DULODET 60mg capsule gastrorezistente prospect medicament

Dulodet 30 mg capsule gastrorezistente

Dulodet 60 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).

Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).

Fiecare capsulă conţine sucroză (zahăr) între 52,38 și 70,92 mg.

Fiecare capsulă conţine sucroză (zahăr) între 104,74 și 141,83 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă gastrorezistentă.

Capsulă gelatinoasă nr. 3, inscripționată cu cerneală galbenă cu “DLX” pe capacul albastru opac și cu “30 mg” pe corpul alb opac.

Capsulă gelatinoasă nr. 1, inscripționată cu cerneală albă cu “DLX” pe capacul albastru opac și cu “60 mg” pe corpul verde opac.

Tratamentul tulburării depresive majore.

Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.

Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.

Dulodet este indicat la adulţi.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.

Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.

După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recurențele. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.

Doza de iniţiere recomandată pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza recomandată de menţinere la majoritatea pacienţilor.

La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).

În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.

După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se evita recurențele.

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în doze divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns inadecvat la tratamentul iniţial, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.

Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).

Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Cu toate acestea, ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de duloxetină 120 mg pe zi pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburarea de anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Dulodet nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecțiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30 până la 80 ml/min). Dulodet nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).

Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate generalizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dulodet, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior.

Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.

Pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dulodet cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Afecțiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Dulodet nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (de exemplu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la concentraţii plasmatice mari ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Iniţierea tratamentului cu Dulodet este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dulodet trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară şi/sau crize comiţiale.

În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea

Dulodet la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.

Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă

La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecțiuni cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată concomitent cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează ședințe de hemodializă (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii referitoare la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.

Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.

În cursul utilizării concomitente a Dulodet cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.

Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată: Depresia este asociată cu risc crescut de idei suicidare, autovătămare şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.

Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Dulodet pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Este cunoscut faptul că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate cu placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.

În cursul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).

Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării clinice, ideaţie/comportament suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.

Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.

Dulodet nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).

S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragice cunoscute.

La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.

Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.

Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% dintre cei care au utilizat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; cu toate acestea, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).

Datele asupra utilizării duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.

Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.

În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creştere severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării norepinefrinei și serotoninei (IRNS) pot determina simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). S-au raportat disfuncții sexuale de lungă durată, în care simptomele au continuat în ciuda întreruperii tratamentului cu ISRS /IRNS.

Sucroză (zahăr)

Capsulele gastrorezistente Dulodet conţin sucroză (zahăr). Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindorm de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucroză-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei, înainte de a iniția tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Dulodet (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a Dulodet cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu Dulodet (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor potent al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima

CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor potent al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. Prin urmare, Dulodet nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor potent al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când Dulodet se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Duodet se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este moclobemida sau linezolidul, sunătoare (Hypericum perforatum) sau triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).

Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).

Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6.

Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi concomitent cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori.

Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Dulodet concomitent cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).

Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.

Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare atribuit unei interacțiuni farmacodinamice. Mai mult, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om este necunoscut.

Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.

Date observaționale au furnizat dovezi privind un risc crescut (mai puțin de 2 ori) al hemoragiei postpartum după expunerea la duloxetină, în luna anterioară nașterii.

Dulodet trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeile trebuie sfătuite să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de alăptare, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea

Dulodet în cursul alăptării nu este recomandată.

În cadrul studiilor la animale duloxetina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femele au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.

Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea Dulodet se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee, xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Cu toate acestea, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat.

Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate provenite atât din rapoarte spontane, cât şi din cursul studiilor clinice controlate cu placebo.

Tabelul 1: Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare frecvente

Infecţii şi infestări Laringită

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactică

Tulburare de hipersensibilitate

Tuburări endocrine Hipotiroidism

Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a Hiperglicemie Deshidratare apetitului (raportată în Hiponatremie alimentar special la pacienţii SIADH6 cu diabet zaharat)

Tulburări psihice Insomnie Ideaţie suicidară5,7 Comportament

Agitaţie Tulburare a suicidar5,7

Scădere a somnului Manie libidoului Bruxism Halucinaţii

Anxietate Dezorientare Agresivitate şi furie4

Tulburări ale Apatie orgasmului

Vise neobişnuite

Cefalee Ameţeli Mioclonii Sindrom

Somnolenţă Letargie Acatizie7 serotoninergic6

Tremor Nervozitate Convulsii1

Parestezii Tulburări ale Nelinişte atenţiei psihomotorie6

Disgeuzie Simptome

Diskinezie extrapiramidale6

Sindromul picioarelor neliniștite

Somn neodihnitor

Tulburări oculare Vedere neclară Midriază Glaucom

Afectare a vederii

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus1 Vertij

Otalgie

Tulburări cardiace Palpitaţii Tahicardie

Aritmie supraventriculară, în special fibrilaţie atrială

Tulburări vasculare Creştere a Sincopă2 Criză hipertensivă3,6 tensiunii arteriale3 Hipertensiune

Înroșire a feței arterială3,7

Hipotensiune arterială ortostatică2

Răcire a extremităţilor

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat Constricţie Boală pulmonară faringiană interstițială10

Epistaxis Pneumonie eozinofilică6

Greaţă Constipaţie Hemoragie Stomatită

Xerostomie Diaree gastrointestinală7 Hematochezie

Durere Gastroenterită Halitoză abdominală Eructaţii Colită microscopică9

Vărsături Gastrită

Dispepsie Disfagie

Flatulenţă

Tulburări hepatobiliare Hepatită3 Insuficienţă

Creştere a hepatică6 concentraţiei Icter6 plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalină)

Leziuni hepatice acute

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipersudoraţie Transpiraţii Sindrom Stevens- Vasculită

Erupţii tranzitorii nocturne Johnson6 cutanată cutanate Urticarie Angioedem6

Dermatită de contact

Transpiraţii reci

Reacţii de fotosensibilitate

Tendinţă crescută la echimoze

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri musculo- Tensiune Trismus scheletice musculară

Spasme musculare Fasciculaţii musculare

Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Retenţie urinară Miros anormal al

Polakiurie Dificultate la urinii urinare

Nicturie

Poliurie

Reducere a fluxului urinar

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă Hemoragii în sfera Simptome specifice

Tulburare de ginecologică menopauzei ejaculare Tulburări Galactoree

Ejaculare menstruale Hiperprolactinemie întârziată Disfuncţie sexuală Hemoragii

Durere a postpartum6 testiculelor

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Căderi8 Durere toracică7

Fatigabilitate Indispoziţie

Senzaţie de rece

Sete

Frisoane

Stare generală de rău

Senzaţie de cald

Tulburări de mers

Investigaţii diagnostice Scădere ponderală Creştere ponderală Creştere a

Creştere a colesterolemiei concentraţiei plasmatice a creatinin fosfokinazei

Creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului 1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazuri de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului. 3Vezi pct. 4.4. 4Cazuri de agresivitate şi furie au fost raportate în special la inițierea tratamentului sau după întreruperea sa. 5Cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). 6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice controlate cu placebo. 7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani) 9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice. 10Frecvență estimată pe baza studiilor clinice controlate cu placebo

Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii similare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.

În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo.

Un total de 509 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratați cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse al duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.

Un total de 467 copii și adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienți la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi sex corespunzătoare.

În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și o creștere de 0,3% la adolescenți (12-17 ani)) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau administrată concomitent cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.

Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).

Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.

În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.

Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră.

Global, eficacitatea de scurtă durată a duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.

Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).

Într-un studiu pentru prevenirea recurențelor, pacienţii care au răspuns la tratamentul de scurtă durată, deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal, prevenirea recurenței depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recurențelor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.

De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat cu placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat cu placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).

Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.

Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo de evaluare în faza acută şi un studiu de prevenire a recurențelor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.

Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate

Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.

Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină fie cu placebo.

Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.

Eficacitatea duloxetinei 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții la care s-a administrat placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.

Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii randomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate cu placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul final principal a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală

Likert de 11 puncte.

În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.

Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină comparativ cu 40% dintre cei la care s-a administrat placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo.

La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin tratament mai îndelungat.

Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain

Inventory (BPI).

Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.

Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ.

Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la criteriul final principal pe baza scorului total conform

Children´s Depression Rating Scale-revizuită (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratați cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizată o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1,3 - 4,0]), după 10 săptămâni de tratament.

Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupul cu administrare de duloxetină și grupul la care s-a administratr placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce utilizau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu/risc global la această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).

Un singur studiu a fost efectuat la copii și adolescenți cu sindrom de fibromialgie primară juvenilă (JPFS), în care grupul tratat cu duloxetină nu a fost separat statistic de grupul la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar cu privire la eficacitate. Prin urmare, nu există dovezi de eficacitate la această grupă de copii și adolescenți. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, paralel, cu duloxetină, a fost efectuat la 184 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani (vârsta medie de 15,53 ani) cu JPFS. Studiul a inclus o perioadă de 13 săptămâni dublu-orb în care pacienții au fost randomizați la duloxetină 30 mg/60 mg sau placebo zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate în reducerea durerii măsurată pe baza scorului mediu al durerii ( Brief Pain Inventory - BPI): scăderea scorului durerii evaluat inițial pe scala BPI, calculată prin metoda celor mai mici pătrate (LS), la 13 săptămâni, a fost de -0,97 în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu -1,62 în grupul cu 30/60 mg duloxetină (p = 0,052). Rezultatele de siguranță din acest studiu au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al duloxetinei.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu duloxetină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.

Duloxetina se absoarbe bine după administrare orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.

Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% și 80% (medie de 50%).

Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie clinică.

Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 și 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră și 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 și 261 l/oră (în medie 101 l/oră).

Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin.

Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cu aproximativ 25% mai lung la femeile vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificările dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează ședințe de dializă, au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.

Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 micrograme/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.

Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.

În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de şoarece cărora li s-a administrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).

Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg/kg/zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a fost determinată a fi de 20 mg/kg/zi.

- Conținutul capsulei:

o sfere de zahăr o amidon din porumb o copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (Eudragit L30D55) o hipromeloză o sucroză (zahăr) o dioxid de siliciu coloidal anhidru o talc o trietil citrat o Plasacryl T20 (glicerol monostearat, trietil citrat, polisorbat 80, apă)

- Capsula: o capsulele de 30 mg:

 dioxid de titan (E171)  gelatină  FD&C Albastru 2  apă o capsule de 60 mg:  dioxid de titan (E171)  gelatină  FD&C Albastru 2  oxid galben de fer (E172)  apă

- Cerneală verde: o shellac o propilenglicol o hidroxid de potasiu o oxid negru de fer (E172) o oxid galben de fer (E172)

- Cerneală albă: o shellac o propilenglicol o povidonă o dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Dulodet 30 mg - Cutie cu blistere transparente din PVC-PCTFE/Al conținând 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și 100 capsule.

Dulodet 60 mg - Cutie cu blistere transparente din PVC-PCTFE/Al conținând 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria

13396/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 13397/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10

Data primei autorizări: Septembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2020

August 2020