DOXORUBICINA ACTAVIS 2mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Doxorubicină Actavis 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 10 mg.

Fiecare flacon a 10 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 20 mg.

Fiecare flacon a 25 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 50 mg.

Fiecare flacon a 50 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 100 mg.

Fiecare flacon a 75 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 150 mg.

Fiecare flacon a 100 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,54 mg/ml de concentrat (0,154 mmol/l).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, de culoare roşie, cu pH 3 (2,8-3,2) şi osmolaritate 286 mOsm/Kg.

Doxorubicină Actavis este indicat în tratamentul:

- carcinomului pulmonar microcelular (CPM)

- carcinomului mamar

- carcinomului ovarian recurent

- profilactic intravezical al recurenţelor carcinomului superficial de vezică urinară după rezecţie transuretrală (RTU)

- sistemic al carcinomului de vezică urinară avansat local sau metastazat

- neoadjuvant şi adjuvant al osteosarcomului

- stadiilor avansate ale sarcoamelor ţesuturilor moi la adult

- sarcomului Ewing

- limfomului Hodgkin

- limfoamelor non-hodgkiniene cu grad înalt de malignitate

- de inducţie şi consolidare al leucemiei limfoblastice acute

- leucemiei mieloblastice acute

- stadiilor avansate ale mielomului multiplu

- formelor avansate sau recurente ale carcinomului endometrial

- tumorii Wilms (în stadiul II pentru formele cu grad înalt de malignitate şi în toate stadiile avansate [III-IV])

- stadiilor avansate ale carcinomului tiroidian papilar/folicular

- carcinomului tiroidian anaplazic

- stadiilor avansate ale neuroblastomului.

Doxorubicina este frecvent utilizată în polichimioterapie, în asociere cu alte medicamente citotoxice.

Doxorubicină Actavis trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă îndelungată în administrarea terapiilor citotoxice. De asemenea, pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent şi cu atenţie, pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Din cauza riscului de apariţie a cardiomiopatiei letale, trebuie evaluate riscurile şi beneficiile pentru fiecare pacient înainte de fiecare administrare.

Doxorubicina se administrează numai intravenos sau intravezical.

Doxorubicina poate fi administrată intravenos în bolus, într-un interval de câteva minute, sub formă de perfuzie scurtă, cu durata de până la o oră, sau sub formă de perfuzie continuă cu durata de maxim 24 de ore (vezi de asemenea pct. 6.3). În monoterapie, doza poate fi divizată şi administrată în 2-3 zile consecutive.

Soluţia este administrată prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie injectabilă de dextroză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute.

Această metodă reduce riscul dezvoltării tromboflebitei sau extravazării perivenoase, care poate fi cauza apariţiei celulitei locale severe, a veziculelor şi necrozei tisulare. Injectarea intravenoasă directă nu este recomandată, din cauza riscului de extravazare, care poate să apară chiar dacă există o întoarcere corespunzătoare a sângelui prin aspirarea în seringă (vezi de asemenea pct. 6.6).

Doza de doxorubicină depinde de schema de tratament, starea generală şi tratamentul anterior al pacientului. Doza de doxorubicină poate varia în funcţie de indicaţiile terapeutice (tumori solide sau leucemie acută) şi utilizarea sa în schemele de tratament specifice (în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice, sau ca parte a abordării multidisciplinare, care include chimioterapia, intervenţiile chirurgicale, radioterapia şi tratamentul hormonal).

Monoterapie: Doza se calculează, de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2).

Ţinând cont de aceasta, când doxorubicina este administrată în monoterapie, este recomandată o doză de 60-75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

Terapie combinată: Când clorhidratul de doxorubicină este administrat în asociere cu alte medicamente antitumorale, cu toxicitate aditivă, cum sunt dozele mari de ciclofosfamidă administrată intravenos sau alţi compuşi din clasa antraciclinelor, cum sunt daunorubicina, idarubicina şi/sau epirubicina, doza de doxorubicină trebuie scăzută la 30-60 mg/m2 la fiecare 3-4 săptămâni.

La pacienţii la care nu se poate administra întreaga doză (de exemplu, în cazul imunosupresiei, la pacienţi vârstnici), o schemă alternativă de tratament este de 15-20 mg/m2 suprafaţă corporală pe săptămână.

Pentru a evita apariţia cardiomiopatiei, se recomandă să nu se depăşească o doză maximă cumulativă de doxorubicină (inclusiv medicamente înrudite, cum este daunorubicina) de 450-550 mg/m2 suprafaţă corporală . În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace concomitente, care efectuează şedinţe de radioterapie mediastinală şi/sau cardiacă, tratament anterior cu agenţi alchilanţi sau tratament concomitent cu medicamente potenţial cardiotoxice, şi în cazul pacienţilor cu risc crescut (cu hipertensiune arterială de > 5 ani, cu afecţiuni anterioare coronariene, valvulare sau miocardice, vârsta peste 70 ani), nu trebuie depăşită o doză maximă totală de 400 mg/m2 şi funcţia cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4).

În cazul unei disfuncţii hepatice, doza trebuie scăzută conform tabelului următor:

Bilirubinemie Doza recomandată 20-50 micromol/l ½ din doza normală >50-85 micromol/l ¼ din doza normală

Doxorubicina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe (> 85 micromol/l) (vezi pct. 4.3).

În cazurile de insuficienţă renală cu RFG mai mică de 10 ml/min, trebuie administrată numai 75% din doza calculată.

Ca urmare a riscului considerabil de cardiotoxicitate indusă de doxorubicină, în timpul copilăriei trebuie utilizate anumite doze cumulative maxime, care depind de vârsta pacienţilor. La copii (cu vârsta sub 12 ani), doza cumulativă maximă este considerată, de obicei, 300 mg/m2, în timp ce la adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani), doza cumulativă maximă este 450 mg/m2. La copiii cu vârsta sub 1 an, dozele cumulative maxime nu au fost încă stabilite, dar se consideră că tolerabilitatea este mai mică.

Dozele administrate copiilor trebuie scăzute, deoarece aceştia prezintă un risc crescut de toxicitate cardiacă, în special de tip tardiv. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu un maxim la 10-14 zile de la începerea tratamentului.

La pacienţii obezi se poate lua în considerare o doză iniţială redusă sau prelungirea intervalului între doze (vezi pct. 4.4).

Administrarea intravezicală:

În tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva după rezecţie transuretrală (RTU), doxorubicina poate fi administrată prin instilare intravezicală. Doza recomandată pentru tratamentul intravezical al cancerului superficial al vezicii urinare este de 30-50 mg, administrată în 25-50 ml soluţie salină izotonă per instilare. Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. Soluţia trebuie să rămână în vezica urinară timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade, pacientul trebuie să îşi schimbe poziţia corpului cu 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul trebuie instruit să nu bea nimic o perioadă de 12 de ore înainte de instilare (această măsură ar trebui să reducă producţia de urină la aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi repetată, la un interval cuprins între o săptămână şi o lună, dependent de tipul tratamentului, terapeutic sau profilactic.

Dozele doxorubicinei S-lipozomale şi doxorubicinei (convenţională) conţinută în Doxorubicină

Actavis sunt diferite. Cele două formulări nu sunt interschimbabile.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione.

Contraindicaţii pentru administrarea intravenoasă:

- mielosupresie persistentă şi/sau stomatită severă induse de tratamentul citotoxic anterior şi/sau radioterapie

- infecţii sistemice

- insuficienţă hepatică severă

- aritmii severe, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă inflamatorie acută

- tratament anterior cu antracicline, cu doze cumulative maxime

- tendinţă crescută de hemoragii

- alăptare

Contraindicaţii pentru administrarea intravezicală:

- tumori invazive, care au penetrat peretele vezicii urinare (stadiu mai avansat decât T1)

- infecţii ale tractului urinar

- inflamaţii ale vezicii urinare

- probleme cu cateterizarea, de exemplu stenoză uretrală

- hematurie

- alăptare

Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist cu experienţă în terapia citotoxică.

Înainte de începerea tratamentului cu doxorubicină, trebuie să se remită simptomele acute de toxicitate (cum sunt stomatita, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) induse de tratamentul citotoxic anterior.

Înaintea sau în timpul tratamentului cu Doxorubicină Actavis sunt recomandate următoarele investigaţii (frecvenţa acestora va depinde de starea generală a pacientului, doză şi medicaţia administrată concomitent):

- radiografii pulmonare şi toracice şi ECG

- monitorizare periodică a funcţiei cardiace (FEVS, de exemplu, ECG, ecocardiografie şi ventriculografie radioizotopică)

- inspecţie zilnică a cavităţii orale şi faringelui pentru a decela modificările mucoasei

- examen hematologic: hematocrit, numărul trombocitelor, formula leucocitară, AST, ALT, LDH, bilirubină, acid uric.

Controlul tratamentului

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice utilizând teste uzuale, cum sunt AST, ALT, ALP, bilirubină, şi de asemenea funcţia renală.

Controlul funcţiei ventriculului stâng

Analiza fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), utilizând ultrasunete sau scintigrafie cardiacă, trebuie efectuată pentru a îmbunătăţi starea inimii pacientului. Acest control trebuie efectuat înainte de începerea tratamentului şi după fiecare doză cumulativă de aproximativ 100 mg/m2 .

Funcţia cardiacă

Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte imediate (de exemplu, acute) sau tardive (de exemplu, întârziate).

Cardiotoxicitatea imediată (acută): Cardiotoxicitatea imediată a doxorubicinei se manifestă în principal prin tahicardie sinusală şi/sau modificări electrocardiografice, cum sunt modificările ST-T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste simptome indică, în general, toxicitate acută tranzitorie. Reducerea amplitudinii şi lărgirea complexului QRS dincolo de limitele normale pot indica cardiomiopatie indusă de clorhidratul de doxorubicină.

De regulă, la pacienţii cu o valoare iniţială normală a FEVS (= 50%), reducerea cu 10% a valorii absolute sau reducerea sub pragul de 50% indică disfuncţii cardiace şi, în asemenea situaţii, tratamentul cu clorhidrat de doxorubicină trebuie atent evaluat.

Cardiotoxicitatea tardivă (întârziată): Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului.

Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme periferice, cardio- şi hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. Au fost raportate şi reacţii subacute, cum sunt pericardită/miocardită. ICC care periclitează viaţa este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care limitează doza cumulativă a medicamentului.

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe.

Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind administrarea doxorubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este ventriculografia radioizotopică (MUGA) sau ecocardiografia (ECO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen

MUGA sau ECO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECO, în special când se ating doze mari, cumulative de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul monitorizării.

Probabilitatea apariţiei ICC, estimată la 1-2% pentru o doză cumulativă de 300 mg/m2, creşte lent până la doza cumulativă de 450-550 mg/m2. După această valoare, riscul ICC creşte rapid şi, de aceea, se recomandă să nu se depăşească doza cumulativă de 550 mg/m2.

Dacă pacientul prezintă alţi factori de risc de cardiotoxicitate (istoric de afecţiune cardiovasculară, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione, radioterapie anterioară sau concomitentă în zona mediastinală/pericardică şi utilizarea concomitentă de medicamente care inhibă contractilitatea cardiacă, inclusiv ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea la doxorubicină poate apărea la doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie atent monitorizată.

Este posibil ca toxicitatea la doxorubicină şi la alte antracicline sau la antracendione să fie aditivă.

Doxorubicina este eliminată în principal prin intermediul sistemului hepato-biliar. Bilirubinemia totală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubicină.

Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de doxorubicină (vezi pct. 4.3).

Se recomandă profilaxie antiemetică.

Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa inflamaţiei, ulceraţiilor sau diareii.

Toxicitatea hematologică

Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Dacă este prezentă mielosupresia severă, doxorubicina nu trebuie utilizată; prin urmare, este necesară o reducere a dozei sau o întârziere în administrare. Trebuie luate măsuri pentru a fi tratate rapid şi eficient infecţiile grave şi/sau episoadele hemoragice. Infecţiile preexistente trebuie tratate înainte de iniţierea tratamentului cu doxorubicină.

Parametrii hematologici trebuie evaluaţi înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, inclusiv pe baza leucogramei. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice asociată doxorubicinei şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, aceste manifestări ating un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Dacă valorile hematologice nu se încadrează între limitele normale, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau creşterea intervalului dintre administrări. Mai pot apărea trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe sunt febra, infecţiile, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară sau decesul.

Leucemia secundară

La pacienţii trataţi cu antracicline s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se administrează în asociere cu agenţi antineoplazici care alterează ADN-ul, când pacienţii au fost pre-trataţi cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute.

Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1-3 ani.

Doxorubicina poate induce hiperuricemie, ca urmare a catabolizării excesive a purinelor ce însoţeşte liza rapidă a celulelor neoplazice indusă de medicament (sindrom de liză tumorală) (vezi pct. 4.8).

Valorile concentraţiei plasmatice a acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei trebuie evaluate după primul ciclu de tratament. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia hiperuricemiei cu alopurinol pot reduce riscul complicaţiilor sindromului de liză tumorală.

Carcinogeneză, mutageneză şi afectarea fertilităţii:

Doxorubicina a fost genotoxică şi mutagenă in vitro şi in vivo şi poate cauza infertilitate (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Administrarea intravezicală

Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome de cistită chimică (cum sunt disuria, poliuria, nicturia, strangurie, hematuria, necroza peretelui vezical).

O atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia uretrală ca urmare a invaziei tumorilor intravezicale).

Administrarea intravezicală este contraindicată în cazul tumorilor invazive ale vezicii urinare (stadiu mai avansat decât T1). Calea de administrare intravezicală nu trebuie utilizată la pacienţii cu tumori invazive ale vezicii urinare care au penetrat peretele acesteia, infecţii ale tractului urinar, afecţiuni inflamatorii ale vezicii urinare.

Trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor care au efectuat anterior, efectuează concomitent sau urmează să efectueze şedinţe de radioterapie. Aceşti pacienţi prezintă un risc particular de apariţie a reacţiilor adverse locale în câmpul de iradiere (fenomenul de 'recall”), dacă este utilizată

Doxorubicină Actavis. Hepatotoxicitate severă, uneori letală, a fost raportată pentru această asociere.

Radioterapia anterioară asupra mediastinului creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În special în acest caz, nu trebuie depăşită o doză cumulativă de 400 mg/m2.

Terapii antineoplazice

Doxorubicina poate intensifica fenomenele de toxicitate induse de alte terapii antineoplazice. Au fost raportate exacerbarea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamidă şi a hepatotoxicităţii induse de 6-mercaptopurină.

Similar altor agenţi citotoxici, tromboflebita şi tromboembolia, inclusiv embolia pulmonară (uneori letală) au fost raportate în asociere cu administrarea de doxorubicină (vezi pct. 4.8).

Vaccinurile nu sunt recomandate (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu clorhidrat de doxorubicină pacienţii trebuie să evite contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei.

Clearance-ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienţii obezi (şi anume, cu greutatea > 130% faţă de greutatea corporală ideală; vezi pct. 4.2).

Pacientul trebuie informat că urina poate deveni roşie, în special prima urină după administrare, însă acesta nu este un motiv de îngrijorare.

O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate reprezenta un grad mic de extravazare. În cazul în care este suspectată sau se produce extravazarea, injectarea trebuie întreruptă şi reluată într-un alt vas de sânge. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate reduce disconfortul. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie mai multe săptămâni. Pot fi necesare măsuri chirurgicale (vezi pct. 4.8).

Doxorubicină Actavis conţine sodiu 3,54 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Toxicitatea cardiacă a doxorubicinei este intensificată de utilizarea anterioară sau concomitentă a altor antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Când doxorubicina este administrată împreună cu medicamentele de mai sus, funcţia cardiacă trebuie urmărită cu atenţie.

Utilizarea de trastuzumab în combinaţie cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc crescut de cardiotoxicitate.

Cu excepţia studiilor clinice bine controlate, în cadrul cărora funcţia cardiacă este monitorizată, asocierea de trastuzumab şi antracicline nu trebuie utilizată. Când antraciclinele sunt utilizate după finalizarea terapiei cu trastuzumab, poate exista un risc crescut de cardiotoxicitate.

Dacă este posibil, trebuie să existe un interval de timp suficient de lung (până la 22 de săptămâni) între finalul tratamentului cu trastuzumab şi iniţierea tratamentului cu antracicline. Monitorizarea atentă a funcţiei cardiace este imperativă.

Tratamentul (anterior) cu medicamente care afectează funcţia măduvei hematopoietice (de exemplu medicamente citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivaţi de amidopirină, medicamente antiretrovirale) poate determina tulburări hematopoietice severe. Dacă este necesar, doza de doxorubicină trebuie modificată. Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute dacă sunt asociate şi alte citostatice (de exemplu citarabina, cisplatina, ciclofosfamida).

Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută de alte tratamente hepatotoxice (de exemplu 6-mercaptopurină).

Doxorubicina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 (CYP450) şi este substrat pentru transportorul de glicoproteină P. Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP450 şi/sau glicoproteină P poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale doxorubicinei şi, prin urmare, la toxicitate crescută. Invers, administrarea concomitentă de inductori ai CYP450, cum sunt rifampicina şi barbituricele, pot scădea concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei şi reduc eficacitatea.

Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 şi glicoproteinei P, creşte ASC a doxorubicinei şi doxorubicinolului cu 55%, şi respectiv cu 350%. În cazul acestei asocieri, se recomandă o scădere a dozei de doxorubicină cu 40%. S-a dovedit de asemenea că cimetidina reduce clearance-ul plasmatic şi creşte ASC a doxorubicinei.

Paclitaxelul administrat cu puţin timp înainte de doxorubicină poate scădea clearance-ul şi creşte concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei. Unele date sugerează că acest efect este mai puţin pronunţat în cazul în care doxorubicina este administrată înainte de paclitaxel.

Absorbţia anticonvulsivantelor (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este redusă când sunt administrate în combinaţie cu doxorubicină.

Concentraţii plasmatice crescute ale doxorubicinei au fost raportate după administrarea concomitentă de doxorubicină şi ritonavir.

Efectele toxice ale tratamentului cu doxorubicină pot fi crescute prin asocierea altor citostatice (de exemplu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Din cauza tratamentului combinat cu citarabină poate să apară necroza intestinului gros, cu hemoragie abundentă şi infecţie severă.

Clozapina poate să crească riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.

Poate să apară nefrotoxicitate marcată a amfotericinei B pe durata tratamentului cu doxorubicină.

Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată în principal prin sistemul biliar, administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute a fi hepatotoxice (de exemplu mercaptopurină, metotrexat, streptozocină) poate crește toxicitatea doxorubicinei, ca rezultat al scăderii clearance-ului hepatic al medicamentului. Dozarea doxorubicinei trebuie modificată dacă tratamentul concomitent cu medicamentele hepatotoxice este obligatoriu.

Doxorubicina este un medicament puternic radiosensibilizant, determinând reapariţia sau intensificarea reacţiilor cauzate de radioterapiei (fenomenul de 'recall”), reacţii care pot pune viaţa în pericol. Orice procedură radioterapeutică anterioară, asociată sau ulterioară poate creşte cardiotoxicitatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este, de asemenea, valabil în cazul tratamentelor concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.

Doxorubicina poate produce exacerbări ale cistitei hemoragice cauzate de tratamentul anterior cu ciclofosfamidă.

Terapia cu doxorubicină poate determina creşterea concentraţiei serice de acid uric; prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente care scad acidul uric.

Doxorubicina poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei.

Pe parcursul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie să fie vaccinaţi şi, de asemenea, trebuie să evite contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei.

Doxorubicina se leagă de heparină şi de 5-fluorouracil. Prin urmare, este posibilă precipitarea şi pierderea acţiunii farmacologice a ambelor substanţe. Vezi pct. 6.2 pentru mai multe detalii.

Doxorubicina s-a dovedit genotoxică şi mutagenă în testele in vitro şi in vivo (vezi pct. 5.3).

Bărbaţii şi femeile sexual activi trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe parcursul tratamentului cu doxorubicină, precum şi timp de maxim 6 luni după întreruperea tratamentului cu doxorubicină.

Doxorubicina nu trebuie utilizată pe parcursul sarcinii. În general, citostaticele pot fi administrate în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi dacă beneficiile pentru mamă sunt mai mari decât riscurile posibile la făt. În studiile la animale, doxorubicina a demonstrat efecte teratogene embrionare şi fetale (vezi pct. 5.3).

A fost raportată excreţia doxorubicinei în laptele matern. Nu poate fi exclusă posibilitatea unui risc pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).

La femei, doxorubicina poate produce infertilitate în perioada de administrare. Doxorubicina poate produce amenoree (vezi pct. 4.8). Ovulaţia şi menstruaţia pot reapărea la terminarea tratamentului, dar se poate produce şi instalarea prematură a menopauzei.

Doxorubicina este mutagenă şi poate induce leziuni cromozomiale la nivelul spermatozoizilor umani.

Oligospermia şi azoospermia pot fi permanente; totuşi, în unele situaţii, s-a raportat revenirea la valorile normale a numărului de spermatozoizi. Aceste fenomen poate avea loc la câţiva ani de la terminarea tratamentului.

Deoarece greaţa şi vărsăturile survin frecvent, trebuie descurajată conducerea vehiculelor şi utilizarea utilajelor.

Tratamentul cu doxorubicină produce adesea reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt suficient de grave pentru a impune monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul de reacţii adverse sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia medulară este o reacţie adversă acută, care limitează doza administrată, dar este, de obicei, tranzitorie. Consecinţele clinice ale toxicităţii hematologice/hematopoietice a doxorubicinei pot fi febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragii, hipoxie tisulară sau deces. Greaţă şi vărsături, precum şi alopecie, sunt observate la aproape toţi pacienţii.

Administrarea intravezicală poate determina următoarele reacţii adverse: hematurie, iritaţia vezicii urinare şi a uretrei, strangurie şi polakiurie. Aceste reacţii sunt, de obicei, de severitate moderată şi de scurtă durată.

Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca uneori cistită hemoragică; acest lucru poate determina o scădere a capacităţii vezicii urinare.

Extravazarea poate determina celulită severă, apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi necroză locală a ţesuturilor, care ar putea necesita măsuri chirurgicale (incluzând grefe de piele).

Estimarea frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvente frecvente frecvenţă necunoscută

Infecţii şi sepsis/septice infestări mie

Neoplasm leucemie leucemie e benigne limfoblastică secundară şi maligne acută, dacă leucemie medicamentul mieloblastică este acută administrat în asociere cu citostatice care modifică

ADN-ul (vezi pct. 4.4), sindrom de liză tumorală

Tulburări mielosupresie, hematolo incluzând gice şi leucopenie, limfatice neutropenie, trombocitopenie, anemie*)

Tulburări reacţii ale anafilactice sistemului imunitar

Tulburări bufeuri endocrine

Tulburări conjunctivită hiperlacrimoculare aţie

Tulburări toxicitate cardiomiopatie modificări cardiace cardiacă**) congestivă nespecifice (dilatativă) ale ECG care poate (modificări pune viaţa în ale pericol (după segmentului doza ST, interval cumulativă de QT lung, cu 550 mg/m2); amplitudine tahicardie redusă); sinusală, cazuri izolate tahicardie de aritmii ventriculară, care pot pune tahiaritmie, viaţa în extrasistole pericol, supraventricul insuficienţă are şi ventriculară ventriculare, stângă acută, bradicardie, pericardită, aritmie; sindrom scădere pericardită-asimtopmatică miocardită a fracţiei de letal; bloc ejecţie a atrio-ventriculului ventricular, stâng bloc de ramură

Tulburări hemoragie flebită trombemboli vasculare sm

Tulburări tulburări anorexie hemoragie hiperpigment gastrointe gastrointestinale gastrointestinală area stinale ***), diaree, , poate să apară mucoasei greaţă şi ulceraţia bucale vărsături, mucoaselor mucozită, bucală, stomatită, faringiană, esofagită esofagiană şi a tractului gastrointestinal; la asocierea cu terapiile cu citarabină, au fost raportate ulceraţia şi necroza colonului, în special a cecului (vezi pct. 4.5)

Tulburări Bronho- respirator spasm, ii, pneumonie toracice şi de iradiere mediastinale

Afecţiuni alopecie reacţii locale urticarie, eritem acral; keratoză cutanate (dependentă de de exantem, erupţie actinică şi ale doză şi hipersensibiliz hiperpigmenta buloasă; ţesutului reversibilă în are în câmpul re a pielii şi eritrodisestez subcutana majoritatea de iradiere unghiilor, ie palmo-t cazurilor); (fenomenul de onicoliză; plantară eritem; 'recall”); extravazare fotosensibilizare prurit (poate determina celulită severă, apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi necroză tisulară locală)

Tulburări artralgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări colorarea disurie; insuficienţă renale şi roşiatică a urinii cistită chimică renală acută ale căilor ca urmare a (cazuri urinare administrării izolate); intravezicale hiperuricemi(cu probleme e şi disurice, cum nefropatie cu sunt iritaţia acid uric vezicală, datorată lizei iritaţia tumorale uretrală, masive disurie, strangurie, polakiurie, hematurie, spasme vezicale, cistită hemoragică)

Tulburări amenoree; ale oligospermieaparatulu ; i genital şi azoospermie sânului

Tulburări febră deshidratare frisoane, maleză/ generale ameţeli; stare de şi la reacţii la locul slăbiciune nivelul de locului de administrare administr (reacţii locale are eritematoase la nivelul venei, dureri, flebită, fleboscleroză)

Tulburări Hepatotoxi- hepato- citate biliare (uneori progresând spre ciroză), creştere tranzitorie a valorilor enzimelor hepatice

Intervenţi afecţiuni ca i medicale urmare a şi radioterapiechirurgic i (ale pielii, ale plămânilor, esofagului, mucoasei gastrointestinale, inimii) care sunt deja vindecate pot reapărea după administrarea de doxorubicină

*) Mielosupresia este una din reacţiile adverse care limitează doza administrată şi poate fi gravă.

Aceasta se manifestă în principal prin scăderea numărului de leucocite. Leucopenia a fost observată la aproape 75% din pacienţii cu o rezervă normală a măduvei hematopoietice, care au fost trataţi cu 60 mg/m2 la fiecare 21 de zile. Deşi mai puţin frecvent, au fost de asemenea raportate trombocitopenie, neutropenie şi anemie. Suprainfecţiile (foarte frecvente) şi hemoragia au fost, de asemenea, observate în corelaţie cu supresia măduvei hematopoietice. De obicei, mielosupresia înregistrează un maxim la 10 până la 14 zile după administrarea de doxorubicină şi se remite, în cele mai multe cazuri, între ziua 21 şi 28. Dacă apare, trombocitopenia sau anemia survin în aceeaşi perioadă, dar sunt, de obicei, mai puţin severe (vezi pct. 4.4).

**)Doxorubicina este cardiotoxică. Riscul ca reacţiile adverse cardiotoxice să devină manifeste este crescut pe parcursul şi după radioterapia mediastinală, după tratament anterior cu medicamente potenţial cardiotoxice (de exemplu antracicline, ciclofosfamidă), la pacienţii vârstnici (peste 60 de ani) şi la pacienţii cu hipertensiune arterială manifestă (vezi pct. 4.4).

Efectul cardiotoxic al doxorubicinei se poate manifesta în două moduri:

Tipul acut

Reacţiile adverse acute apar mai ales în primele 24 până la 48 de ore de la începerea tratamentului, nu sunt dependente de doză şi se caracterizează prin următoarele simptome: aritmii temporare (frecvent), în special tahicardie sinusală (frecvent), extrasistole ventriculare şi supraventriculare. Acestea sunt (foarte rar) caracterizate prin modificări ECG nespecifice (modificări ale segmentului ST, amplitudine redusă, precum şi interval QT lung).

Aceste modificări sunt în general reversibile şi apariţia acestora nu repezintă o contraindicaţie pentru utilizarea repetată a doxorubicinei. Cu toate acestea, pot să apară aritmii care pot pune viaţa în pericol pe parcursul sau la câteva ore după utilizarea de doxorubicină; în cazuri izolate, au fost raportate insuficienţă ventriculară stângă acută, pericardită sau sindromul miocardită-pericardită, care este letal.

Tipul tardiv

Reacţiile adverse tardive sunt manifestări specifice toxicităţii de organ, dependente de doza cumulativă, toxicitate care este, în general, ireversibilă şi care, adesea, poate pune viaţa în pericol.

Acestea se manifestă frecvent sub formă de cardiomiopatie congestivă (dilatativă), cu semne de insuficienţă ventriculară stângă care apar în câteva luni de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea se poate manifesta pentru prima dată după câţiva ani de la încheierea tratamentului; incidenţa acesteia creşte cu doza totală cumulativă (vezi pct. 4.4).

***) Potenţialul emetogen al doxorubicinei este mare; greaţa şi vărsăturile relativ severe apar la aproximativ 80% dintre pacienţi în prima zi de tratament, dar şi mai târziu (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozajul acut cu doxorubicină poate cauza mielosupresie (în special leucopenie şi trombocitopenie), în general la 10-14 zile după supradozaj, efecte toxice gastrointestinale (în special mucozită) şi tulburări acute cardiace, care pot să apară în 24 de ore. Tratamentul include antibiotice administrate intravenos, transfuzia de granulocite şi trombocite, şi tratamentul simptomelor gastrointestinale şi efectelor cardice. Trebuie avută în vedere mutarea pacientului într-o cameră sterilă şi administrarea factorilor de creştere hematopoietică.

Doze unice de 250 mg şi 500 mg de doxorubicină s-au dovedit letale.

Supradozajul cronic, cu o doză cumulativă peste 550 mg/m2, creşte riscul de cardiomiopatie şi poate cauza insuficienţă cardiacă, care trebuie tratată conform ghidurilor în vigoare. Insuficienţa cardiacă tardivă poate să apară timp de până la 6 luni după supradozaj.

În cazurile de intoxicaţie cu doxorubicină, hemodializa este, probabil, inutilă, deoarece doxorubicina are un volum de distribuţie larg şi doar 5% din doza administrată este eliminată pe care renală.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice (antracicline şi substanţe înrudite)

Cod ATC: L01DB01.

Doxorubicina este un antibiotic de tip antraciclinic. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii doxorubicinei. Se presupune că Doxorubicină Actavis îşi manifestă efectul antineoplazic printr-un mecanism de acţiune citotoxic, în special prin intercalarea între catenele ADN, prin inhibarea enzimei topoizomerază II şi prin formarea de specii reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au un efect distructiv asupra sintezei de ADN: intercalarea moleculei de doxorubicină determină inhibarea polimerazelor ARN şi ADN prin perturbarea recunoaşterii bazei şi specificităţii secvenţei. Inhibarea topoizomerazei II produce ruperea uneia sau ambelor catene ale helixului ADN. Scindarea ADN provine, de asemenea, din reacţiile chimice cu forme de oxigen puternic reactive, cum este radicalul hidroxil OH*. Consecinţele sunt mutageneza şi aberaţiile cromozomiale.

Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare să fie legată în principal de activitatea proliferativă a ţesutului normal. Astfel, principalele ţesuturi sănătoase afectate sunt măduva osoasă, tractul gastro-intestinal şi gonadele.

O cauză importantă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi alte antracicline este dezvoltarea rezistenţei. În încercarea de a depăşi rezistenţa celulară la doxorubicină, trebuie avută în vedere utilizarea antagoniştilor de calciu, cum este verapamilul, deoarece ţinta primară este membrana celulară. Verapamilul inhibă canalul lent de transport al calciului şi poate să crească absorbţia celulară a doxorubicinei. Asocierea de doxorubicină şi verapamil poate produce efecte cardiotoxice severe.

După injectarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în majoritatea ţesuturilor, inclusiv plâmâni, ficat, inimă, splină, noduli limfatici, măduva osoasă şi rinichi. Volumul de distribuţie este de aproximativ 25 l/kg. Gradul de legare de proteine în plasmă este de 60-70%.

Doxorubicina nu traversează bariera hemato-encefalică, cu toate că valorile mari în LCR pot fi atinse în prezenţa metastazelor cerebrale sau în diseminări cerebrale leucemice. Doxorubicina este distribuită rapid în lichidul ascitic, unde atinge concentraţii mai mari decât în plasmă. Doxorubicina este excretată în laptele matern.

Eliminarea doxorubicinei din sânge este trifazică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 12 minute (distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este rapid metabolizată în ficat.

Principalul metabolit farmacologic activ este doxorubicinolul. Alţi metaboliţi sunt deoxirubicin de tip aglicon, glucuronid şi sulfat.

Aproximativ 40-50 % din doză este excretată prin bilă timp de 7 zile, dintre care aproximativ jumătate este excretată sub formă neschimbată şi restul ca metaboliţi. Numai 5-15 % din doza administrată este eliminată prin urină.

Deoarece eliminarea doxorubicinei se realizează în special la nivel hepatic, afectarea funcţiei hepatice determină o excreţie redusă şi, în consecinţă, la retenţie crescută şi acumulare în plasmă şi ţesuturi.

Cu toate că excreţia renală reprezintă o cale minoră de eliminare, formele severe de insuficienţă renală pot afecta eliminarea totală.

Într-un studiu la pacienţi obezi (> 130% faţă de greutatea corporal ideală), s-a observat clearance redus al doxorubicinei şi timp de înjumătăţire plasmatică crescut, comparativ cu un grup de control cu greutate corporală normală.

Studiile la animale, prezentate în literatura de specialitate, evidenţiază că doxorubicina afectează fertilitatea, este embrio- şi fetotoxică şi teratogenă. Alte date dovedesc faptul că doxorubicina este mutagenă.

Clorură de sodiu

Acid clorhidric 0,1M (pentru ajustrarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat, şi nu trebuie amestecată cu 5-fluorouracil, deoarece poate să apară degradarea. Contactul prelungit cu orice soluţie cu pH alcalin trebuie evitat, deoarece poate cauza hidroliza medicamentului.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de deschidere: 2 ani

Flacoane deschise: S-a demostrat stabilitatea chimică şi fizică pentru 28 de zile, la 2-8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului când metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul de păstrare şi condiţiile până la utilizare revine utilizatorului.

Soluţiile perfuzabile preparate: S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare, dacă este protejată de lumină, până la:

- 7 zile la 2-8°C și 2 zile la 25°C în soluție de clorură de sodiu 0,9% (flacon din PE) la concentrația de 1,25 mg/ml

- 24 de ore la 2-8°C și 25°C, în soluţie injectabilă de glucoză 5%, (pungă din PP), la concentraţia de 1,25 mg/ml,

- 2 zile la 2-8°C și 7 zile la 25°C în soluție de clorură de sodiu 0,9% (flacon din PE), la concentrația de 0,5 mg/ml

- 24 de ore la 2-8°C și 7 zile la 25°C în soluție de glucoză 5% (pungă din PP), la concentrația de 0,5 mg/ml

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Perioada de valabilitate a flaconului deschis şi a soluţiei diluate perfuzabile nu sunt aditive.

A se păstra la frigider (2-8°C).

Păstrați flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră (de tip I), prevăzut cu dop de cauciuc bromobutilic (de tip I), sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie protectoare din plastic.

Mărimi de ambalaj 1 × flacon a 5 ml 10 × flacon a 5 ml 1 × flacon a 10 ml 10 × flacon a 10 ml 1 × flacon a 25 ml 1 × flacon a 50 ml 1 × flacon a 75 ml 1 × flacon a 100 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Doxorubicina este un medicament puternic citotoxic, care trebuie prescris, preparat şi administrat de profesioniştii în domeniul sănătăţii care au fost instruiţi pentru utilizarea în siguranţă a preparatului.

Pentru recomandări privind dozele şi modul de administrare, vezi pct. 4.2. Următoarele instrucţiuni trebuie urmărite când se manipulează, prepară şi se elimină doxorubicina.

Preparare 1. Produsele citotoxice trebuie preparate pentru administrare numai de către personalul care a fost instruit pentru administrarea în siguranţă a unor astfel de produse. Înainte de a începe, luaţi în considerare ghidurile locale în vigoare pentru citotoxice.

2. Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament. 3. Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie:

ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti. 4. Toate obiectele folosite pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură ridicată (700°C).

5. Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus. 6. Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.

Contaminare 1. În cazul contactului cu pielea sau cu membranele mucoase, spălaţi bine zona afectată cu săpun şi apă, sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În orice caz, nu iritaţi pielea folosind la spălare o perie. Poate fi utilizată o cremă emolientă pentru a trata usturimea pielii.

2. În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din abundenţă timp de cel puţin 15 minute, sau cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Solicitaţi consult de specialitate la un medic oftalmolog.

3. În eventualitatea scurgerii, trataţi cu soluţie de hipoclorit de sodiu 1% sau tampon fosfat (pH>8), până când soluţia este decolorată. Utilizaţi o cârpă/ burete în zona respectivă. Clătiţi de două ori cu apă. Puneţi toate materialele folosite într-o pungă de plastic şi sigilaţi pentru incinerare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Urmăriţi ghidurile în vigoare pentru manipularea medicamentelor citotoxice.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður,

Islanda

8930/2016/01-02-03-04-05-06-07-08

Data primei autorizări - Mai 2016

Mai 2016