DUNOTRISIN 200mg / 245mg comprimate filmate prospect medicament

Dunotrisin 200 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de succinat de tenofovir disoproxil 300,6 mg).

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 96 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albastră, în formă de capsulă, plate pe ambele părţi. Dimensiunea comprimatului este de 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%..

Dunotrisin este o combinaţie cu doză fixă de emtricitabină şi succinat de tenofovir disoproxil. Este indicat în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul adulţilor cu vârsta de 18 ani şi peste, infectaţi cu

HIV-1.

Demonstrarea beneficiului combinaţiei cu emtricitabină şi succinat de tenofovir disoproxil în terapia antretrovirală combinată, se bazează exclusiv pe studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Adulţi: doza recomandată de Dunotrisin este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi. Se recomandă ca Dunotrisin să fie administrat cu alimente pentru a optimiza absorbţia de tenofovir. Chiar şi o masă uşoară poate îmbunătăţi absorbţia de tenofovir din comprimatul combinat (vezi pct. 5.2).

Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una din componentele Dunotrisin sau dacă este necesară ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină sau cu tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Dacă un pacient omite o doză de Dunotrisin şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Dunotrisin cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Dunotrisin şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să revină la schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Dunotrisin, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Dunotrisin, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Pacienți vârstnici: nu există date disponibile care să permită efectuarea unor recomandări privind dozele la pacienţii în vârstă de peste 65 ani. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei zilnice recomandate la adulţi, dacă nu se poate evidenţia existenţa insuficienţei renale.

Insuficienţă renală: emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină şi tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală. Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea emtricitabinei şi a tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (cu un clearance al creatininei < 50 ml/min) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (cu un clearance al creatininei 50-80 ml/min). În consecinţă, la pacienţii cu insuficienţă renală, emtricitaina şi tenofovirul disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. Pacienţii cu insuficienţă renală pot necesita o monitorizare atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min. Aceste ajustări ale dozelor nu au fost confirmate în studii clinice şi răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală uşoară (cu un clearance al creatininei 50-80 ml/min): datele limitate provenite din studiile clinice sugerează posibilitatea administrării de emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală moderată (cu un clearance al creatininei de 30-49 ml/min): administrarea de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la intervale de 48 ore este recomandată pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice de emtricitabină şi de tenofovir disoproxil la persoane neinfectate cu HIV, având grade variabile de insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi pacienţi hemodializaţi: combinaţia emtricitabină şi tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat.

Insuficienţa hepatică: proprietăţile farmacocinetice ale combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil şi ale emtricitabinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Proprietăţile farmacocinetice ale tenofovirului au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi s-a constatat că nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir disoproxil la aceşti pacienţi. Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică şi calea renală de eliminare a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4. și pct. 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi virus hepatitic B (VHB), aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacebării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 5.2).

Comprimatele Dunotrisin trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.

Dacă pacienţii prezintă dificultăţi la înghiţire, Dunotrisin poate fi sfărâmat şi apoi dispersat în aproximativ 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri, şi luat imediat.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil sau alţi analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină: nu este recomandată.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină a determinat o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec a controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate.

Tratament triplu cu nucleozide

Au fost raportate rate ridicate de eşec virusologic, precum şi apariţia rezistenţei la tratament într-un stadiu incipient, când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină. Între lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate structurală, precum şi similarităţi de farmacocinetică şi farmacodinamică. De aceea, aceleaşi probleme pot apărea dacă combinaţia de emitricitabină/tenofovir disoproxil este administrată împreună cu un al treilea analog nucleozidic.

Pacienţii la care se administrează combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil sau urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu

HIV, şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil, a fost observată apariţia insuficienţei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu emtricitabină si tenofovir disoproxil, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și, ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Pacienţi cu insuficienţă renală (cu un clearance al creatininei < 80 ml/min), inclusiv pacienţi hemodializaţi: siguranţa renală în timpul administrării combinaţiei emtricitabină/tenofovir a fost studiată numai într-o măsură foarte limitată la pacienţii cu disfuncţie renală (cu un clearance al creatininei < 80 ml/min). Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite din studiile clinice sugerează că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi posibil, un răspuns inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/min cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul administrării combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi cu un clearance al creatininei < 60 ml/min iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil cu un interval prelungit între doze. Utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/min) şi la pacienţii care necesită hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cărora li se administrează combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil, dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, trebuie luată în considerare, posibilitatea întreruperii tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu un clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Utilizarea combinaţiei de emtricitabină şi tenofovir disoproxil ar trebui evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și care au factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează concomitent emtricitabină/tenofovir cu un

AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potenţat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează potenţat.

Pacienţi care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţii

Administrarea combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic controlat de 144 săptămâni, care a comparat administrarea de tenofovir disoproxil cu administrarea de stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz la pacienţi care nu mai fuseseră trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale în ambele grupuri de tratament. Reducerea densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi faţă de momentul iniţial au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil la 144 săptămâni. Reducerea densităţii minerale osoase la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup până la 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat un risc crescut de fracturi sau evidenţa unor anomalii osoase clinic relevante după 144 săptămâni.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală (vezi pct. 4.8). Dacă sunt suspectate anomalii osoase atunci pacientul trebuie să fie investigat corespunzător.

Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B sau C

Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic.

Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB).

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective.

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost stabilită în tratamentul infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul au demonstrat individual sau în asociere, activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). O experienţă clinică limitată sugerează că emtricitabina şi tenofovirul disoproxil acţionează împotriva VHB când sunt utilizate într-un regim de tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV.

Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi

VHB care întrerup tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă este adecvat, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate conduce la decompensare hepatică.

Utilizarea împreună cu anumite medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil împreună cu ledipasvir/sofosbuvir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special la utilizarea împreună cu o schemă terapeutică pentru HIV care conține tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat).

Siguranța tenofovirului disoproxil în condițiile administrării concomitente de ledipasvir/sofosbuvir și a unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu administrarea concomitentă de ledipasvir/sofosbuvir cu tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor potențat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau darunavir), în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor potențat al proteazei HIV trebuie urmăriţi pentru apariţia reacțiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice de fond semnificative. Farmacocinetica combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a emtricitabinei nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, modificarea dozei nefiind necesară la aceşti pacienţi.

Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică a emtricitabinei şi calea renală de eliminare, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcţia mitocondrială într-un grad variabil, afectarea fiind mai pronunţată la stavudină, didanozină şi zidovudină. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copii HIV-seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacţii adverse observate sunt: tulburări hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburări metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au înregistrat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care prezintă constatări clinice grave de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către femeile gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii.

Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în tabloul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Pacienţii infectaţi cu HIV având infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B pot prezenta exacerbări acute ale hepatitei asociate cu sindromul reactivării imune ca urmare a iniţierii tratamentului antiretroviral.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici.

Dunotrisin conţine lactoză monohidrat. În consecinţă, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Deoarece această combinaţie conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Proprietăţile farmacocinetice la starea de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost afectate atunci când emtricitabina şi tenofovirul disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.

Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele efectuate in vitro au demonstrat că posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină împreună cu tenofovir disoproxil şi alte medicamente este scăzută.

Având în vedere asemănările cu emtricitabina, Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.4).

Întrucât este o combinaţie fixă, Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin oricare dintre componentele sale, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.

Dunotrisin nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină: administrarea concomitentă de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală: deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal pe cale renală, administrarea concomitentă a combinaţie de emtricitabină cu tenofovir disoproxil şi alte medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de exemplu cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau al medicamentelor administrate concomitent.

Administrarea combinaţiei emtricitabină cu tenofovir disoproxil trebuie evitată în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente includ, fără a fi însă limitatate la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Interacţiunile dintre combinaţia sau componentele individuale ale combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi alte medicamente, sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată pe zi prin “q.d.”).

Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabel 1: Interacţiuni între combinaţia sau componentele individuale ale combinaţiei de emtricitabină/tenofvir disoproxil şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor de Recomandări privindterapeutică medicament administrarea

Modificarea procentuală medie concomitentă cu a ASC, Cmax, Cmin cu intervale (emtricitabină 200 mg, de încredere de 90%, dacă tenofovir disoproxil 245 acestea sunt disponibile mg) (mecanism)

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

Atazanavir/Ritonavir/Fumarat de Atazanavir: Nu se recomandă tenofovir disoproxil ASC: ↓ 25% (↓ 42 la ↓ 3) ajustarea dozei. Creşterea (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg Cmax: ↓ 28% (↓ 50 la ↑ 5) expunerii la tenofovir q.d.) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 la ↑ 10) poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv

Tenofovir: tulburările renale. Funcţia

ASC: ↑ 37% renală trebuie

Cmax: ↑ 34% monitorizată cu atenţie

Cmin: ↑ 29% (vezi pct. 4.4).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Darunavir/Ritonavir/Fumarat de Darunavir: Nu se recomandă ajustareatenofovir disoproxil ASC: ↔ dozei. Creşterea expunerii (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg Cmin: ↔ la tenofovir poate potenţa q.d.) reacţiilor adverse asociate

Tenofovir: tenofovirului, inclusiv

ASC: ↑ 22% tulburările renale. Funcţia renală trebuie

Cmin: ↑ 37% monitorizată cu atenţie

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată. (vezi pct. 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/Fumarat de Lopinavir/Ritonavir: Nu se recomandă ajustarea tenofovir disoproxil (400 mg ASC: ↔ dozei. Creşterea expunerii b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Cmax: ↔ la tenofovir poate potenţa

Cmin: ↔ reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv

Tenofovir: tulburările renale. Funcţia

ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38) renală trebuie monitorizată cu atenţie

Cmax: ↔ (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66)

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

INRT

Didanozină/Tenofovir disoproxil Administrarea concomitentă de Administrarea tenofovir disoproxil şi didanozină concomitentă de a determinat o creştere cu 40-60% emtricitabină/tenofovir a expunerii sistemice la didanozină disoproxil şi didanozină care poate creşte riscul reacţiilor nu este recomandată (vezi adverse asociate utilizării pct. 4.4). didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1.

Didanozină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

ANTIINFECŢIOASE

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C (VHC)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↑ 96% (↑ 74 până la ↑ 121) crescute de tenofovir care

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% (↑ 54 până la ↑ 84) rezultă din administrarea (300 mg o dată pe zi/100 mg o Cmin: ↑ 118% (↑ 91 până la ↑ 150) concomitentă a tenofovir dată pe zi) + disoproxil,

Emtricitabină/Fumarat de Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir și tenofovir disoproxil ASC: ↔ atazanavir/ritonavir pot (200 mg/300 mg o dată pe zi)1 Cmax: ↔ crește reacțiile adverse asociate tenofovirului

GS-3310072: disoproxil, inclusiv

ASC: ↔ tulburările renale.

Cmax: ↔ Siguranța tenofovirului

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 până la ↑ 49) disoproxil la utilizarea împreună cu

Atazanavir: ledipasvir/sofosbuvir și un

ASC: ↔ potențator farmacocinetic

Cmax: ↔ (de exemplu, ritonavir sau

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 până la ↑ 84) cobicistat) nu a fost stabilită.

ASC: ↔ Combinația trebuie

Cmax: ↔ utilizată cu precauție, cu

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 până la ↑ 64) monitorizare renală frecventă, în cazul în care

Emtricitabină: nu sunt disponibile alte

ASC: ↔ alternative (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 până la ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 până la ↑ 57)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ crescute de tenofovir

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ rezultate din administrarea (800 mg o dată pe zi/100 mg o Cmin: ↔ concomitentă de tenofovir dată pe zi) + disoproxil și

Emtricitabină/Fumarat de Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir și tenofovir disoproxil ASC: ↓ 27% (↓ 35 până la ↓ 18) darunavir/ritonavir pot (200 mg/300 mg o dată pe zi)1 Cmax: ↓ 37% (↓ 48 până la ↓ 25) crește reacțiile adverse asociate tenofovirului

GS-3310072: disoproxil, inclusiv

ASC: ↔ tulburările renale.

Cmax: ↔ Siguranța tenofovirului

Cmin: ↔ disoproxil la utilizarea împreună cu

Darunavir: ledispasvir/sofosbuvir și

ASC: ↔ un potențator

Cmax: ↔ farmacocinetic (de

Cmin: ↔ exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost

Ritonavir: stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 până la ↑ 63) utilizată cu precauție, cu monitorizare renală

Emtricitabină: frecventă, în cazul în care

ASC: ↔ nu sunt disponibile alte

Cmax: ↔ alternative (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

ASC: ↑ 50% (↑ 42 până la ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 până la ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 până la ↑ 70)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 34% (↓ 41 până la ↓ 25) dozei. Expunerea crescută

Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat Cmax: ↓ 34% (↓ 41 până la ↑ 25) la tenofovir poate potența de tenofovir disoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43 până la ↑ 24) reacțiile adverse asociate (600 mg/200 mg/300 mg o dată cu tenofovir disoproxil, pe zi) Sofosbuvir: inclusiv tulburările renale.

ASC: ↔ Funcția renală trebuie

Cmax: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98% (↑ 77 până la ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 până la ↑ 197)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ dozei. Expunerea crescută

Emtricitabină/Rilpivirină/Fumarat Cmax: ↔ la tenofovir poate potența de tenofovir disoproxil (200 Cmin: ↔ reacțiile adverse asociate mg/25 mg/300 mg o dată pe zi) cu tenofovir disoproxil,

Sofosbuvir: inclusiv tulburările renale.

ASC: ↔ Funcția renală trebuie

Cmax: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40% (↑ 31 până la ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 până la ↑ 110)

Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea (400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ dozei.

Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat Cmax: ↓ 19% (↓ 40 până la ↑ 10) de tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg o dată pe zi) GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 până la ↑ 16)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 până la ↑ 45)

Cmin: ↔ 1 Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare. 2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.

Studiile efectuate cu alte medicamente

Emtricitabină: in vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolizarea mediată de următoarele izoenzime ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. Emtricitabina nu a inhibat enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Nu există interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării concomitente de emtricitabină şi indinavir, zidovudină, stavudină sau famciclovir.

Tenofovir disoproxil: administrarea concomitentă de lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir sau saquinavir (ritonavir potentat), metadonă, ribavirină, rifampicină, adefovir dipivoxil sau contraceptive hormonale conţinând norgestimat/etinilestradiol cu tenofovir disoproxil nu a determinat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic.

Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil: administrarea concomitentă de tacrolimus şi emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a determinat apariţia niciunei interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic.

Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea în vedere utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.

S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Dunotrisin nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii în nicio împrejurare, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la copil.

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934, vezi pct. 5.1), considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au fost greaţa (12%) şi diareea (7%). Profilul de siguranţă al emtricitabinei şi tenofovir disoproxil în acest studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară cu aceste medicamente în cazul administrării fiecăruia în parte, concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.

La pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care determină uneori anomalii osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează combinaţie de emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil asociate tratamentului cu componentele combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a medicamentului, sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu componentele individuale ale combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi cea ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului

Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: anemie2

Frecvente: reacţii alergice

Foarte frecvente: hipofosfatemie1

Frecvente: hiperglicemie, hipertrigliceridemie

Mai puţin frecvente: hipokaliemie1

Rare: acidoză lactică

Frecvente: insomnie, vise anormale

Foarte frecvente: cefalee ameţeli

Frecvente: ameţeli cefalee

Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă valori crescute ale amilazei inclusiv dureri abdominale, distensie ale amilazei pancreatice, valori abdominală, flatulenţă

Frecvente: crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie

Mai puţin frecvente: pancreatită

valori crescute ale aspartat valori crescute ale transaminazelor aminotransferazei serice (AST) serice

Frecvente: şi/sau valori crescute ale alanin aminotransferazei serice (ALT), hiperbilirubinemie

Rare: steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorieerupţii veziculo-buloase, erupţii pustuloase, erupţii maculo-papulare,

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, modificări ale pigmentării tegumentelor (hiperpigmentare)2

Mai puţin frecvente: angioedem3

Rare: angioedem

Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei

Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1 osteomalacie (manifestată sub formăde durere osoasă şi contribuind

Rare: ocazional la apariţia fracturilor)1,3, miopatie1

Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininei, proteinurie, tubulopatie renală proximală inclusiv sindromul

Fanconi insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, nefrită (inclusiv nefrită interstiţială acută)3,

Rare: diabet insipid nefrogen

Foarte frecvente: astenie

Frecvente: dureri, astenie 1Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 2La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia şi foarte frecvent, modificări pigmentare tegumentare (hiperpigmentare). 3Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină, sau în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice randomizate, controlate (n=1563) sau tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).

Insuficienţă renală: deoarece combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Interacţiune cu didanozină: administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii

TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile privind siguranţa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani sunt insuficiente. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi

Vârstnici: combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării combinaţiei de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală: deoarece tenofovir disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice pacient cu insuficienţă renală, căruia i se administrează emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: în studiul GS-01-934, numai un număr limitat de pacienţi a fost infectat concomitent cu VHB (n=13) sau VHC (n=26). Profilul reacţiilor adverse al emtricitabinei şi al tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau HIV/VHC a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: la pacienţii infectaţi concomitent cu

HIV şi VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu

HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03

Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1 şi HIV-2) şi virusului hepatitic B.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

Activitate antivirală in vitro: o activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină cu tenofovir in vitro. În studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi inhibitori nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la sinergice.

Rezistenţa: rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de asemenea selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu

HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.

Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil.

Rezistenţa in vivo (pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale): într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1 recoltate de la toţi pacienţii care au avut un

ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96 sau 144, sau la întreruperea tratamentului în perioada de început a studiului. Începând cu săptămâna 144:

* mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat grupul cu emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi subiecţii);

* niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R sau K70E;

* rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la 13/19 (68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la virusurile de la 21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.

Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au primit fie un tratament cu emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz, administrat o dată pe zi (n=255), fie o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină (Combivir) administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n=254). Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil li s-au administrat combinaţia emtricitabină/teofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144. La momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori mediane similare ale ARN HIV-1 plasmatic (5,02 şi 5,00 log10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4 (233 şi 241 celule/mm3). Criteriul final de evaluare principal referitor la eficacitate pentru acest studiu a fost obţinerea şi menţinerea unor concentraţii confirmate de ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48 săptămâni. Analizele de eficacitate secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu concentraţii ARN HIV-1 < 400 sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial.

Datele privind criteriile finale de evaluare principale la săptămâna 48, au arătat că asocierea emtricitabinei, tenofovir disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină (Combivir) cu efavirenz, aşa cum se arată în

Tabelul 3. Datele cu privire la criteriile finale de evaluare secundare la săptămâna 144, sunt de asemenea prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care emtricitabina, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale GS-01-934 GS-01-934

Tratament pentru 48 săptămâni Tratament pentru 144 săptămâni Emtricitabină + Lamivudină Emtricitabină + Lamivudinătenofovir + zidovudină tenofovir disoproxil + + zidovudină disoproxil + + efavirenz efavirenz* + efavirenz efavirenz

ARN HIV-1 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)< 400 copii/ml (TPLDRV)

Valoarea p 0,002** 0,004**

Diferenţa 11% (între 4% şi 19%) 13% (între 4% şi 22%) % (IÎ 95%)

ARN HIV-1 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)< 50 copii/ml (TPLDRV)

Valoarea p 0,021** 0,082**

Diferenţa 9% (între 2% şi 17%) 8% (între -1% şi 17%) % (IÎ 95%)

Media modificărilor +190 +158 +312 +271înregistrate în numărul celulelor

CD4 faţă de momentul iniţial (celule/mm3)

Valoarea p 0,002a 0,089a

Diferenţă 32 (între 9 şi 55) 41 (între 4 şi 79) (IÎ 95%)

*Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu combinaţia de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144.

**Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial

TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic aTestul Van Elteren

Într-un studiu clinic separat randomizat (M02-418), o sută nouăzeci de pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere cu lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. La săptămâna 48, 70% şi 64% dintre pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm3 şi +196 celule/mm3 după tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat o dată, respectiv de două ori pe zi.

Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu

HIV determină de asemenea o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de respectiv 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilite.

Bioechivalenţa unui comprimat filmat combinaţie în doză fixă de emtricitabină/tenofovir disoproxil cu o capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După administrarea orală de emtricitabină/tenofovir disoproxil la subiecţii sănătoşi, emtricitabina şi tenofovirul disoproxil sunt absorbite rapid, iar tenofovir disoproxil este convertit în tenofovir. Concentraţiile maxime de emtricitabină şi tenofovir sunt observate în probele de ser recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar. Administrarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente a determinat o întârziere de aproximativ trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir.

Creşteri ale ASC şi Cmax ale tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când medicamentul a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă administrarea combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente.

După administrarea intravenoasă, volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de aproximativ 1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a tenofovir disoproxil, emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupei tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substrate pentru enzimele citocromului P450. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoenzimele majore ale citocromului P450 uman implicate în metabolizarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Emtricitabina este în principal eliminată prin rinichi; întreaga doză administrată regăsindu-se în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă; cu aproximativ 70-80% din doză, eliminată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă.

Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin.

Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată specific, farmacocinetica tenofovirului la diferite grupuri etnice.

În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani) este similară celei observate la adulţi. Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru tenofovir la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea concomitentă ca preparate separate sau sub forma combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un

ClCr >80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un

ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).

Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) µg*h/ml la pacienţii cu funcţie renală normală, la 20 (6%) µg*h/ml, 25 (23%) µg*h/ml şi 34 (6%) µg*h/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.

Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng*h/ml la pacienţii cu funcţie renală normală, la 3064 (30%) ng*h/ml, 6009 (42%) ng*h/ml şi 15985 (45%) ng*h/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.

Este de aşteptat ca, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, intervale mai mari între dozele de emtricitabină/tenofovir disoproxil administrate să determine concentraţii plasmatice maxime mai ridicate şi valori mai mici ale Cmin în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc implicaţiile clinice ale acestui fapt.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) µg*h/ml în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng*h/ml în cazul tenofovirului.

Se recomandă ca intervalul dintre dozele de emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie modificat la pacienţii cu un clearance al creatininei între 30 şi 49 ml/min. Combinaţia emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este indicată pentru pacienţii cu un ClCr < 30 ml/min sau pentru cei trataţi prin hemodializă (vezi pct. 4.2).

S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a farmacocineticii tenofoviuluir disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi 60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.

Farmacocinetica combinaţiei emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Totuşi, este puţin probabil ca ajustarea dozei de emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB cu grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).

Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) Cmax şi ASC0-∞ ale tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng*h/ml respectiv, la pacienţii cu funcţie normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng*h/ml la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng*h/ml la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Emtricitabină: datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.

Tenofovir disoproxil: studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la concentrații de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate, la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames iar testul de sinteză neprogramată a ADN-ului efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au evidenţiat doar o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.

Asocierea emtricitabinei cu tenofovir disoproxil: studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după doze repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în asociere, nu au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care componentele au fost administrate separat.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon din porumb pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

Talc

Indigocarmin, lac de aluminiu (E 132)

Nu este cazul.

30 de luni. După prima deschidere: 30 de zile dacă se păstrează la temperaturi sub 25oC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate. A de păstra flaconul bine închis.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă (PP) securizat pentru copii conţinând 30 de comprimate filmate şi cu un compartiment din PEÎD cu silicagel liber în interiorul flaconului.

Cutii cu 30 (1 x 30) comprimate filmate şi 90 (3 x 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu normele locale.

Alvogen Pharma Trading Europe EOOD 86 Bulgaria Blvd., Floor 1, Sofia 1680

Bulgaria

9117/2016/01-02

Data primei autorizări: Iunie 2016

Decembrie 2019