DULOXETINA PHARMACLAN 30mg capsule gastrorezistente prospect medicament

Duloxetină Pharmaclan 30 mg capsule gastrorezistente

Duloxetină Pharmaclan 60 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).

Fiecare capsulă conține zahăr în cantitate de 52,38 - 70,92 mg.

Fiecare capsulă conține zahăr în cantitate de 104,74 - 141,83 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă gastrorezistentă.

Capsulă gelatinoasă tare, mărimea 3, imprimată cu cerneală de culoare galbenă cu 'DLX” pe capacul opac de culoare albastră și cu '30 mg” pe corpul opac de culoare albă.

Capsulă gelatinoasă tare, mărimea 1, imprimată cu cerneală de culoare albă cu 'DLX” pe capacul opac de culoare albastră și cu '60 mg” pe corpul opac de culoare verde.

Tratamentul tulburării depresive majore.

Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.

Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.

Duloxetină Pharmaclan este indicat la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice, au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot să beneficieze de creşteri treptate ale dozei.

Răspunsul terapeutic se constată, de obicei, după 2-4 săptămâni de tratament.

După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au antecedente personale de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de durată mai lungă, cu doze de 60 mg până la 120 mg pe zi.

Doza iniţială recomandată la pacienţii cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns terapeutic insuficient, doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de întreţinere la cei mai mulţi pacienţi.

La pacienţii care prezintă ca şi comorbiditate o tulburare depresivă majoră, doza iniţială şi doza de întreţinere sunt de 60 mg o dată pe zi (vă rugăm să citiţi şi recomandările de administrare de mai sus).

În studiile clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei. Prin urmare, la pacienţii cu un răspuns terapeutic insuficient la doza de 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic şi tolerabilitate.

După consolidarea răspunsului terapeutic, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recăderile.

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg, administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente.

În studii clinice, au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată divizat în prize egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi cu răspuns insuficient la doza de 60 mg, pot avea beneficii la o doză mai mare.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. La pacienţii cu un răspuns terapeutic iniţial inadecvat, este puţin probabil să apară un răspuns suplimentar după acest interval de timp.

Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).

La pacienţii vârstnici, nu se recomandă ajustarea dozelor numai pe baza vârstei. Cu toate acestea, ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul administrării dozei de 120 mg duloxetină pe zi utilizată pentru tratarea tulburării depresive majore sau a tulburării de anxietate generalizată, în cazul cărora datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Duloxetină Pharmaclan nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei între 30 ml/min şi 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozei. Duloxetină Pharmaclan nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min; vezi pct. 4.3).

Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul tulburării depresive majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei în tratamentul tulburării de anxietate generalizată la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La oprirea tratamentului cu duloxetină, doza trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să scadă doza, dar într-un ritm mai lent.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetină Pharmaclan cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Duloxetină Pharmaclan nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (adică inhibitori puternici ai izoenzimei CYP1A2), deoarece administrarea concomitentă a acestora duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu Duloxetină Pharmaclan este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, care poate expune pacienţii unui risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Manie ş i convulsii

Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente personale de manie sau cu diagnostic de tulburare afectivă bipolară şi/sau cu antecedente personale de convulsii.

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când se prescrie Duloxetină Pharmaclan la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiune a rterială și frecvență c ardiacă

La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. La administrarea duloxetinei, au fost raportate cazuri de criză hipertensivă, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Prin urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament.

Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină, trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu duloxetină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct.

4.3).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează hemodializă (clearance al creatininei < 30 ml/min), apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct.

4.3. Pentru informaţii privind pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.

Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate pune în pericol viaţa, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei, antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).

Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.

În timpul administrării concomitente de Duloxetină Pharmaclan şi preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot să apară mai frecvent.

Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, auto-vătămare şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Deoarece este posibil ca ameliorarea să nu apară în primele câteva sau mai multe săptămâni de tratament, pacienţii trebuie supravegheaţi atent până la apariţia unei astfel de ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetina pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut al evenimentelor legate de suicid. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră.

Prin urmare, atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie respectate aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Despre pacienţii cu antecedente de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului se cunoaşte faptul că prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta-analiză a datelor din studii clinice placebo-controlate, efectuate cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice, a arătat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 ani, în cazul administrării de antidepresive, comparativ cu administrarea placebo.

În timpul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea atentă a pacienţilor, mai ales a celor cu risc crescut, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, apariţia ideaţiei sau comportamentului suicidar şi a modificărilor neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală dacă aceste simptome sunt prezente.

Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în timpul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, au fost raportate cazuri izolate de ideaţie suicidară şi comportamente suicidare. Cu privire la factorii de risc pentru suicid în depresie, vezi mai sus.

Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze, în orice moment, orice gânduri sau sentimente supărătoare.

Duloxetina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile clinice, la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). În plus, la copii şi adolescenţi lipsesc datele de siguranţă pe termen lung cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).

La administrarea de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi de inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină, s-a raportat apariţia de tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală. Duloxetina poate crește riscul hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu anticoagulante şi/sau cu medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) şi la pacienţii cu tendinţe de sângerare cunoscute.

La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care natremia a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi provocată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente de dezechilibru volemic sau afecţiuni care predispun la dezechilibru volemic.

Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cu ciroză sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% din pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% din cei la care s-a administrat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de sevraj, observat în cazul administrării ISRS şi IRSN, poate depinde de mai mulţi factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile raportate cel mai frecvent sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar, de obicei, în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitante şi se remit, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, cu toate că la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, atunci când se întrerupe tratamentul, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat, pe parcursul unei perioade de cel puţin 2 săptămâni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).

Datele privind utilizarea duloxetinei în doză de 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau cu tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau supărătoare şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale, în mai multe indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente.

La administrarea duloxetinei, s-au raportat cazuri de leziuni hepatice, incluzând creşterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a valorilor normale), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN.

Duloxetină Pharmaclan capsule gastrorezistente conține zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau în decurs de cel puţin 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică a duloxetinei, trebuie respectat un interval de cel puţin 5 zile de la oprirea administrării Duloxetină Pharmaclan înainte de a începe tratamentul cu un IMAO (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Duloxetină Pharmaclan şi IMAO selectivi, reversibili, cum este moclobemida (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv, reversibil, şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu duloxetină (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2

Deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei, administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat creşterea concentraţiei plasmatice de duloxetină. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea, Duloxetină Pharmaclan nu trebuie administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când duloxetina se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS, IRSN, antidepresive triciclice precum clomipramina sau amitriptilina,

IMAO precum moclobemida sau linezolidul, sunătoarea (Hypericum perforatum) sau triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).

Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2

Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6

Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei

CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina este administrată concomitent cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt nortriptilina, amitriptilina şi imipramina) în special dacă acestea au index terapeutic îngust (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene

Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei

CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulante şi antiagregante plachetare

Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este administrată concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare, din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare, care poate fi atribuit interacţiunii farmacodinamice. În plus, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată la pacienţi trataţi concomitent cu warfarină. Suplimentar, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea concomitentă a duloxetinei şi warfarinei, în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Antiacide şi antagonişti H2

Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau administrarea concomitentă duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbţie a duloxetinei, după administrarea orală a unei doze de 40 mg.

Inductori ai izoenzimei CYP1A2

Analize ale farmacocineticii în cadrul populaţiei au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice de duloxetină cu aproape 50% mai mici, comparativ cu nefumătorii.

În studiile la animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, iar efectele la femele au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai mici decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore (un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 paciente expuse la duloxetină în timpul primului trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 paciente expuse la duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente.

În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA.

În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de 2 ori) de hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei, având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-născut pot să apară simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere la duloxetină observate pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de hrănire, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor, acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după naştere.

Duloxetină Pharmaclan trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. La sugar, doza zilnică exprimată în mg/kg este de aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, nu este recomandată utilizarea duloxetinei în cursul alăptării.

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee, xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au avut tendinţa să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele în cadrul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare

Infecţii şi infestări Laringită

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactică

Tulburare de hipersensibilitate

Tulburări endocrine Hipotiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a apetitului Hiperglicemie Deshidratare alimentar (raportată în special la Hiponatremie pacienţii cu diabet 6

SIADH zaharat)

Tulburări psihice Insomnie 5,7 Comportament

Ideaţie suicidară

Agitaţie 5,7

Tulburare a somnului suicidar

Scădere a libidoului Bruxism Manie

Anxietate

Dezorientare Halucinaţii

Orgasm anormal

Apatie 4

Vise neobişnuite Agresivitate şi furie

Cefalee Ameţeli Mioclonii 6

Somnolenţă Letargie 7

Acatizie 1

Tremor Convulsii

Nervozitate

Parestezii 6

Tulburări ale atenţiei Nelinişte psihomotorie

Disgeuzie Simptome

Diskinezie 6extrapiramidale

Sindromul picioarelor neliniştite

Somn neodihnitor

Tulburări oculare Vedere înceţoşată Midriază Glaucom

Afectarea vederii

Tulburări acustice şi vestibulare 1 Vertij

Tinitus

Otalgie

Tulburări cardiace Palpitaţii Tahicardie

Aritmie supraventriculară, în special fibrilaţie atrială

Tulburări vasculare Creştere a 2 3,6

Sincopă Criză hipertensivă valorilor tensiunii

Hipertensiune arteriale 3,7arterială

Hiperemie facială

Răcire a extremităţilor

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat Constricţie faringiană Boală pulmonară

Epistaxis interstițială10

Pneumonie eozinofilică6

Greaţă Constipaţie Hemoragie gastro- Stomatită

Xerostomie Diaree 7 Hematochezie intestinală

Durere abdominală Halitoză

Gastroenterită

Vărsături Colită microscopică 9

Eructaţii

Dispepsie Gastrită

Flatulenţă

Tulburări hepatobiliare 3 6

Hepatită Insuficienţă hepatică

Creştere a concentraţiei 6

Icter plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT,

ASAT, fosfataza alcalină)

Afecțiuni hepatice acute

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipersudoraţie Transpiraţii nocturne Sindrom Stevens- Vasculită

Erupţii cutanate Urticarie 6 cutanată

Johnson

Dermatită de contact 6

Transpiraţii reci Angioedem

Reacţii de fotosensibilitate

Tendinţă crescută la echimoze

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri musculo- Tensiune musculară Trismus scheletice Fasciculaţii musculare

Spasme musculare

Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Retenţie urinară Miros anormal al

Polakiurie Dificultate la urinare urinei

Nicturie

Poliurie

Reducere a fluxului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Disfuncţie erectilă Hemoragii în sfera Simptome specifice

Tulburare de ginecologică menopauzei ejaculare Tulburări menstruale Galactoree

Ejaculare întârziată Disfuncţie sexuală Hiperprolactinemie

Durere la nivelul Hemoragii postpartum 6 testiculelor

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 8 7

Căderi Durere toracică

Oboseală Indispoziţie

Senzaţie de rece

Sete

Frison

Stare generală de rău

Senzaţie de cald

Tulburări de mers

Investigaţii diagnostice Scădere în Creştere în greutate Creştere a greutate Creştere a concentraţiei concentraţiei plasmatice plasmatice a creatinin a colesterolului fosfokinazei

Creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului

Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost raportate şi după întreruperea tratamentului.

Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului.

Vezi pct. 4.4.

Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după întreruperea sa.

Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo-controlate.

Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.

Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani). 9 Frecvența este estimată pe baza tuturor datelor clinice. 10Frecvență estimată pe baza studiilor clinice controlate cu placebo.

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate; totuşi, la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă, se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei, în condiţii de repaus alimentar. Valoarea HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină, cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de extensie a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a valorii HbA1c, atât în grupul de tratament cu duloxetină, cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară scădere a valorilor.

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice, au fost tratați cu duloxetină un total de 509 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră şi 241 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare anxioasă generalizată. În general, profilul reacţiilor adverse la duloxetină la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.

Un total de 467 de pacienţi copii şi adolescenţi, iniţial randomizaţi pentru administrarea duloxetinei în cadrul studiilor clinice, au prezentat o scădere medie în greutate de 0,1 kg după 10 săptămâni, comparativ cu o creştere medie în greutate de 0,9 kg la 353 de pacienţi la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioadă de patru până la şase luni de extensie a studiului, pacienţii au tins, în medie, spre recuperare la percentila de greutate de la momentul iniţial, pe baza datelor populaţionale comparate în funcţie de vârstă şi de sex.

În studii cu durată de până la 9 luni, la copii şi adolescenţi trataţi cu duloxetină, a fost observată o scădere medie globală de 1% a percentilei înălţimii (scădere de 2% la copii (7 şi 11 ani) şi creşterea de 0,3% la adolescenţi (12 şi 17 ani)) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, utilizată singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, mai ales, în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină utilizată singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină utilizată singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, convulsii, vărsături şi tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratamentul specific (cum sunt administrarea de ciproheptadină şi/sau controlul temperaturii).

Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se efectuează la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are un volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX21

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte în mod dependent de doză valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.

În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina a normalizat pragurile algice şi a atenuat comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că acţiunea duloxetinei de inhibare a durerii este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii de la nivelul sistemului nervos central.

Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la pacienţi adulţi cu tulburare depresivă majoră, în fază acută, trataţi în ambulator. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60 şi 120 mg, într-un total de cinci din şapte studii, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la adulţii cu tulburare depresivă majoră, în fază acută, trataţi în ambulator.

Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo, măsurată prin îmbunătăţirea scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale, cât şi cele somatice ale depresiei) pe scala Hamilton pentru depresie cu 17 elemente (17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost, de asemenea, semnificativ statistic mai mari pentru duloxetină, comparativ cu placebo.

Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial

HAM-D > 25).

Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii în fază acută care au răspuns la tratamentul deschis, cu durata de 12 săptămâni, efectuat cu duloxetină în doză de 60 mg, administrată o dată pe zi, au fost randomizaţi fie pentru a li se administra duloxetină 60 mg o dată pe zi, fie placebo, timp de încă 6 luni.

Duloxetina în doză de 60 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, prevenirea recăderii depresive, măsurat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire, dublu-orb, a fost de 17% pentru duloxetină şi, respectiv, de 29% pentru placebo.

Pe parcursul perioadei de tratament dublu orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă trataţi cu duloxetină au înregistrat o perioadă de timp semnificativ mai lungă (p < 0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv, comparativ cu pacienţii randomizaţi pentru administrarea de placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. În timpul fazei de tratament dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de săptămâni, 14,4% din pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au prezentat reapariţia simptomelor depresive (p < 0,001).

Efectul duloxetinei în doză de 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥ 65 ani) a fost investigat specific într-un studiu care a evidenţiat o diferenţă semnificativă statistic în scăderea scorului HAM-D 17 la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei în doză de 60 mg administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele obţinute la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.

Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate, de evaluare în faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.

Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo, aşa cum s-a măsurat prin îmbunătăţirea scorului total pe scala Hamilton pentru anxietate (HAM-A) şi a scorului global al afectării funcţionale pe scala Sheehan de dizabilitate (SDS). Răspunsul şi ratele de remisiune au fost, de asemenea, mai mari pentru duloxetină, comparativ cu placebo. Duloxetina a demonstrat rezultate privind eficacitatea comparabile cu venlafaxina, în ceea ce priveşte îmbunătăţirea scorului total pe scala HAM-A.

Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis cu duloxetină, cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi pentru administare timp de încă 6 luni fie a duloxetinei, fie a placebo. Duloxetina în doză de 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire cu durata de 6 luni, cu tratament dublu-orb, a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.

Eficacitatea duloxetinei în doză de 30 mg-120 mg (administrare flexibilă), administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici (>65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în scorul total HAM-A la pacienţii trataţi cu duloxetină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Eficacitatea şi siguranţa duloxetinei în doză de 30 mg-120 mg, administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile efectuate la pacienţi adulţi mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează această doză la vârstnici.

Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în 2 studii radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, placebo-controlate, cu doză fixă, efectuate la adulţi (22-88 ani) care prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic pentru tulburarea depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul principal de evaluare a fost media săptămânală a durerii medii într-o perioadă de 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.

În ambele studii, duloxetina în doză de 60 mg administrată o dată pe zi şi de 60 mg administrată de două ori pe zi a redus semnificativ durerea, în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul s-a manifestat în prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe de tratament activ nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% din pacienţii trataţi cu duloxetină, faţă de 40% din pacienţii la care s-a administrat placebo, s-a consemnat diminuarea cu cel puţin 30% a durerii raportate. Cifrele corespunzătoare pentru diminuarea cu cel puţin 50% a durerii au fost de 50% şi, respectiv, de 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% din cei trataţi cu duloxetină şi la 27% din cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost de 60% pentru duloxetină şi de 30% pentru placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.

Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul din faza acută, cu durata de 8 săptămâni, cu duloxetină administrată în doză de 60 mg o dată pe zi, a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform determinării prin modificarea parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).

Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.

Două studii clinice randomizate, dublu-orb, pe grupuri paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, cu durata de 10 săptămâni, controlată cu placebo şi substanță activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie, cu durata de şase luni, cu administrare controlată cu tratament cu substanță activă. Nici braţul de tratament cu duloxetină (30-120 mg), nici braţul de tratament cu substanța activă de control (20-40 mg fluoxetină) nu s-au separat statistic de placebo, în ceea ce priveşte diferenţa dintre valoarea la momentul iniţial şi atingerea criteriului final principal de evaluare în ceea ce priveşte valoarea scorului total pe scala Children´s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R).

Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu cei trataţi cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Pe parcursul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi pentru administrarea de duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi pentru administrarea de fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe pacient-an pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.

Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus o fază acută, cu durata de 10 săptămâni, placebo-controlată, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizată o schemă de tratament flexibil, pentru a permite o creştere treptată lentă a dozei, de la 30 mg o dată pe zi, la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic mai mare a simptomelor TAG, determinată prin scorul de severitate

PARS pentru TAG (diferenţa medie între duloxetină şi placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1,3 - 4,0]), după 10 săptămâni de tratament. Menţinerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de tratament, cu durata de 10 săptămâni, nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupul de tratament cu duloxetină şi grupul cu administrare placebo în ceea ce priveşte întreruperea tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienţi care au trecut de la administrarea de placebo la administrarea de duloxetină după faza acută, au prezentat comportament suicidar în timp ce utilizau duloxetină, în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului global beneficiu/risc la această grupă de vârstă (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8).

Un singur studiu a fost efectuat la copii și adolescenți cu sindrom de fibromialgie primară juvenilă (JPFS), în care grupul tratat cu duloxetină nu a fost separat statistic de grupul placebo în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a eficacității. Prin urmare, nu există dovezi de eficacitate la această populație de pacienți copii și adolescenți. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu grupuri paralele, a fost efectuat cu duloxetină la 184 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani (vârsta medie de 15,53 ani) cu JPFS. Studiul a inclus o perioadă de 13 săptămâni dublu-orb în care pacienții au fost randomizați la administrarea de duloxetină 30 mg/60 mg sau placebo, zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate în reducerea durerii măsurată din punct de vedere al criteriului principal de evaluare utilizând scorul mediu al durerii pe Inventarul Scurt al Durerii la endpoint (BPI): scăderea scorului durerii evaluat inițial pe scala BPI, calculată prin metoda celor mai mici pătrate (LS), la 13 săptămâni, a fost de -0,97 în grupul cu administrare de placebo, comparativ cu -1,62 în grupul cu de tratament cu duloxetină 30 mg/60 mg (p = 0,052). Rezultatele de siguranță din acest studiu au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al duloxetinei.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine duloxetină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tulburării depresive majore, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată.

Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată în proporţie mare de enzimele oxidative (izoenzima CYP1A2 şi izoenzima CYP2D6 polimorfă), urmată de conjugare.

Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.

Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.

Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% şi 80% (medie de 50%).

Alimentele prelungesc timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime de la 6 ore la 10 ore şi scad secundar gradul de absorbţie (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie clinică.

Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Duloxetina este metabolizată în proporţie mare, iar metaboliţii se excretă în principal pe cale renală.

Ambele izoenzime 2D6 şi 1A2 ale citocromului P450 catalizează formarea celor doi metaboliţi principali, conjugatul glicozilat al 4-hidroxi duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi duloxetinei. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.

Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 ore şi 17 ore (în medie 12 ore). După o doză administrată intravenos, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră şi 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o doză administrată oral, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 şi 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Au fost identificate diferenţe ale farmacocineticii între bărbaţi şi femei (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii intervalului clearance-ului, diferenţele farmacocineticii legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă

Au fost identificate diferenţe ale farmacocineticii între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), cu toate că magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), cărora li se efectuează dializă, au avut valori ale Cmax şi ASC pentru duloxetină de 2 ori mai mari, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei sunt limitate la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai lung, iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor acesteia nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.

Duloxetina este depistată în laptele matern, iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este de aproximativ o pătrime din cea plasmatică. La administrarea dozei de 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Alăptarea nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare depresivă majoră, după administrarea orală de doze de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată utilizând modelul de analiză în cadrul populaţiei, pe baza datelor din 3 studii. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale duloxetinei, anticipate de model la copii şi adolescenţi, au fost în mare parte în intervalul de concentraţii observate la pacienţii adulţi.

Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolan. În studiul de carcinogenitate la şobolan, s-au constatat celule polinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul subiacent şi relevanţa clinică nu sunt cunoscute. Femelele de şoarece tratate cu duloxetină timp de 2 ani au avut o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doza mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că aceasta este secundară inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date obţinute la şoarece nu este cunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a gestaţiei au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului estral, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii puilor şi întârzierea creşterii puilor, pentru valori ale expunerii sistemice estimate a fi cel mult egale cu expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori ale expunerii sistemice sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu a fost observată apariţia de malformaţii în cadrul unui alt studiu care a evaluat o doză mai mare a unei alte sări de duloxetină. În studii ale toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la pui, la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri au evidenţiat efecte tranzitorii asupra comportamentului neurologic, precum şi scădere semnificativă a greutăţii corporale şi a consumului de alimente, inducere a enzimelor hepatice şi vacuolizare hepatocelulară la doze de 45 mg/kg şi zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Doza la care nu au apărut reacţii adverse a fost determinată a fi de 20 mg/kg şi zi.

Sfere de zahăr (amidon de porumb, zahăr, apă purificată)

Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30%

Hipromeloză E 5

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Talc

Trietilcitrat

Plasacryl T20 (gliceril monostearat, trietilcitrat, polisorbat 80, apă purificată)

<Duloxetină Pharmaclan 30 mg capsule gastrorezistente>

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Indigotină, lac de aluminiu FD&C Blue 2 (E 132)

Apă purificată <Duloxetină Pharmaclan 60 mg capsule gastrorezistente>

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Indigotină, lac de aluminiu FD&C Blue 2 (E 132)

Oxid galben de fer (E172)

Apă purificată

Cerneală de culoare verde:

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneală de culoare albă:

Shellac

Povidonă

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister transparent din folie de PVC-PCTFE/Al.

Duloxetină Pharmaclan 30 mg capsule gastrorezistente este disponibil în cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și 100 capsule.

Duloxetină Pharmaclan 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în cutii cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Pharmaclan s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice 196 00, Praga 9

Republica Cehă

14476/2022/01-10 14477/2022/01-10

Data primei autorizări: Septembrie 2017

Reînnoirea autorizației: Mai 2022

Iunie 2022