data primei autorizări : Iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2020

Februarie 2020