Prospect DUELYM 0.1mg / g+1mg / g gel oftalmic doză unică

Duelym 0.1 mg/g + 1 mg/g gel oftalmic în recipient unidoză

1 g de gel oftalmic conține bimatoprost 0,1 mg și maleat de timolol 1,37 mg echivalent cu 1 mg timolol.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Gel oftalmic.

Gel opalescent, incolor.

pH: 6,9 - 7,5.

Osmolalitate: 270 - 330 mosmol/kg.

Duelym este indicat pentru reducerea presiunii intraoculare crescute (PIO) la pacienții adulți cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară, care nu răspund suficient la tratamentul cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine cu administrare topică.

Doza recomandată este de o picătură în ochiul (ochii) afectat (afectaţi), o dată pe zi, administrată dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.

Cu toate că poate fi administrat dimineața sau seara, în funcție de gradul de complianţă al pacientului, s-a dovedit că administrarea dozei seara este mai eficace în scăderea PIO comparativ cu administrarea dozei dimineața.

Dacă pacientul a omis o doză de Duelym, acesta nu trebuie să administreze doza omisă, ci tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză planificată. Doza nu trebuie să depăşească o picătură pe zi în ochiul (ochii) afectat (afectaţi).

Duelym nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Prin urmare trebuie să fie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.

Duelym nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală. Prin urmare, trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.

Siguranţa şi eficacitatea administrării Duelym la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite până în prezent. Nu există date disponibile.

Administrare oftalmică.

Utilizarea Duelym la purtătorii de lentile de contact nu a fost studiată. Prin urmare, lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de instilarea gelului oftalmic și pot fi reaplicate după 15 minute.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu acţiune topică, acestea trebuie administrate cu cel puțin 15 minute înainte de Duelym. Se recomandă ca Duelym să fie instilat ultimul.

Un recipient unidoză conține suficient gel oftalmic pentru a trata ambii ochi.

Doar pentru o singură utilizare.

Acest medicament este un gel oftalmic steril, care nu conține conservanți. Gelul oftalmic dintr-un recipient unidoză individual trebuie utilizat imediat după deschidere pentru administrare în ochiul afectat (ochii afectaţi).

Deoarece sterilitatea nu poate fi menținută după deschiderea recipientului unidoză individual, orice conținut rămas trebuie aruncat imediat după administrare.

Prin utilizarea ocluziei nazo-lacrimale sau prin închiderea pleoapelor timp de 2 minute, absorbția sistemică se reduce. Acest lucru poate conduce la o scădere a reacțiilor adverse sistemice și la o creștere a efectului local.

Pacienții trebuie instruiți:

- să evite contactul dintre vârful picurătorului și ochi sau pleoape,

- să utilizeze gelul oftalmic imediat după prima deschidere a recipientului unidoză și să arunce recipientul unidoză după utilizare.

- să păstreze recipientele unidoză nedeschise în plic.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe.

- Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac. Insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen.

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, Duelym se poate absorbi sistemic. Din cauza componentei cu activitate beta-adrenergică - timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul beta-blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă), şi cei care urmează tratament antihipertensiv cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu prudență la pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.

Pacienţii cu tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.

După administrarea anumitor beta-blocante de uz oftalmic, la pacienţii cu astm bronşic s-au raportat reacţii adverse respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm.

Duelym trebuie administrat cu prudență la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) de intensitate uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potențial depăşeşte riscul potenţial.

Hipoglicemie/diabet zaharat: Medicamentele blocante beta-adrenergice trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Hipertiroidism: Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.

Efectul asupra presiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta- adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor tratați deja cu un beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu se recomandă administrarea topică a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).

Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor anafilactice.

Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale

Medicamentele cu administrare oftalmică care conțin beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează timolol.

Afecțiuni ale corneei

Beta-blocantele cu administrare oftalmică pot induce xeroftalmie. Pacienții cu afecțiuni ale corneei trebuie tratați cu prudență.

Periorbitopatie indusă de analogi de prostaglandine (PAP) și modificări de pigmentare a irisului

Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției periorbitopatiei induse de analogi de prostaglandine (PAP) și a creșterii pigmentării irisului, deoarece acestea au fost observate în timpul tratamentului cu bimatoprost. Unele dintre aceste modificări pot fi permanente și pot duce la afectarea câmpului vizual și la diferențe de aspect între ochi, atunci când este tratat un singur ochi (vezi pct. 4.8).

Dezlipirea coroidei a fost raportată în legătură cu administrarea tratamentului de diminuare a umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamidă), în urma procedurilor de filtrare.

S-au raportat cazuri de edem macular, inclusiv edem macular chistoid în timpul tratamentului cu analogi de prostaglandine. De aceea, Duelym trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afakie, la cei cu pseudofakie însoțită de ruptura capsulei posterioare a cristalinului, precum și la pacienții cu factori de risc pentru edem macular (de exemplu, chirurgie intraoculară, ocluzii ale venelor retiniene, boală inflamatorie oculară și retinopatie diabetică).

Alte informații

Analogii de prostaglandine pot exacerba inflamația, de aceea Duelym trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu inflamaţie intraoculară activă (de exemplu uveită).

S-au semnalat raportări spontane rare de reactivare a infiltrărilor corneei sau ale infecţiilor oculare anterioare determinate de bimatoprost. Duelym trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de infecţii oculare virale semnificative (de exemplu, herpes simplex) sau uveită/irită.

Combinația fixă bimatoprost/timolol nu a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, glaucom neovascular, inflamator, cu unghi închis, glaucom congenital sau glaucom cu unghi îngust.

În studiile cu bimatoprost la pacienții cu glaucom sau hipertensiune oculară, s-a demonstrat că expunerea ochiului la mai mult de 1 doză de bimatoprost pe zi poate diminua efectul de scădere a PIO. Pacienții care utilizează Duelym cu alți analogi de prostaglandine trebuie monitorizați pentru modificări ale presiunii intraoculare.

Cutanat

Există posibilitatea creşterii părului în zonele în care bimatoprost vine în mod repetat în contact cu suprafaţa pielii. Prin urmare, este important ca Duelym să fie administrat conform instrucţiunilor şi să se evite ca acesta să curgă pe obraz sau pe alte zone ale pielii.

Nu au fost efectuate studii specifice de interacțiuni medicamentoase pentru Duelym. Deoarece Duelym conține bimatoprost și timolol, orice interacțiuni medicamentoase care au fost identificate pentru aceste substanțe în parte, pot să apară cu Duelym.

La om nu sunt de așteptat interacţiuni, deoarece concentrațiile sistemice de bimatoprost sunt extrem de scăzute (mai puțin de 0,1 ng/ml) după administrarea oftalmică de bimatoprost 0,1 mg/g.

Bimatoprost este metabolizat prin intermediul diferitelor enzime pe multiple căi de metabolizare (vezi pct.

5.2), şi nu s-au observat efecte asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea medicamentelor în cadrul studiilor preclinice.

Utilizarea concomitentă de bimatoprost cu alte medicamente antiglaucomatoase, în afara beta blocantelor topice nu a fost evaluată în timpul tratamentului adăugat pentru indicația de glaucom.

Există un potenţial de scădere a efectului de reducere a presiunii intraoculare al analogilor de prostaglandine (de exemplu, bimatoprost) la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, atunci când sunt utilizaţi concomitent cu alţi analogi de prostaglandine (vezi pct. 4.4).

Există un potențial de efect aditiv care determină hipotensiune arterială și/sau bradicardie marcată atunci când beta-blocantele sub formă de soluții cu administrare oftalmică sunt utilizate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu administrate oral, blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice, medicamente parasimpatomimetice sau guanetidină.

A fost raportată potențarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenței cardiace, depresie) în timpul tratamentelor concomitente cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) și timolol.

A fost raportată, ocazional, midriază atunci când beta-blocante cu administrare oftalmică au fost utilizate concomitent cu adrenalină (epinefrină).

Beta-blocantele pot potența efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice. Beta-blocantele pot masca semnele și simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinației fixe bimatoprost/timolol la femeile gravide. Duelym nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la bimatoprost în timpul sarcinii. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze maternotoxice semnificativ mai mari decât cele utilizate în practica clinică (vezi pct. 5.3).

Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de Duelym până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la doze semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).

Duelym nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu se cunoaște dacă bimatoprostul sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Studiile la animale au arătat că bimatoprost se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari.

Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din picăturile oftalmice, este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Nu există date privind efectele bimatoprostului și ale timololului asupra fertilității la om.

La şobolani, tratamentele cu bimatoprost şi timolol nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct.

5.3).

4.7 Eecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Duelym are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Similar oricărui tratament ocular, dacă prezintă tulburări temporare de vedere în momentul instilării, înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, pacientul trebuie să aştepte până când vederea redevine clară.

4.8 Reacţii adverse

Un total de 307 pacienți au fost expuși la Duelym în timpul studiilor clinice de fază II și III, cu o durată a tratamentului de 3 luni. Majoritatea reacţiilor adverse raportate în studiile clinice cu Duelym au fost oculare, şi de intensitate uşoară până la moderată (vezi pct. 5.1). Niciuna nu a fost gravă. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost de hiperemie conjunctivală (12,7%), xeroftalmie (5,2%), iritații oculare (4,2%), senzație de corp străin în ochi (2,3%) și prurit ocular (1,6%).

b. Reacţiile adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe, în ordinea descrescătoare a gravității în cadrul fiecărei grupe de frecvență.

Categoriile de frecvență sunt definite ca :foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacțiile adverse asociate cu Duelym obținute din studii clinice sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1

Aparate, sisteme şi Frecvență Reacţie adversă organe

Tulburări oculare Foarte frecvente Hiperemie conjunctivală

Frecvente Xeroftalmie, iritație oculară, senzație de corp străin în ochi, prurit ocular

Mai puţin Cheratită punctiformă, pigmentare blefarală, frecvente blefarită, șalazion, eritem la nivelul pleoapelor, lacrimare crescută, dureri oculare, exfoliere a pleoapelor, eczeme palpebrale, creștere a genelor, conjunctivită, tulburări de vedere, disconfort la nivelul pleoapelor, parestezie oculară, edem palpebral, vedere încețoșată

Tulburări generale şi la Mai puţin Durere la nivelul feței nivelul locului de frecvente administrare

Tulburări ale sistemului Mai puţin Amețeli, cefalee, parestezie nervos frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin Prurit ţesutului subcutanat frecvente

Tulburări vasculare Mai puţin Bufeuri, extremități reci frecvente

Reacţii adverse suplimentare au fost observate după administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre substanţele active (bimatoprost sau timolol) și sunt probabil să apară şi după administrarea Duelym. Reacțiile adverse suplimentare raportate în studiile clinice, specifice utilizării fie a bimatoprostului, fie a timololului, supravegherea după punerea pe piață sau în literatura de specialitate sunt enumerate mai jos în Tabelele 2 și 3.

Tabelul 2

Aparate, sisteme şi organe Reacție adversă

Tulburări oculare Periorbitopatie* indusă de analogi de prostaglandină, hiperpigmentare a irisului*, madaroză, fotofobie, închidere la culoare a genelor, edem palpebral, eczeme palpebrale

*vezi și c) Descrierea reacțiilor adverse selectate

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, timololul se absoarbe în circulaţia sistemică. Acest lucru poate provoca reacţii adverse similare celor observate în cazul beta-blocantelor administrate sistemic.

Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Tabelul 3

Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă

Tulburări ale sistemului imunitar Reacții alergice sistemice incluzând reacții anafilactice, angioedem, urticarie, erupții cutanate tranzitorii localizate sau generalizate, prurit

Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie

Tulburări psihice Insomnie, pierderi de memorie, depresie, coșmaruri, halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos Sincopă, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuare a semnelor și simptomelor miasteniei gravis

Tulburări oculare Keratită, vedere încețoșată și dezlipire de coroidă după intervenția chirurgicală de filtrare (vezi pct. 4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), scădere a sensibilității corneene, eroziune corneană, ptoză, diplopie

Tulburări cardiace Bradicardie, durere toracică, palpitații, edeme, aritmie, insuficiență cardiacă congestivă, bloc atrioventricular, stop cardiac, insuficiență cardiacă

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Tulburări respiratorii, toracice și Bronchospasm (predominantly in patients with pre-mediastinale existing bronchospastic disease), dyspnoea, cough

Bronhospasm (predominant la pacienții cu boală bronhospastică preexistentă), dispnee, tuse

Tulburări gastrointestinale Disgeuzie, greață, dispepsie, diaree, xerostomie, dureri abdominale, vărsături

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Alopecie, erupții cutanate psoriaziforme sau subcutanat exacerbare a psoriazisului, erupții cutanate

Tulburări musculo-scheletice și ale Mialgie țesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital și sânului Disfuncție sexuală, scădere a libidoului

Tulburări generale și la nivelul locului de Astenie/oboseală administrare

c. Descrierea reacțiilor adverse selectate

Periorbitopatie indusă de analogii de prostaglandine (PAP)

Analogii de prostaglandine, inclusiv bimatoprost, pot induce modificări lipodistrofice periorbitale, care pot duce la adâncirea şanţului palpebral, ptoză, enoftalmie, retracţie palpebrală, involuţie a dermatocalaziei şi expunere a sclerei în partea inferioară a ochiului. De obicei, modificările sunt uşoare, pot apărea cel mai devreme la o lună după iniţierea tratamentului cu Duelym şi pot cauza afectarea câmpului vizual, chiar şi în absenţa recunoaşterii acestora de către pacient. PAP este, de asemenea, asociată cu hiperpigmentare sau modificare a culorii pielii în zona perioculară şi cu hipertricoză. S-a observat că toate modificările sunt parţial sau complet reversibile la întreruperea tratamentului sau la trecerea la tratamente alternative.

Hiperpigmentarea irisului

Este posibil ca pigmentarea accentuată a irisului să fie permanentă. Modificarea pigmentării este cauzată mai degrabă de conţinutul crescut de melanină din melanocite decât de creşterea numărului de melanocite. Efectele pe termen lung ale pigmentării accentuate a irisului nu sunt cunoscute.

Modificările de culoare ale irisului observate în cazul administrării oftalmice a bimatoprost pot să nu fie vizibile timp de mai multe luni sau ani. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se extinde concentric spre periferia irisului şi întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. Nici nevii şi nici pistruii irisului nu par să fie afectaţi de tratament. După 12 luni, incidenţa hiperpigmentării irisului în cazul administrării de bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 0,5%. După 12 luni, incidenţa în cazul administrării de bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie, a fost de 1,5% (vezi pct. 4.8 Tabelul 3) şi nu a crescut după 3 ani de tratament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,

Bucureşti 011478- RO, e-mail: adr@anm.ro, website: www.anm.ro.

Supradozajul după administrarea topică de Duelym este puţin probabil să se producă sau să fie asociat cu efecte toxice.

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere.

Dacă Duelym este ingerat accidental, următoarele informații pot fi utile: în studiile cu doze orale cu durata de 2 săptămâni la șoareci și șobolani, dozele de bimatoprost de până la 100 mg/kg/zi nu au produs nicio toxicitate.

O doză de 100 mg/kg la șoareci și șobolani corespunde unor doze echivalente umane de 8,1 și, respectiv, 16,2 mg/kg. Aceste doze sunt de cel puțin 30 de ori mai mari decât cantitatea de bimatoprost doza dintr-un flacon de Duelym care poate fi înghițită în mod accidental (flacon unidoză de 90 x 0,3 g; 27 g) la un copil de 10 kg.

Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, şi insuficiență cardiovasculară acută. Tratamentul în caz de supradozaj trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamenteoftalmologice, antiglaucomatoase și miotice - medicamente beta-blocante combinații ale timololului, codul ATC: S01ED51.

Duelym conţine o asociere două substanţe active antiglaucomatoase, bimatoprost şi timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune complementare. Efectele asociate ale combinației dintre bimatoprost și timolol determină reducerea suplimentară a PIO, în comparaţie cu oricare dintre substanţele active administrate individual.

Bimatoprostul este o substanţă activă cu efect hipotensiv ocular puternic. Este o prostamidă de sinteză, analogă structural cu prostaglandina F2α (PGF2α), care nu acţionează prin intermediul niciunui receptor prostaglandinic cunoscut. Bimatoprostul imită selectiv efectele substanţelor biosintetizate nou descoperite numite prostamide. Cu toate acestea, receptorul prostamidic nu a fost încă identificat structural. Mecanismul de acţiune prin care bimatoprostul reduce presiunea intraoculară la om, constă în creşterea fluxului umorii apoase prin reţeaua trabeculară şi intensificarea fluxului uveoscleral.

Timololul este un blocant al receptorilor adrenergici neselectivi de tip beta1 şi beta2, care nu are activitate simpaticomimetică intrinsecă semnificativă de deprimare miocardică directă sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade PIO prin reducerea formării umorii apoase.

Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă.

Reducerea presiunii intraoculare indusă de bimatoprost începe la aproximativ 4 ore după prima administrare și efectul maxim este atins în aproximativ 8 până la 12 ore. Durata efectului este menținută minim 24 de ore.

Reducerea presiunii intraoculare indusă de timolol începe la aproximativ 20 de minute după prima administrare și efectul maxim este atins în aproximativ 1 până la 2 ore. Durata efectului este menținută minim 24 de ore.

Într-un studiu clinic internațional, multicentric, randomizat cu investigator-mascat, cu durată de 3 luni, de fază

III, s-a comparat eficacitatea și siguranța Duelym 0,1 mg/g + 1 mg/g gel pentru ochi față de bimatoprost/timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție în recipient unidoză (produsul de referință) pentru reducerea

PIO la 554 de pacienți cu glaucom sau hipertensiune oculară.

În săptămâna 12, la ora 08:00, diferența medie ajustată + eroarea standard (SE) a IOP față de valoarea inițială în ochiul de studiu (definit ca ochiul cu cea mai mare PIO la 08:00 la momentul inițial) a fost de ˗11,01±0,17 mmHg pentru Duelym și ˗10,97±0,17 mmHg pentru produsul de referință (analiza primară). Diferența medie ajustată+SE (Duelym minus produsul de referință) a fost ˗0,04±0,24 mmHg [IC 95%: ˗0,51; 0,43], care a demonstrat că Duelym a fost non-inferior produsului de referință (limita superioară a IC de 95% a fost în limitele predefinite de 1,5 mmHg).

Modificarea de la momentul inițial până la săptămâna 12 a PIO diurnă medie în ochiul de studiu a fost similară între grupul căruia I s-a administrat Duelym (˗10,52±3,27 mmHg) și grupul de comparație (˗10,70±3,29 mmHg).

Duelym a avut un profil general de siguranță similar cu cel al produsului de referință, deși a fost asociat cu un număr mai mic de pacienți care au întrerupt studiul din cauza unei reacții adverse în comparație cu produsul de referință (0 [0,0%] pacienți față de 8 [2,9%] pacienți).

Pe baza studiilor efectuate cu soluție oftalmică ce conține bimatoprost/timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml, efectul de scădere al PIO în cazul soluției oftalmice bimatoprost/timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml este non-inferior celui obţinut în urma terapiei combinate cu bimatoprost (o dată pe zi) şi timolol (de două ori pe zi).

Siguranţa şi eficacitatea administrării Duelym la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică 18 ani nu au fost încă stabilite.

Duelym

Într-un studiu clinic internațional, multicentric, randomizat, cu investigator mascat, cu o durată de 3 luni, de fază II, la pacienți cu hipertensiune oculară sau cu glaucom, s-au determinat concentrațiile plasmatice de bimatoprost și timolol după tratamentul fie cu Duelym, fie cu bimatoprost/timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ ml picături oftalmice. Absorbția sistemică a bimatoprostului a fost considerată neglijabilă deoarece concentrațiile plasmatice au fost sub pragul detectabil de 0,100 ng/ml în ambele grupuri. Au fost observate concentrații plasmatice semnificativ mai mici de timolol după administrarea de Duelym comparativ cu bimatoprost/timolol 0,3 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice (Tabelul 4).

Tabel 4. Concentrația plasmatică de timolol Bimatoprost/timolol Bimatoprost/timolol

Duelym Duelym 0.3 mg/ml + 5 mg/ml 0.3 mg/ml + 5 mg/ml 0.1 mg/g + 1 mg/g 0.1 mg/g + 1 mg/g soluție picături soluție picături gel oftalmic gel oftalmic oftalmice oftalmice Moment inițial (Ziua 1) Ultima vizită (Săptămâna 12)

Număr de pacienți 7 5 7 5

ASC0-12 h (ng*min/ml)

Medie±SD 25.5±24.3 378.0±253.0 85.5±45.9 369.2±149.3 [95% IÎ] [3.0; 47.9] [63.8; 692.2] [43.0; 127.9] [183.8; 554.5]

Mediană 20.0 271.6 95.2 335.3

Cmax (ng/ml)

Medie±SD 0.266±0.192 1.370±0.709 0.289±0.127 1.172±0.293 [95% IÎ] [0.09; 0.44] [0.49; 2.25] [0.17; 0.41] [0.81; 1.53]

Mediană 0.210 1.240 0.258 1.240

ASC=aria de sub curbă; IÎ=interval de încredere; SD= deviere standard

Bimatoprost traversează cu uşurinţă corneea şi sclera umană in vitro. După administrarea oftalmică, expunerea sistemică la bimatoprost este foarte mică, fără acumulare în timp. Ca urmare a administrării oftalmice o dată pe zi a unei picături de bimatoprost 0.03 mg/ml, în ambii ochi, timp de două săptămâni, concentraţiile sanguine au atins maximul în interval de 10 minute după administrarea dozei şi au scăzut sub limita inferioară de detectare (0,025 ng/ml) în decurs de 1,5 ore de la administrarea dozei .

Valorile medii ale Cmax şi ASC 0-24 ore au fost similare în zilele 7 şi 14, având valori de aproximativ 0,08 ng/ml şi, respectiv 0,09 ng * oră/ml, indicând atingerea unei concentraţii constante de bimatoprost în decursul primei săptămâni de administrare oftalmică.

Concentrația maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă după aproximativ o oră de la administrarea locală a picăturilor oftalmice. O parte din doză este absorbită pe cale sistemică şi concentrația plasmatică maximă de 1 ng/ml este atinsă la 10-20 minute după administrarea locală a unei picături oftalmice de timolol 5 mg/ml la nivelul fiecărui ochi, o dată pe zi (300 micrograme/zi).

Bimatoprost este distribuit moderat în ţesuturile organismului şi volumul de distribuţie sistemic la om la starea de echilibru a fost de 0,67 l/kg. În sângele uman, bimatoprost se regăsește, în principal, în plasmă. Bimatoprost se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 88%.

Timololul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Bimatoprost este principala formă circulantă sanguină, odată ce ajunge în circulaţia sistemică ca urmare a administrării oftalmice. Apoi, bimatoprost este supus oxidării, N-dietilării şi glucuronoconjugării, pentru a forma o varietate diversă de metaboliţi.

Timololul este metabolizat în mare parte în ficat. Metabolizarea timololului este mediată în principal de

CYP2D6.

Bimatoprost este eliminat în principal prin excreţie renală, până la 67% din doza administrată intravenos voluntarilor adulţi sănătoşi a fost excretată în urină, 25% din doză a fost excretată prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, determinat în urma administrării intravenoase, a fost de aproximativ 45 de minute; clearance-ul sanguin total fiind de 1,5 l/oră/kg.

Timpul de înjumătățire plasmatică al timololului este de aproximativ 4 până la 6 ore. Timololul și metaboliții săi sunt excretați în principal pe cale renală.

Caracteristici la pacienţii vârstnici

În urma administrării de două ori pe zi a bimatoprost 0,3 mg/ml, la subiecţii vârstnici valoarea medie a ASC0-24 ore de 0,0634 ng * oră/ml (cu vârsta de 65 de ani sau peste) a fost semnificativ mai mare faţă de valoarea de 0,0218 ng * oră/ml la adulţii tineri sănătoşi. Cu toate acestea, această concluzie nu este relevantă din punct de vedere clinic, deoarece expunerea sistemică, atât pentru vârstnici, cât şi pentru subiecţii tineri a rămas extrem de mică ca urmare a administrării oftalmice. Nu s-a produs în timp nicio acumulare de bimatoprost în sânge şi profilul de siguranţă a fost similar la vârstnici şi la pacienţii tineri.

Studiile privind toxicitatea după administrarea oftalmică de doze repetate de bimatoprost și timolol, cu concentraţii mai mari ale componentelor active decât cele din Duelym, nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen.

În studiile privind reproducerea și dezvoltarea la rozătoare s-au observat avorturi specifice speciei și toxicitate maternă (timp de gestație redus, deces fetal și greutate scăzută a puilor) la niveluri de expunere sistemică de cel puțin 33 de ori și respectiv de 41 de ori față de cele atinse la om după administrarea oftalmică. La șobolani, la o expunere sistemică de 103 ori mai mare decât expunerea la om, după administrarea oftalmică, nu a fost observată nicio afectare a fertilității.

Mortalitatea crescută și dezvoltarea scăzută a puilor au apărut după administrarea orală de bimatoprost din ziua a 7-a de gestație până în ziua 20 de alăptare la niveluri de expunere sistemică de 41 de ori mai mari decât cele atinse la om după administrarea oftalmică. Bimatoprost s-a dovedit a fi excretat în laptele de șobolan după administrare orală.

În studiile de toxicitate oculară, maimuţele cărora li s-au administrat oftalmic doze de bimatoprost ≥0,3 mg/ml zilnic, timp de 1 an au prezentat o accentuare a pigmentării irisului şi efecte perioculare reversibile asociate dozei, caracterizate printr-un şanţ palpebral superior şi/sau inferior adâncit şi o lărgire a fantei palpebrale.

Pigmentarea accentuată a irisului pare să fie determinată de stimularea crescută a producerii de melanină în melanocite şi nu de o creştere a numărului de melanocite. Nu s-au observat modificări funcţionale sau microscopice asociate efectelor perioculare, iar mecanismul de acţiune pentru modificările perioculare nu este cunoscut.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc semnificativ pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie privind siguranța, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. Efecte adverse în studiile de carcinogenitate și de reproducere și dezvoltare (adică întârzierea osificării fetale, creșterea resorbției fetale) au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanță redusă pentru utilizarea clinică. La şobolani, nu a fost observată nicio afectare a fertilităţii la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea la om după administrarea oftalmică.

Toleranța oculară

Administrarea oftalmică de Duelym la animale o dată pe zi timp de 28 de zile nu a demonstrat niciun efect toxic local sau sistemic.

Carbomer

Lizină monohidrat

Macrogol 4000

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

2 ani.

După prima deschidere a plicului: a se utiliza recipientul unidoză în termen de 1 lună.

După deschiderea recipientului unidoză: a se utiliza imediat și a se arunca recipientul unidoză după utilizare.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C

A se păstra recipientul unidoză în plic, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiții de păstrare după prima deschidere a recipientului, vezi pct. 6.3.

10 recipiente unidoză (PEJD) care conțin 0,3 g de gel oftalmic ambalate în plicuri (polietilenă/aluminiu/polietilenă/PET).

Mărimi de ambalaj: cutie cu 10 recipiente unidoză (1x10), cutie cu 30 recipiente unidoză (3x10) sau cutie cu 90 recipiente unidoză (9 x 10).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Laboratoires THEA

Zone Industrielle du Brézet 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand

Franța

16372/2025/01-03

Data primei autorizări: decembrie 2025

Decembrie 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul : https://www.anm.ro/.