DULOXETINA AUROBINDO 30mg capsule gastrorezistente prospect medicament

Duloxetină Aurobindo 30 mg capsule gastrorezistente

Duloxetină Aurobindo 60 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 71,76 mg

Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 143,52 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule gastrorezistente.

Duloxetină Aurobindo 30 mg capsule gastrorezistente

Capsulă gelatinoasă de culoare albastru opac/alb opac, de dimensiune '3' umplută cu pelete albe până la aproape albe și inscripționate cu 'DLX' cu cerneală neagră pe capacul albastru opac și '30' pe corpul alb opac

Duloxetină Aurobindo 60 mg capsule gastrorezistente

Capsulă gelatinoasă de culoare albastru opac/verde opac, de dimensiune '1' umplută cu pelete albe până la aproape albe și inscripționate cu 'DLX' cu cerneală neagră pe capacul albastru opac și '60' pe corpul verde opac.

Tratamentul tulburării depresive majore.

Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică

Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.

Duloxetină Aurobindo este indicat la adulţi

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.

Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.

După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.

Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.

La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).

În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.

După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se evita recăderile.

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.

Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).

Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Grupe speciale de pacienti

Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de 120 mg pe zi Duloxetină Aurobindo utilizată pentru tulburare depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Duloxetină

Aurobindo, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetină Aurobindo cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Afecțiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu Duloxetină Aurobindo este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Duloxetină Aurobindo trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară şi/sauconvulsii.

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea

Duloxetină Aurobindo la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.

Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani) cu medicamente care conțin buprenorfină, cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.

În cursul utilizării concomitente a Duloxetină Aurobindo cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Duloxetină Aurobindo pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).

Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.

Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.

Duloxetină Aurobindo nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani.

La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).

S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul de hemoragie postpartum (a se vedea cap. 4.6.). Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.

La administrarea Duloxetină Aurobindo, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai severe s-au asociat cu sincopă, convulsii şi căderi. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu Duloxetină

Aurobindo şi 23% dintre cei trataţi cu placebo.

Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).

Datele asupra utilizării Duloxetină Aurobindo 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori ai recaptării serotonină norepinefrină (IRSN) pot cauza simptome ale disfuncției sexuale (a se vedea cap 4.8). Au fost raportate disfuncții sexuale de lungă durată, în care simptomele au continuat în ciuda întreruperii ISRS/IRSN.

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) pot provoca simptome ale disfuncției sexuale (vezi pct. 4.8). Au fost raportate disfuncții sexuale de lungă durată, în care simptomele au continuat în ciuda întreruperii ISRS/IRSN.

Capsulele gastrorezistente Duloxetină Aurobindo conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per capsulă, ceea ce înseamnă practice ”fără sodiu”.

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Duloxetină Aurobindo (vezi pct. 4.3).

Utilizarea Duloxetină Aurobindo concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu Duloxetină Aurobindo (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima

CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Duloxetină Aurobindo nu ar trebui administrată concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când Duloxetină Aurobindo se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă

Duloxetină Aurobindo se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt

ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este moclobemida sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramado, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).

Medicamente care conțin buprenorfină

Duloxetina Aurobindo trebuie utilizată cu precauție atunci când este administrată concomitent cu medicamente care conțin Buprenorfină, deoarece riscul apariției sindromului serotoninergic, o tulburare cu potential fatal care poate pune viața in pericol, este crescut (vezi pct. 4.4).

Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei

CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea

Duloxetină Aurobindo concomitent cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulantele şi antiagregantele plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore (un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 paciente expuse la duloxetină în timpul primului trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 paciente expuse la duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente.

În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA.

Datele observaționale din SUA au furnizat dovezi ale unui risc crescut (mai puțin de 2 ori) de hemoragie postpartum în urma expunerii la duloxetină în luna anterioară nașterii.

Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special la sfârșitul sarcinii, poate crește riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HPPN). Deși nu există studii care au investigat asocierea HPPN cu tratamentul IRSN, acest risc potențial nu poate fi exclus cu duloxetina, ținând cont de mecanismul de acțiune aferent (inhibarea recaptarii serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

Duloxetină Aurobindo trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Duloxetină Aurobindo în cursul alăptării nu este recomandată.

În cazul studiilor efectuate la animal duloxetine nu a avut efect asupra fertilității masculine și efectele la femei au fost evidente doar în cazul dozelor care au provocat toxicitate maternă.

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea Duloxetină Aurobindo se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Duloxetină Aurobindo au fost greaţă, cefalee, xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare frecvente

Infecţii şi infestări Laringită

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactică

Tulburare de hipersensibili-tate

Tuburări endocrine Hipotiroidie

Tulburări metabolice şi de nutriţie Scăderea Hiperglicemie (raportată în Deshidratare apetitului special la pacienţii diabetici) Hiponatremie alimentar SIADH6

Tulburări psihice Insomnie Ideaţie suicidară 5,7 Comportament

Agitaţie Tulburare a somnului suicidar5,6

Scăderea Bruxism Manie6 libidoului Dezorientare Halucinaţii

Anxietate Apatie Agresivitate și

Tulburări furie4 ale orgasmului

Vise neobişnuite

Cefalee Ameţeli Mioclonie Sindrom

Somnolenţă Letargie Acatizie6, Nervozitate sserotoninergic

Tremor Tulburări ale atenţiei 6 Convulsii 1,6,

Parestezii Disgeuzie, Nelinişte

Diskinezie, Sindromul psihomotorie6 picioarelor neliniștite Simptome

Somn neodihnitor extrapirami-dale 6

Tulburări oculare Vedere Midriază Glaucom neclară AfectareaA vederii

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus 1 Vertij

Otalgie

Tulburări cardiace Palpitaţii Tahicardie

Aritmie supraventriculară, în special fibrilaţie atrială

Tulburări vasculare Creşterea Sincopă 2 Hipertensiune Criză tensiunii arteriala hipertensivă 3,6 arteriale 3 3,7

Congestie Hipotensiune ortostatica 2 facială Racire a extremitatilor

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat Constricţie faringiană Boală

Epistaxis pulmonară interstițială10

Pneumonie eozinofilică6

Greaţă Constipaţie Hemoragie gastro-intestinală7 Stomatită

Xerostomie Diaree Gastroenterită Eructaţii, Hematochezie Durere Gastrită Disfagie, Flatulenţă Halitoză abdominală Colite

Vărsături microscopice9

Dispepsie

Tulburări hepatobiliare Hepatită 3 Creşterea Insuficienţă concentraţiei plasmatice a hepatica 6 Icter enzimelor hepatice (ALAT, 6

ASAT, fosfataza alcalină)

Leziuni hepatice acute

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipersudora Transpiraţii nocturne, Sindrom Vasculită ţie Urticarie Dermatită de contact Stevens- cutanată

Erupţii Transpiraţii reci Reacţii de Johnson 6 cutanate fotosensibilizare Angioedem 6

Tendinţă crescută la echimoze

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere Tensiune musculară Trismus Fasciculaţii musculo- musculare scheletală

Spasme musculare

Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Retenţie urinară Miros anormal

Polakiurie Dificultate la urinare al urinii

Nicturie

Poliurie

Scăderea fluxului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție Hemoragii în sfera Tulburări erectilă ginecologică Simptome menstruale specifice menopauzei Galactoree

Tulburări de Disfuncție sexuală Hiperprolacti-ejaculare Durere testiculară nemie

Ejaculare Hemoragie întârziată postpartum

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Durere toracică 7

Frison Stare generală de rău

Senzaţie de frig

Sete

Frisoane

Indispoziție

Senzaţie de cald

Tulburări de mers

Investigații Scădere în Creştere în greutate Creşteri Creşterea greutate ale valorilor creatinin colesterolemiei fosfokinazei

Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului 1 Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului. 3 Vezi pct. 4.4. 4 Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după întreruperea sa. 5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). 6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate. 7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani) 9 Frecvență estimată pe baza datelor din studiile clinice 10 Frecvența estimată pe baza tuturor datelor clinice controlate cu placebo.

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.

Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.

În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de 0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.

În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.

Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie clinică.

Distribuţie: duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.

Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.

Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2.

Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.

Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar

ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.

În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg/kg/zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a fost determinată a fi de 20 mg/kg/zi.

Duloxetină Aurobindo a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea

Duloxetină Aurobindo în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Duloxetină Aurobindo a fost demonstrată la doze zilnice cuprinse între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.

Duloxetină Aurobindo a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu Duloxetină Aurobindo în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).

Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, de 12 săptămâni cu Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către

Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.

De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).

Efectul Duloxetină Aurobindo 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea Duloxetină

Aurobindo 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.

Duloxetină Aurobindo a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.

Duloxetină Aurobindo a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu Duloxetină Aurobindo faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.

Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină fie cu placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul până la recădere.

Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.

Eficacitatea duloxetină 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.

Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală

Likert de 11 puncte.

În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.

Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acestă valoare prin tratament mai îndelungat.

Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetin 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief

Pain Inventory (BPI).

Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.

Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s- au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru

GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu/risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).

Un singur studiu a fost efectuat la copii și adolescenți cu sindrom de fibromialgie primară juvenilă (JPFS), în care grupul tratat cu duloxetină nu a fost separat statistic de grupul placebo în ceea ce priveşte obiectivul primar de eficacitate. Prin urmare, nu există dovezi de eficacitate la această populație de pacienți copii și adolescenți. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, paralel, cu duloxetină, a fost efectuat la 184 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani (vârsta medie de 15,53 ani) cu

JPFS. Studiul a inclus o perioadă de 13 săptămâni dublu-orb în care pacienții au fost randomizați la duloxetină 30 mg/60 mg sau placebo zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate în reducerea durerii măsurată prin măsura obiectivului primar al scorului mediu al durerii pe Inventarul Scurt al Durerii la endpoint (BPI): modificarea medie față de valoarea inițială a scorului mediu al durerii evaluat pe scala

BPI, calculată prin metoda celor mai mici pătrate (LS), la 13 săptămâni, a fost de -0,97 în grupul placebo, comparativ cu - 1,62 în grupul cu 30/60 mg duloxetină (p = 0,052). Rezultatele de siguranță din acest studiu au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al duloxetinei.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.

Sfere de zahăr (zaharoză și amidon de porumb)

Hipromeloză tip 2910 (5CP)

Hidroxipropilceluloză (grad vâscozitate redusă)

Crospovidonă (tip B)

Talc

Trietilcitrat

Dioxid de titan

Hipromeloză ftalat

Dioxid de titan

Albastru FD & C (E132)

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu

Oxid galben de fier (E172) (doar 60 mg)

Dioxid de titan

FD & C albastru (E132) (doar 60 mg)

Gelatină

Lauril sulfat de sodiu

Shellac

Oxid de fier negru (E172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare

Capsulele de Duloxetina Aurobindo sunt disponibile in blistere de aluminiu PVC/poliamidă /

Aluminiu/PVC și flacoane din HDPE cu închidere din polipropilenă conținând silicagel ca desicant.

Blistere: 7,14, 28,30 și 98 capsule

Flacoane HDPE: 30, 98, 250 și 1000 de capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Aurobindo Pharma România SRL

Sos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2, Complex Băneasa

Business&Technology Park, sector 1, Bucureşti, România

13029/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 13030/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09

Octombrie 2015

Data ultimei reînoiri a autorizației: Februarie 2020

Iulie 2023