Prospect DOXLOX 2mg / ml CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE PERFUZABILĂ
Indicat în: neoplazii
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: doxorubicină (agent antineoplazic)
ATC: L01DB01 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Antibiotice citotoxice și substanțe înrudite | Antracicline și substanțe înrudite)
Poate afecta fertilitatea.
Poate necesita ajustarea dozei în boli hepatice.
Necesită manipulare cu precauție.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate scădea numărul celulelor sanguine.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Opriți administrarea și solicitați urgent ajutor medical dacă apare erupție severă.
Doxorubicină este un medicament chimioterapic utilizat pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, leucemia și limfomul. Acesta aparține clasei de antracicline și acționează prin inhibarea sintezei ADN-ului în celulele canceroase, prevenind diviziunea și creșterea acestora.
Medicamentul este administrat intravenos, de obicei în cadrul unui regim specific, sub supravegherea unui medic oncolog. Este eficient în reducerea dimensiunii tumorilor și în încetinirea progresiei bolii.
Reacțiile adverse pot include greață, vărsături, căderea părului, supresia măduvei osoase și, în cazuri rare, afectare cardiacă. Monitorizarea atentă este esențială pe durata tratamentului.
Consultați medicul pentru a discuta beneficiile și riscurile tratamentului cu Doxorubicină. Acest medicament trebuie administrat exclusiv în medii controlate, cum ar fi spitalele.
Date generale despre DOXLOX 2mg / ml
- Substanța: doxorubicină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2025
- Codul comercial: W71230001
- Concentrație: 2mg / ml
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla x10ml continand 20mg doxorubicina
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru doxorubicină
- CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE PERFUZABILĂ
- CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- LIOFILIZAT PENTRU SOLUȚIE INJECTABILĂ
- LIOFILIZAT+SOLVENT PENTRU SOLUȚIE INJECTABILĂ
- PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- PULBERE SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- PULBERE+AMESTEC PENTRU CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE LIPOZOMALĂ PENTRU PERFUZIE
Concentrațiile disponibile pentru doxorubicină
- 10mg
- 2mg/ml
- 50mg
Prospect DOXLOX 2mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul DOXLOX 2mg / ml CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxlox 2 mg/ml concentrat pentru dispersie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml Doxlox conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg într-o formulare lipozomală pegilată.
Doxlox conţine clorhidrat de doxorubicină încapsulată în lipozomi legaţi la suprafaţa lor cu metoxipolietilenglicol (MPEG). Acest proces este cunoscut ca pegilare şi protejează detectarea lipozomilor de către sistemul mononuclear fagocitar (SMF), crescând astfel timpul acestora de circulaţie în sânge.
Excipienţi cu efect cunoscutConţine fosfatidilcolină total hidrogenată din soia (din boabe de soia) - vezi pct. 4.3.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru dispersie perfuzabilă (concentrat steril)
Dispersia este sterilă, translucidă și de culoare roșie, cu un pH de 6,0 până la 7,0 și o osmolalitate de 310 până la 390 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doxlox este indicat:
* Ca monoterapie, la paciente cu cancer mamar metastatic, unde există un risc cardiac crescut.
* În tratamentul cancerului ovarian în stadiu avansat, la paciente cu eşec terapeutic la regimul chimioterapic de primă linie, cu compuşi de platină.
* În asociere cu bortezomib pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv, la pacienţi cărora li s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau care nu au indicaţie de transplant de măduvă osoasă.
* În tratamentul sarcomului Kaposi (SK) corelat cu SIDA, la pacienţii cu un număr mic de limfocite
CD4 (< 200 limfocite CD4/mm3) şi cu afectare mucocutanată sau viscerală extinsă.
Doxlox poate fi utilizat în chimioterapia sistemică de primă linie sau în chimioterapia de linia a doua la pacienţii cu SK-SIDA la care boala a avansat sau la pacienţii cu intoleranţă la tratament, la care s-a administrat anterior chimioterapie sistemică asociată, cuprinzând cel puţin două dintre următoarele chimioterapice: alcaloid de vinca, bleomicină şi doxorubicină standard (sau altă antraciclină).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doxlox trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice.
Doxlox are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.
DozeCancer mamar/Cancer ovarian
Doxlox se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul.
Mielom multipluDoxlox se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atâta timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 dozarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical.
Dozele de bortezomib trebuie să fie administrate la cel puţin 72 ore distanţă între doze.
SK corelat cu SIDA
Doxlox se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două-trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atâta timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic.
Pentru toţi pacienţiiDacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică.
Ghiduri de modificare a dozei de Doxlox
Pentru evitarea evenimentelor adverse, cum ar fi eritrodisestezia palmo-plantară (EPP), stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă ghidurile de modificare a dozelor de Doxlox, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul
Naţional al Cancerului (NCI-CTC).
Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de modificare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară.
Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de modificare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian. Modificarea dozelor la pacienţii cu SK corelat cu SIDA este indicată în Tabelul 4.
Tabelul 1. Eritrodisestezia palmo-plantară Săptămâni după doza anterioară de Doxlox lipozomal pegilat
Gradul de toxicitate Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 la estimarea curentă Gradul 1 (eritem uşor, Se readministrează doza Se readministrează Se reduce doza cu tumefacţie sau descuamare numai dacă pacientul nu a doza numai dacă 25 %; se revine la care nu afectează prezentat anterior o pacientul nu a prezentat intervalul de activităţile zilnice) manifestare toxică cutanată anterior o manifestare 4 săptămâni de Gradul 3 sau 4; în caz toxică cutanată de contrar, se aşteaptă încă o Gradul 3 sau 4; în caz săptămână contrar, se aşteaptă încă o săptămână
Gradul 2 (eritem, Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se reduce doza cu descuamare sau tumefacţie săptămână săptămână 25 %; se revine la care afectează, dar nu intervalul de împiedică desfăşurarea 4 săptămâni normală a activităţilor fizice; prezenţa unor mici vezicule sau ulceraţii cu diametru mai mic de 2 cm)
Gradul 3 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (vezicule, ulceraţii sau săptămână săptămână tratamentul tumefacţie care afectează mersul sau desfăşurarea normală a activităţilor zilnice; pacientul nu poate îmbrăca haine obişnuite)
Gradul 4 Se așteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (proces difuz sau local care săptămână săptămână tratamentul produce complicaţii infecţioase sau necesită repaus la pat sau spitalizare)
Tabelul 2. Stomatită Săptămâna după doza anterioară de Doxlox
Gradul de toxicitate Săptămâna 4 Săptămâna 5 Săptămâna 6 la estimarea curentă
Gradul 1 Se readministrează Se readministrează Se reduce doza cu (ulcere nedureroase, eritem doza numai dacă doza numai dacă 25 %; se revine la sau durere uşoară) pacientul nu a prezentat pacientul nu a prezentat intervalul de anterior stomatită de anterior stomatită de 4 săptămâni sau se
Gradul 3 sau 4; în caz Gradul 3 sau 4; în caz întrerupe tratamentul la contrar, se aşteaptă încă contrar, se aşteaptă încă recomandarea medicului o săptămână o săptămână
Gradul 2 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se reduce doza cu (eritem dureros, edem sau săptămână săptămână 25 %; se revine la ulceraţii, dar pacientul poate intervalul de să se alimenteze) 4 săptămâni sau se întrerupe tratamentul la recomandarea medicului
Gradul 3 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (eritem dureros, edem sau săptămână săptămână tratamentul ulceraţii, dar pacientul nu poate să se alimenteze)
Gradul 4 Se aşteaptă încă o Se aşteaptă încă o Se întrerupe (necesită alimentare săptămână săptămână tratamentul parenterală sau enterală)
Tabelul 3. Toxicitate hematologică (NAN sau trombocite) - Tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian
GRADUL NAN TROMBOCITE MODIFICARE
Gradul 500 - 1900 75000 - 150000 Se reia tratamentul fără reducerea dozei.
Gradul 2 1000 - < 1500 50000 - < 75000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei.
Gradul 3 500 - < 1000 25000 - < 50000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reia tratamentul fără reducerea dozei.
Gradul 4 < 500 < 25000 Se aşteaptă până când NAN ≥ 1500, iar trombocitele ≥ 75000; se reduce doza cu 25 % sau se continuă administrarea dozei complete asociat cu factor de creştere.
La pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu Doxlox în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de Doxlox trebuie modificată în modul descris în Tabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează programul folosit în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu care primesc tratament combinat cu
Doxlox şi bortezomib. Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.
Tabelul 4. Ajustarea dozelor în tratamentul combinat cu Doxlox + bortezomib - pacienţi cu mielom multiplu
Starea pacienţilor Doxlox lipozomal pegilat Bortezomib
Febră ≥ 38○C şi Nu administraţi acest ciclu dacă modificările Reduceţi doza următoare cu
Număr absolut de neutrofile au survenit înainte de ziua 4; dacă 25 %. < 1000/mm3 modificările sunt înregistrate după ziua 4, reduceţi doza următoare cu 25 %.
În orice zi a administrării Nu administraţi acest ciclu dacă modificările Nu administraţi doza; dacă medicamentului după ziua 1 a au survenit înainte de ziua 4; dacă într-un ciclu sunt fiecărui ciclu: modificările sunt înregistrate după ziua 4, administrate 2 sau mai
Număr trombocite reduceţi doza următoare cu 25 % în multe doze, la următoarele <25000/mm3 următoarele cicluri, dacă doza de cicluri reduceţi doza cu
Hemoglobină < 8 g/dl bortezomib este redusă datorită toxicităţii 25 %.
Număr absolut de neutrofile hematologice.* < 500/mm3
Toxicitate non-hematologică Nu administraţi doza până la recuperare la Nu administraţi doza până grad 3 sau 4 legată de grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate la recuperare la grad medicament administrările ulterioare. < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate administrările ulterioare.
Durere neuropată sau Nu este necesară ajustarea dozei. A se vedea RCP- ul pentru neuropatie periferică bortezomib.
*pentru mai multe informaţii referitoare la modul de dozare şi ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.
În cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA la care se administrează Doxlox, toxicitatea hematologică poate impune reducerea dozei, întreruperea sau amânarea terapiei. Tratamentul cu Doxlox se întrerupe temporar la pacienţii la care NAN este < 1000/mm3 şi/sau numărul de trombocite este < 50000/mm3.
Se pot administra concomitent G- CSF (sau GM-CSF) ca terapie de susţinere a hemoleucogramei în ciclurile următoare în cazul în care NAN este < 1000/mm3.
Insuficienţă hepaticăFarmacocinetica doxorubicinei lipozomale pegilate determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de Doxlox trebuie redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 - 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %.
Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2-lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, dozajul poate fi crescut pentru următoarele cicluri la doza completă. Doxlox poate fi administrat la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale. Înaintea administrării Doxlox trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum ar fi ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina.
Insuficienţă renalăDeoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30 - 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul doxorubicinei lipozomale pegilate. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min.
Pacienţi cu SK corelat cu SIDA cu splenectomie
Deoarece nu există experienţă privind administrarea Doxlox la pacienţii cu splenectomie, la această categorie de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu Doxlox.
Copii şi adolescenţiExperienţa privind administrarea la copii este limitată. Doxlox nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
VârstniciAnaliza bazată pe populație demonstrează că vârsta în intervalul testat (21-75 de ani) nu modifică semnificativ farmacocinetica doxorubicinei liposomale pegilate.
Mod de administrareDoxlox se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare (vezi pct. 6.6).
Doxlox nu se administrează în bolus sau sub formă de dispersie nediluată. Se recomandă ca perfuzia de
Doxlox să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare. Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Doxlox nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6).
Pentru doze < 90 mg: Doxlox se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml).
Pentru doze 90 mg: Doxlox se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml).
Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu
Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de Doxlox pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute.
În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează:
5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute.
SK corelat cu SIDA
Doza de Doxlox se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
Doxlox nu trebuie administrat la pacienţii cu SK-SIDA care pot fi trataţi eficace prin administrarea locală sau sistemică de interferon alfa.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Având în vedere diferenţa între profilele farmacocinetice şi schema de tratament, Doxlox nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.
Toxicitate cardiacă
Se recomandă ca toţi pacienţii care utilizează regulat doxorubicină lipozomală pegilată să fie monitorizaţi frecvent ECG. Modificările tranzitorii ale ECG, cum sunt aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului S-T şi aritmiile benigne, nu sunt considerate a reprezenta indicaţii obligatorii de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Cu toate acestea, se consideră că scurtarea complexului QRS este mai sugestivă pentru manifestări toxice cardiace. Dacă apar astfel de modificări, trebuie avută în vedere efectuarea testului cel mai relevant pentru o afectare miocardică provocată de antraciclină şi anume, biopsia endomiocardică.
Metodele mai specifice decât ECG-ul pentru evaluarea şi monitorizarea funcţiilor cardiace sunt măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng prin ecocardiografie sau, preferabil, prin Angiografie
Multiplă (AGMU). Aceste metode trebuie aplicate înaintea iniţierii terapiei cu doxorubicină lipozomală pegilată şi repetate periodic în timpul tratamentului. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng este obligatorie înaintea fiecărei administrări de doxorubicină lipozomală pegilată care depăşeşte doza terapeutică cumulativă de antraciclină de 450 mg/m2 pe viaţă.
Testele şi metodele de evaluare menţionate mai sus privind monitorizarea funcţiei cardiace în timpul tratamentului cu antraciclină se efectuează în următoarea ordine: monitorizarea ECG, măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, biopsia endomiocardică. În cazul în care rezultatul unui test indică o posibilă afectare miocardică asociată tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, trebuie evaluat cu atenţie raportul dintre beneficiul continuării terapiei şi riscul producerii unei leziuni miocardice.
Exercitați prudență la pacienții cu funcție cardiacă afectată care primesc doxorubicină liposomală pegilată.
În caz de suspiciune de cardiomiopatie, de exemplu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a scăzut semnificativ faţă de valorile înregistrate înainte de tratament şi/sau fracţia de ejecţie a ventriculului stâng este mai mică decât valoarea relevantă din punct de vedere al prognosticului (de exemplu < 45%), se poate avea în vedere efectuarea unei biopsii endomiocardice, iar beneficiul continuării terapiei trebuie evaluat cu atenţie, comparativ cu riscul producerii unei afectări cardiace ireversibile.
Insuficienţa cardiacă congestivă provocată de cardiomiopatie poate să apară brusc, fără a se înregistra anterior modificări ECG şi, de asemenea, poate fi observată şi după câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.
Este necesară precauţie la pacienţii care au fost trataţi cu alte antracicline. La stabilirea dozei totale de clorhidrat de doxorubicină este necesar să se ia în considerare orice tratament anterior (sau concomitent) cu cardiotoxice cum sunt alte antracicline/antrachinone sau de exemplu 5-fluorouracil.
Toxicitatea cardiacă poate să apară şi în cazul administrării unor doze cumulative de antraciclină mai mici de 450 mg/m2, la pacienţii la care s-a efectuat anterior iradiere mediastinală sau care au utilizat terapie concomitentă cu ciclofosfamidă.
Profilul de siguranţă pentru cord în cazul schemei terapeutice recomandate atât pentru cancerul mamar cât şi pentru cel ovarian (50 mg/m2 ) este similar cu cel de la doza de 20 mg/m2 la pacienţii cu SK-
SIDA (vezi pct. 4.8).
MielosupresieMulţi pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată prezintă o mielosupresie iniţială provocată de anumiţi factori, cum sunt infecţie preexistentă cu HIV sau administrarea concomitent sau anterior a numeroase medicamente sau tumori la nivelul măduvei hematopoietice. Într-un studiu pivot efectuat la paciente cu cancer ovarian tratate cu doze de 50 mg/m2, mielosupresia a fost, în general, uşoară până la moderată, reversibilă şi nu a fost asociată cu episoade de infecţie neutropenică sau sepsis. În plus, într-un studiu clinic controlat cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ topotecan, incidenţa sepsisului asociat tratamentului a fost semnificativ mai mică la pacientele cu cancer ovarian tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu grupul tratat cu topotecan. În mod similar, o incidenţă mică a mielosupresiei a fost constatată într-un studiu clinic efectuat la paciente cu cancer mamar metastatic, cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată ca primă linie.
În contrast cu experienţa la pacientele cu cancer mamar sau cancer ovarian, la pacienţii cu SK-SIDA, mielosupresia pare să constituie evenimentul advers care impune limitarea dozei (vezi pct. 4.8).
Datorită potenţialului de a provoca supresia măduvei hematopoietice, în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată şi, cel puţin, înaintea administrării fiecărei doze de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie să se verifice frecvent hemoleucograma.
Mielosupresia severă persistentă poate provoca suprainfecţie sau hemoragie.
În cadrul unor studii clinice controlate la pacienţi cu SK-SIDA s-a constatat că, în comparaţie cu terapia cu bleomicină/vincristină, infecţiile oportuniste au fost aparent mai frecvente în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Pacienţii şi medicii trebuie să fie conştienţi de existenţa acestei incidenţe mai mari şi să ia măsurile adecvate.
Malignităţi hematologice secundare
Ca şi în cazul altor antineoplazice care afectează sinteza de ADN, la pacienţi care au utilizat tratament asociat cu doxorubicină s-au raportat leucemie mieloidă acută secundară şi mielodisplazie. De aceea, pacienţii trataţi cu doxorubicină trebuie supravegheaţi hematologic.
Neoplasme orale secundare
Au fost raportate cazuri foarte rare de cancere orale secundare la pacienţii cu expunere pe o perioadă lungă de timp la doxorubicină lipozomală pegilată (mai mult de un an) sau la cei care au utilizat o doză cumulată de doxorubicină lipozomală pegilată mai mare de 720 mg/m2. Cazurile de cancere orale secundare au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată, cât şi până la 6 ani după ultima administrare. Pacienţii trebuie examinaţi la intervale regulate de timp pentru prezenţa ulceraţiilor orale sau orice alte manifestări de disconfort la nivelul cavităţii bucale care ar putea fi un indicator de cancer oral secundar.
Reacţii asociate perfuzieiÎn interval de câteva minute după iniţierea perfuziei cu doxorubicină lipozomală pegilată pot să apară uneori reacţii grave legate de perfuzie care pun viaţa în pericol, caracterizate prin reacţii de tip alergic sau anafilactoid, cu manifestări incluzând astm bronşic, înroşirea feţei, erupţie cutanată urticariană, dureri în piept, febră, hipertensiune arterială, tahicardie, prurit, transpiraţii, dispnee, edem facial, frisoane, dureri lombare, senzaţie de constricţie la nivelul toracelui şi faringelui şi/sau hipotensiune arterială. Foarte rar, s-au observat convulsii, ca şi reacţii legate de perfuzie. De obicei, întreruperea temporară a perfuziei determină, remiterea acestor simptome fără a necesita alte tratamente. Cu toate acestea, trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată medicaţia corespunzătoare tratamentului acestor simptome (de exemplu, antihistaminice, glucocorticoizi, adrenalină şi anticonvulsivante), precum şi echipament medical pentru cazuri de urgenţă. La majoritatea pacienţilor, tratamentul poate fi reluat după remiterea simptomatologiei, fără recidiva lor. Reacţiile asociate perfuziei au reapărut rareori după primul ciclu de tratament. Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut (vezi pct. 4.2).
Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantară (EPP)
EPP se caracterizează prin durere, erupții cutanate eritematoase maculare. La pacienții care prezintă un astfel de eveniment, în general acesta apare după două sau trei cicluri de tratament. Ameliorarea apare de obicei în 1 - 2 săptămâni și în unele cazuri poate dura până la 4 săptămâni sau mai mult până la remisia completă. Piridoxina în doze de 50 - 150 mg pe zi și glucocorticoizii au fost folosiți pentru profilaxia și tratamentul EPP; cu toate acestea, aceste terapii nu au fost evaluate în studii clinice de fază III. Alte strategii pentru prevenirea și tratamentul EPP includ menținerea mâinilor și picioarelor la temperaturi scăzute prin expunerea la apă rece (umeziri, băi sau înot), evitarea căldurii excesive/apei fierbinţi și evitarea menținerii lor acoperite (fără șosete, mănuși sau încălțăminte prea strâmtă). EPP pare a fi legată în principal de schema de administrare a dozelor și poate fi redusă prin prelungirea cu 1 - 2 săptămâni a intervalului dintre doze (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, această reacție poate fi severă şi debilitantă la unii pacienți și poate necesita întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstițială (BPI)
Boala pulmonară interstițială (BPI), care poate avea un debut acut, a fost observată la pacienți care au primit doxorubicină lipozomală pegilată, incluzând cazuri de deces (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacienții prezintă o înrăutățire a simptomelor respiratorii precum dispnee, tuse seacă și febră, administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie întreruptă și pacientului trebuie să i se efectueze imediat investigații. Dacă se confirmă prezența BPI, administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie tratat în mod corespunzător.
ExtravazareCu toate că necroza locală ulterioară extravazării a fost raportată foarte rar, doxorubicina lipozomală pegilată este considerată un medicament iritant. Studiile la animale indică faptul că administrarea de clorhidrat de doxorubicină sub formă lipozomală reduce potenţialul de leziuni prin extravazare. Dacă apare orice semn sau simptom de extravazare (de exemplu, înţepături, eritem) perfuzia trebuie oprită imediat şi reluată într-o altă venă. Aplicarea de gheaţă la nivelul locului de extravazare timp de aproximativ 30 minute poate ajuta la ameliorarea reacţiei locale. Doxlox nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat.
Pacienţi cu diabet zaharatA se avea în vedere faptul că fiecare flacon de Doxlox conţine zahăr şi doza se administrează în soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). Soluția finală conține 25 g glucoză per doză. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienții cu diabet zaharat.
ExcipiențiAcest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.
Pentru reacţiile adverse frecvente care impun modificarea dozelor sau întreruperea administrării, vezi pct. 4.8.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea doxorubicinei lipozomale pegilate cu alte medicamente, deşi s- au efectuat studii combinate de fază II privind administrarea chimioterapicelor convenţionale la paciente cu afecţiuni ginecologice maligne. Sunt necesare precauţii în cazul asocierii medicamentelor despre care se cunoaşte că interacţionează cu clorhidratul de doxorubicină standard. Doxorubicină lipozomală pegilată, ca şi alte medicamente care conţin clorhidrat de doxorubicină, poate potenţa toxicitatea altor terapii antineoplazice. În timpul studiilor clinice efectuate la pacientele cu tumori solide (inclusiv cancer mamar şi ovarian), cărora li s-au administrat concomitent ciclofosfamidă sau taxani, nu s-au observat manifestări toxice suplimentare. La pacienţii cu SIDA care au utilizat clorhidrat de doxorubicină standard s-au raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii produse de 6-mercaptopurină. În acelaşi timp, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a oricăror altor citotoxice, în special a mielotoxicelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Clorhidratul de doxorubicină este suspectat că determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. De aceea, doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Femeile cu potenţial fertil/măsurile contraceptive la bărbați și femei
Din cauza potențialului genotoxic al clorhidratului de doxorubicină (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri de contracepție pe durata tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 8 luni după finalizarea tratamentului.
Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri de contracepție eficiente și să nu conceapă un copil în timp ce utilizează doxorubicină lipozomală pegilată și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă doxorubicina lipozomală pegilată se excretă în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente, incluzând antracicline, se excretă în laptele matern şi datorită potenţialului de a provoca reacţii adverse grave la sugari, mamele trebuie să întrerupă alăptarea înaintea iniţierii tratamentului cu doxorubicină lipozomală pegilată. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici o circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV.
FertilitateaNu a fost evaluat efectul clorhidratului de doxorubicină asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Doxorubicina lipozomală pegilată nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate până în prezent, rareori (< 5%) administrarea doxorubicinei lipozomale pegilate s-a asociat cu ameţeli şi somnolenţă.
Pacienţii la care apar astfel de reacţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi utilizarea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost neutropenia, greaţa, leucopenia, anemia și oboseala.
Reacțiile adverse severe (reacții adverse de grad 3/4 care apar la ≥ 2% dintre pacienți) au fost neutropenia, EPP, leucopenia, limfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatita, oboseala, diareea, vărsăturile, greaţa, febra, dispneea și pneumonia. Reacțiile adverse severe mai puțin frecvente au inclus pneumonia cu Pneumocystis jirovecii, durerea abdominală, infecția cu citomegalovirus, inclusiv corioretinită determinată de citomegalovirus, astenia, stop cardiac, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză venoasă, reacție anafilactică, reacție anafilactoidă, necroliză epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelÎn Tabelul 5 sunt menționate reacțiile adverse la medicament care au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat doxorubicină lipozomală pegilată, la 4.231 pacienți cu cancer mamar, cancer ovarian, mielomul multiplu și SK corelat cu SIDA. Sunt incluse și reacțiile adverse de după punerea pe piață, indicate prin “b”. Ratele de incidență sunt definite sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10.000 până la < 1/1.000), foarte rare (< 1/10,000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 5: Reacții adverse la pacienții tratați cu doxorubicină lipozomală pegilată
Aparate, sisteme și Frecvență toate nivelurile Reacții adverse la medicament organe
Infecții și infestări Frecvente Sepsis
Pneumonie
Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii
Infecție cu citomegalovirus include corioretinită cu citomegalovirus
Infecții cu complexul Mycobacterium avium
Candidoză
Herpes zosterInfecții ale tractului urinar
Infecții
Infecții ale tractului respirator superior
Candidoză orală
Foliculită
Faringită
Nazofaringită
Mai puțin frecvente Herpes simplex
Infecții fungice
Rare Infecții oportuniste (includ
Aspergillus, Histoplasma, Isospora,
Legionella, Microsporidium,
Salmonella, Staphylococcus,
Toxoplasma, Tuberculosis)a
Tumori benigne, Cu frecvenţă necunoscută Leucemie mieloidă acutăb maligne și nespecificate Sindrom mielodisplasticb (inclusiv chisturi și Neoplazie oralăb polipi)
Tulburări hematologice Foarte frecvente Leucopenie şi limfatice Neutropenie
LimfopenieAnemie (include anemia hipocromă)
Frecvente Trombocitopenie
Neutropenie febrilă
Mai puțin frecvente Pancitopenie
Trombocitoză
Rare Insuficiență medulară
Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente Hipersensibilitate imunitar Reacție anafilactică
Rare Reacție anafilactoidă
Tulburări metabolice și Foarte frecvente Apetit scăzut de nutriție Frecvente Cașexie
DeshidratareHipopotasemie
HiponatremieAparate, sisteme și Frecvență toate nivelurile Reacții adverse la medicament organe
HipocalcemieMai puțin frecvente Hiperpotasemie
HipomagneziemieTulburări psihice Frecvente Stare de confuzie
Anxietate
DepresieInsomnie
Tulburări ale Frecvente Neuropatie periferică sistemului nervos Neuropatie periferică senzitivă
Nevralgie
Parestezie
Hipoestezie
Disgeuzie
CefaleeLetargie
Amețeală
Mai puțin frecvente Polineuropatie
Crize convulsiveSincopă
Disestezie
Somnolență
Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită
Mai puțin frecvente Tulburări de vedere
Epiforă
Rare Retinită
Tulburări cardiacea Frecvente Tahicardie
Mai puțin frecvente Palpitații
Stop cardiac
Insuficiență cardiacăInsuficiență cardiacă congestivă
Cardiomiopatie
CardiotoxicitateRare Aritmie ventriculară
Bloc de ramură dreaptă
Tulburare de conducere
Bloc atrioventricular
Cianoză
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Hipotensiune arterialăEritem facial tranzitoriu
Mai puțin frecvente Embolie pulmonară
Necroză la locul de perfuzare (include necroză a țesutului moale și necroză cutanată)
Flebită
Hipotensiune arterială ortostaticăRare Tromboflebită
Tromboză venoasă
Vasodilatație
Tulburări respiratorii, Frecvente Dispnee toracice și mediastinale Dispnee de efort
Aparate, sisteme și Frecvență toate nivelurile Reacții adverse la medicament organe
Epistaxis
TuseMai puțin frecvente Astm bronșic
Disconfort toracic
Rare Constricție faringiană
Cu frecvență necunoscută Boală pulmonară interstițială
Tulburări Foarte frecvente Stomatită gastrointestinale Greață
VărsăturiDiaree
Constipație
Frecvente Gastrită
Stomatită aftoasă
Ulcerații bucale
Dispepsie
DisfagieEsofagită
Durere abdominală
Durere abdominală superioară
Durere la nivelul cavității bucale
Xerostomie
Mai puțin frecvente Flatulență
Gingivită
Rare Glosită
Ulcerații la nivelul buzelor
Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Eritrodisestesia palmo-plantarăa țesutului subcutanat Erupții cutanate tranzitorii (includ erupții eritematoase, maculo-papuloase și papuloase
Alopecie
Frecvente Exfoliere a pielii
Vezicule pe piele
Xeroză cutanată
Eritem
PruritHiperhidroză
Modificări de culoare a pielii (hiperpigmentare)
Mai puțin frecvente Dermatită
Dermatită exfoliativă
Acnee
Ulcerații la nivelul pielii
Dermatită alergică Urticarie
Modificări de culoare a pielii (hipopigmentare)
Peteșii
Boli cu modificare de culoare a pielii
Afecțiuni ale unghiilor
Rare Necroliză epidermică toxică
Aparate, sisteme și Frecvență toate nivelurile Reacții adverse la medicament organe
Eritem multiform
Dermatită buloasă
Keratoză lichenoidă
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnsonb
Tulburări Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice (includ musculo-scheletice și durere toracică musculo-scheletală, ale țesutului conjunctiv durere de spate, durere la nivelul extremităților)
Frecvente Spasme musculare
Mialgii
Artralgii
Durere osoasăMai puțin frecvente Slăbiciune musculară
Tulburări renale și Frecvente Disurie ale căilor urinare
Tulburări ale aparatului Mai puțin frecvente Mastodinie genital și sânului
Rare Vaginită
Eritem scrotal
Tulburări generale și la Foarte frecvente Febră crescută nivelul locului de Fatigabilitate administrare Frecvente Reacție asociată cu perfuzia
Durere
Durere toracică
Simptome asemănătoare gripei
Frisoane
Inflamația mucoaselor
Astenie
Stare generală de rău
Edem
Edem perifericMai puțin frecvente Extravazare la locul de administrare
Reacții la locul de injectareEdem facial
Hipertermie
Rare Afectare a membranelor mucoase
Investigații Frecvente Scădere ponderală diagnostice Mai puțin frecvente Scădere a fracției de ejecție
Rare Teste ale funcției ficatului anormale (includ creștere a bilirubinei serice, creștere a alanin aminotransferazei și creștere a aspartat aminotransferazei)
Creștere a creatininei serice
Leziuni, intoxicaţii şi Mai puțin frecvente Reapariția efectelor secundare ale complicaţii legate de radioterapiei procedurile utilizate aVezi Descrierea reacțiilor adverse selectate bReacție adversă după punerea pe piață
Descrierea reacțiilor adverse selectateEritrodisestesia palmo-plantară
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată în studiile clinice efectuate pentru cancerul mamar/ovarian a fost eritrodisestesia palmo-plantară (EPP). Incidenţa globală a EPP raportată a fost de 41,3% și, respectiv, 51,1% în studiile clinice pentru cancer ovarian și respectiv cancer mamar. Aceste reacţii au fost în majoritatea cazurilor uşoare, cazuri severe (gradul 3) fiind raportate la 16,3 % și 19,6 % dintre pacienți. Incidenţa raportată a cazurilor care pun viaţa în pericol (gradul 4) a fost < 1 %. Rareori, EPP a determinat întreruperea permanentă a tratamentului (1,9 % și 10,8 %). EPP a fost raportat la 16% dintre pacienții cu mielom multiplu tratați cu doxorubicină lipozomală pegilată în combinație cu bortezomib. EPP de gradul 3 a fost raportat la 5% dintre pacienți. Nu a fost raportat niciun caz de EPP gradul 4. Incidența EPP a fost semnificativ mai mică în cazul pacienților cu SK corelat cu SIDA (1,3% toate gradele, 0,4% EPP gradul 3, niciun pacient cu EPP gradul 4). Vezi pct. 4.4.
Infecțiile oportuniste
În studiile clinice cu doxorubicină lipozomală pegilată au apărut frecvent reacţiile adverse respiratorii care pot avea legătură cu infecţiile oportuniste (IO) care apar la populaţia de pacienţi cu SIDA.
Infecţiile oportuniste s-au observat la pacienţii cu SK după administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată şi apar frecvent la pacienţii cu imunodeficienţă indusă de HIV. Cele mai frecvente IO observate în studiile clinice au fost candidozele, infecţiile cu citomegalovirus, cu herpes simplex, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii şi infecţiile cu complexul mycobacterium avium.
Toxicitate cardiacă
O creştere a incidenţei insuficienţei cardiace congestive este asociată cu terapia cu doxorubicină la doze cumulative pe toată durata vieţii >450 mg/m2 sau la doze mai mici în cazul pacienţilor cu factori de risc cardiac. Biopsiile endomiocardice efectuate la nouă din zece pacienţi cu SK-SIDA cărora li s-au administrat doze cumulative de doxorubicină lipozomală pegilată mai mari de 460 mg/m2 nu au evidenţiat prezenţa cardiomiopatiei indusă de antracicline. Doza de doxorubicină lipozomală pegilată recomandată la pacienţii cu SK-SIDA este de 20 mg/m2 o dată la două-trei săptămâni. Doza cumulativă (>400 mg/m2) la care cardiotoxicitatea devine o preocupare pentru pacienţii cu SK-SIDA necesită mai mult de 20 cure terapeutice cu doxorubicină lipozomală pegilată, într-o perioadă de timp cuprinsă între 40 şi 60 săptămâni.
În plus, s-au efectuat biopsii endomiocardice la 8 pacienţi cu tumori solide cu doze cumulative de antraciclină cuprinse între 509 mg/m2 - 1.680 mg/m2. Scorurile de cardiotoxicitate Billingham au fost cuprinse între gradele 0 - 1,5. Aceste scoruri semnifică o cardiotoxicitate uşoară sau absenţa cardiotoxicităţii.
În studiul pivot de fază III comparativ cu doxorubicină, 58/509 (11,4 %) dintre subiecţii randomizaţi (10 trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni comparativ cu 48 trataţi cu doxorubicină în doză de 60 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni) au îndeplinit criteriile definite de protocolul pentru cardiotoxicitate în timpul tratamentului şi/sau al monitorizării. Cardiotoxicitatea a fost definită ca o scădere de 20 puncte sau mai mult faţă de momentul iniţial dacă FEVS de repaus s-a menţinut în limitele normale sau o scădere de 10 puncte sau mai mult dacă FEVS a scăzut (sub limita inferioară a normalului). Nici unul dintre cei 10 subiecţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS nu a prezentat semne şi simptome de ICC. În schimb, 10 din cei 48 subiecţi trataţi cu doxorubicină la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS au prezentat şi semne şi simptome de ICC.
La pacienţii cu tumori solide, incluzând un subgrup de paciente cu cancer mamar şi ovarian, trataţi cu o doză de 50 mg/m2şi ciclu cu doze cumulative de antraciclină pe toată durata vieţii de până la 1532 mg/m2, incidenţa disfuncţiilor cardiace semnificative clinic a fost mică. Din cei 418 pacienţi trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată în doză de 50 mg/m2 şi ciclu şi având o determinare la momentul iniţial a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi cel puţin o determinare în perioada de monitorizare, prin Arteriografie Multiplă (AGMU), 88 pacienţi au prezentat o doză cumulativă de antraciclină >400 mg/m2, un nivel de expunere asociat cu risc crescut de toxicitate cardiovasculară cu doxorubicina convenţională. Doar 13 dintre aceşti 88 pacienţi (15 %) au prezentat cel puţin o modificare semnificativă clinic a FEVS, definită ca o valoare a FEVS mai mică de 45 % sau o scădere de cel puţin 20 puncte faţă de momentul iniţial. În plus, doar 1 pacient (cu doza cumulativă de antraciclină de 944 mg/m2) a întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza simptomelor clinice de insuficienţă cardiacă congestivă.
Reapariția efectelor secundare ale radioterapiei
Foarte rar, administrarea de doxorubicină lipozomală pegilată a produs reactivarea unor reacţii cutanate din trecut datorate radioterapiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website : www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut cu clorhidrat de doxorubicină agravează reacţiile toxice precum mucozita, leucopenia şi trombocitopenia. Tratamentul supradozajului acut la pacienţii cu mielosupresie severă constă în spitalizare, administrare de antibiotice, transfuzii de masă trombocitară şi granulocitară, şi tratament simptomatic al mucozitelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți citotoxici (antracicline şi substanţe înrudite), codul ATC: L01DB01.
Mecanism de acţiuneSubstanţa activă a Doxlox este clorhidratul de doxorubicină, un antibiotic antraciclinic citotoxic, obţinut din Streptomyces peucetius var. caesius. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii antitumorale a doxorubicinei. În general, se crede că inhibarea ADN-ului, a ARN- ului şi a sintezei de proteine este responsabilă de majoritatea efectelor citotoxice. Acesta este probabil rezultatul intercalării antraciclinei între perechile de baze adiacente ale ADN-ului dublu catenar, împiedicând desfacerea acestora pentru replicare.
Eficacitate şi siguranţă clinicăS-a efectuat un studiu randomizat de fază III cu doxorubicină lipozomală pegilată comparat cu doxorubicină care a inclus 509 paciente cu cancer mamar metastatic. Obiectivul studiului de a demonstra că doxorubicina lipozomală pegilată este non-inferioară doxorubicinei a fost atins, rata de hazard (RH) pentru supravieţuire fără progresia bolii (SFP) fiind de 1,00 (95 % IÎ pentru RH = 0,82 - 1,22). RH a tratamentului pentru SFP ajustată pentru variabilele de prognostic a fost în concordanţă la grupa de populaţie pentru intenţie de tratament (ITT).
Analiza primară a toxicităţii cardiace a arătat că riscul de apariţie a evenimentelor cardiace ca rezultat al dozei cumulative de antraciclină a fost semnificativ mai mic pentru doxorubicină lipozomală pegilată decât pentru doxorubicină (HR = 3,16, p < 0,001). La doze cumulative peste 450 mg/m2 nu au existat evenimente cardiace cu doxorubicină lipozomală pegilată.
Un studiu comparativ de fază III cu doxorubicină lipozomală pegilată comparată cu topotecan la paciente cu cancer epitelial ovarian după eşecul terapiei de primă linie prin chimioterapie pe bază de platină, a fost finalizat la 474 paciente. S-a observat un beneficiu al supravieţuirii totale (ST) la pacientele tratate cu doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu cele tratate cu topotecan, indicat de RH de 1,216 (95 % IÎ: 1,000 -1,478), p=0,050. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 56,3 %, 34,7 % şi respectiv, 20,2 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 54,0 %, 23,6 % şi respectiv, 13,2 % pentru topotecan.
Pentru subgrupul de paciente sensibile la compuşii de platină diferența a fost mai mare: RH de 1,432 (95 % IÎ: 1,066 -1,923), p=0,017. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 74,1 %, 51,2 % şi respectiv 28,4 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 66,2 %, 31,0 % şi, respectiv, 17,5 % pentru topotecan.
Tratamentul a fost similar în subgrupul de paciente refractare la compuşii de platină: RH de 1,069 (95 % IÎ: 0,823 % - 1,387 %), p=0,618. Rata supravieţuirii la 1, 2, şi 3 ani a fost de 41,5 %, 21,1 % şi respectiv, 13,8 % pentru doxorubicină lipozomală pegilată comparativ cu 43,2 %, 17,2 % şi, respectiv, 9,5 % pentru topotecan.
A fost efectuat un studiu de fază III, randomizat, pe grupuri paralele, deschis, multicentric, care a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib cu monoterapia cu bortezomib la 646 pacienţi cu mielom multiplu care au primit cel puţin un tratament anterior şi care nu au avut progresie sub tratamentul pe bază de antracicline. S-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a obiectivului primar - timpul până la progresia bolii (TTP), la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib în comparaţie cu pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, fapt indicat de reducerea riscului (RR) cu 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, pe baza a 407 evenimente TTP. Valoarea mediană a TTP a fost de 6,9 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 8,9 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib. O analiză interimară definită în protocol (bazată pe 249 evenimente TTP) a declanşat întreruperea precoce a studiului datorită diferenţei de eficacitate. Această analiză primară a indicat o reducere cu 45 % a riscului de TTP (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Valoarea mediană a TTP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 9,3 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată plus bortezomib. Aceste rezultate, deşi nu au fost mature, au constituit analiza finală definită în protocol. Analiza finală referitoare la supraviețuirea totală (ST) realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative a ST între cele două brațe de tratament. Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 luni (95%
IÎ; 25,2 - 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 37.1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul combinat cu doxorubicină lipozomală pegilată şi bortezomib.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Doxlox este o formulare lipozomală pegilată cu circulație de lungă durată de clorhidrat de doxorubicină. Lipozomii pegilați conţin pe suprafaţa lor segmente ale polimerului hidrofilic metoxipolietilenglicol (MPEG). Aceste grupuri liniare de MPEG se extind de pe suprafaţa lipozomului, formând un înveliş protector care diminuă interacţiunile dintre membrana lipidică bistratificată şi componentele plasmatice. Aceasta permite lipozomilor de doxorubicină lipozomală pegilată să circule în sânge perioade îndelungate de timp. Lipozomii pegilați sunt suficient de mici (având un diametru de aproximativ 100 nm) pentru a putea trece intacţi (prin extravazare) prin vasele sanguine lezate care irigă tumorile. Au existat dovezi privind extravazarea lipozomilor pegilați din vasele sanguine, cu pătrunderea şi acumularea lor în tumori la şoarece cu carcinom de colon C-26 şi la şoarece transgenic cu leziuni asemănătoare SK. Lipozomii pegilați au şi o matrice lipidică cu o permeabilitate mică şi un sistem tampon apos intern care se combină pentru a păstra clorhidratul de doxorubicină încapsulat pe parcursul menţinerii lipozomului în circulaţia sanguină.
La om, farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei lipozomale pegilate diferă semnificativ de cea raportată în literatura de specialitate pentru preparatele de clorhidrat de doxorubicină standard. La doze mai mici (10 mg/m2 - 20 mg/m2), doxorubicina lipozomală pegilată a prezentat o farmacocinetică lineară. La doze cuprinse între 10 mg/m2 - 60 mg/m2, doxorubicina lipozomală pegilată a prezentat o farmacocinetică nelineară. Clorhidratul de doxorubicină standard prezintă o distribuţie extinsă în ţesut (volum de distribuţie: 700 - 1100 l/m2) şi un clearance de eliminare rapid (24 - 73 l/oră şi m2). În contrast, profilul farmacocinetic al doxorubicinei lipozomale pegilate indică faptul că acesta se limitează în special la volumul circulant vascular, iar clearance-ul plasmatic al doxorubicinei depinde de purtătorul lipozomal. Doxorubicina devine disponibilă după ce lipozomii sunt extravazaţi şi pătrund în compartimentul tisular.
La doze echivalente, concentraţiile plasmatice şi valorile ASC ale doxorubicinei, care reprezintă în mare parte clorhidrat de doxorubicină pegilată lipozomală (conţinând 90 % - 95 % din doxorubicina măsurată), sunt semnificativ mai mari decât cele care se obţin în cazul preparatelor de clorhidrat de doxorubicină standard.
Doxorubicina lipozomală pegilată nu trebuie înlocuită cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.
Farmacocinetica la grupe de pacienți
Farmacocinetica pentru doxorubicina lipozomală pegilată a fost evaluată la 120 pacienţi incluşi în 10 studii clinice diferite folosind metoda de farmacocinetică populaţională. La doze cuprinse între 10 mg/m2 şi 60 mg/m2, farmacocinetica pentru doxorubicina lipozomală pegilată a fost cel mai bine descrisă de un model nelinear bicompartimental, de ordin zero şi eliminare Michaelis-Menten.
Clearance-ul mediu intrinsec al doxorubicinei lipozomale pegilate a fost de 0,030 l/oră şi m2 (variind între 0,008 - 0,152 l/oră şi m2), iar volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,93 l/m2 (variind între 0,96 - 3,85 l/m2), aproximând volumul plasmatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent a fost cuprins între 24 - 231 ore, cu o medie de 73,9 ore.
Paciente cu cancer mamar
Farmacocinetica pentru doxorubicină lipozomală pegilată determinată la 18 paciente cu carcinom mamar a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,016 l/oră şi m2 (variind între 0,008 - 0,027 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,46 l/m2 (variind între 1,10 - 1,64 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent a fost de 71,5 ore (variind între 45,2 - 98,5 ore).
Paciente cu cancer ovarian
Farmacocinetica pentru doxorubicină lipozomală pegilată, evaluată la 11 paciente cu carcinom ovarian, a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,021 l/oră şi m2 (variind între 0,009 - 0,041 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,95 l/m2 (variind între 1,67 - 2,40 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost de 75,0 ore (variind între 36,1 - 125 ore).
Pacienţi cu SK corelat cu SIDA
Farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei lipozomale pegilate a fost evaluată la un număr de 23 pacienţi cu SK, care au utilizat doze unice de 20 mg/m2 , într-o perfuzie cu o durata de 30 minute.
Parametrii farmacocinetici ai doxorubicinei lipozomale pegilate (reprezentând în principal clorhidrat de doxorubicină pegilată lipozomală şi concentraţii mici de clorhidrat de doxorubicină neîncapsulată), observaţi după administrarea unor doze de 20 mg/m2, sunt prezentaţi în Tabelul 6.
Tabelul 6. Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu SK-SIDA trataţi cu doxorubicină lipozomală pegilată
Medie + eroare standard
Parametru 20 mg/m2 (n=23)
Concentraţia plasmatică maximă* (µg/ml) 8,34 0,49
Clearance plasmatic (l/oră şi m2) 0,041 0,004
Volumul aparent de distribuţie (l/m2) 2,72 0,120
ASC (µg/mloră) 590,00 58,7
Timp de înjumătăţire plasmatică 1 (ore) 5,2 1,4
Timp de înjumătăţire plasmatică 2 (ore) 55,0 4,8
*Măsurată după terminarea administrării perfuziei, cu o durată de 30 minute
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale privind administrarea de doze repetate, profilul de toxicitate al doxorubicinei lipozomale pegilate pare să fie foarte asemănător cu cel raportat la pacienţii cărora li se administrează timp îndelungat perfuzii cu clorhidrat de doxorubicină standard. În cazul doxorubicinei lipozomale pegilate, încapsularea clorhidratului de doxorubicină în lipozomi pegilați determină următoarele efecte de gravitate diferită.
CardiotoxicitateStudiile efectuate la iepure au arătat că, în comparaţie cu preparatele convenţionale de clorhidrat de doxorubicină, cardiotoxicitatea doxorubicinei lipozomale pegilate este mai mică.
Toxicitate cutanatăÎn studiile efectuate după administrarea repetată a doxorubicinei lipozomale pegilate la şobolan şi câine în doze cu relevanţă clinică s-au observat inflamaţii cutanate grave şi ulceraţii. În studiul efectuat la câine, apariţia şi severitatea acestor leziuni au fost diminuate prin scăderea dozelor şi prelungirea intervalelor dintre doze. Leziuni cutanate similare care au fost descrise ca eritrodisestezie palmo- plantară, au fost observate şi la pacienţi după administrarea îndelungată a perfuziilor (vezi pct. 4.8).
Reacţii anafilactoideÎn studiile de toxicitate privind administrarea unor doze repetate la câine, după administrarea lipozomilor pegilați (placebo) s-a observat un răspuns acut manifestat prin hipotensiune arterială, mucoase palide, salivaţie, vărsături şi perioade de hiperactivitate, urmate de hipoactivitate şi letargie.
Un răspuns similar, dar mai puţin sever, s-a observat şi la câinii cărora li s-au administrat doxorubicină lipozomală pegilată şi doxorubicină standard.
Gravitatea răspunsului hipotensor a fost redusă prin premedicație cu antihistaminice. Cu toate acestea, răspunsul nu a pus în pericol viaţa câinilor, aceştia revenindu-şi rapid după întreruperea tratamentului.
Toxicitate locală
Studiile privind toleranţa subcutanată au evidenţiat că, spre deosebire de clorhidratul de doxorubicină standard, doxorubicina lipozomală pegilată provoacă iritaţii locale mai uşoare sau leziuni ale ţesutului după o eventuală extravazare.
Mutagenitate şi carcinogenitateDeşi nu s-au efectuat studii cu doxorubicina lipozomală pegilată, clorhidratul de doxorubicină, substanţa activă farmacologic a doxorubicinei lipozomale pegilate este mutagenă şi carcinogenă.
Lipozomii pegilați placebo nu sunt mutageni sau genotoxici.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducereLa şoarece, după administrarea unei doze unice de 36 mg/kg, doxorubicina lipozomală pegilată a provocat o atrofie ovariană şi testiculară uşoară spre moderată. Scăderi ale greutăţii testiculare şi hipospermie s-au observat la şobolan după administrarea de doze repetate 0,25 mg/kg şi zi, iar la câine, după doze repetate de 1 mg/kg şi zi s-a constatat o degenerare difuză a tubilor seminiferi şi scăderea semnificativă a spermatogenezei (vezi pct. 4.6).
NefrotoxicitateUn studiu a arătat că, administrat în doză unică intravenoasă mai mare de două ori decât doza clinică, doxorubicina lipozomală pegilată produce toxicitate renală la maimuţe. Toxicitatea renală a fost observată la doze unice încă şi mai mici de doxorubicină HCl la şobolani şi iepuri. Ţinând cont că evaluarea bazei de date post autorizare de punere pe piaţă privind siguranţa administrării doxorubicinei lipozomale pegilate la pacienţi nu a sugerat un risc semnificativ de nefrotoxicitate asociat cu doxorubicină lipozomală pegilată, aceste rezultate obţinute pe maimuţe ar putea fi fără semnificație în evaluarea riscului la pacienţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooxi]etilcarbamoil)--metoxipoli(oxietilen)-40 sare de sodiu (MPEG-DSPE) fosfatidilcolină din soia total hidrogenată (HSPC) colesterol sulfat de amoniu zahăr histidină acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni.
După diluare:* S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fizică timp de 24 ore la 2ºC - 8ºC.
* Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării rămân în responsabilitatea utilizatorului.
* Flacoanele parţial utilizate sunt aruncate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de depozitare ale medicamentului diluat, vezi secțiunea 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de sticlă, cu dop de cauciuc bromobutilic gri și un sigiliu detașabil albastru închis (10 ml) și roșu (25 ml), care furnizează un volum de 10 ml (20 mg) sau 25 ml (50 mg).
Doxlox este disponibil în cutii cu 1 flacon sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
A nu se utiliza flacoanele cu precipitate sau orice alt fel de particule prezente.
Manipularea dispersiei de Doxlox trebuie făcută cu precauţie. Este necesară utilizarea mănuşilor de protecție. Dacă Doxlox vine în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-vă imediat din abundență cu apă şi săpun. Doxlox trebuie manipulat şi îndepărtat după utilizare în conformitate cu standardele locale prevăzute pentru medicamente antineoplazice.
Se determină doza de Doxlox care urmează a fi administrată (în funcţie de doza recomandată şi suprafaţa corporală a pacientului). Într-o seringă sterilă se aspiră o cantitate corespunzătoare de
Doxlox. Respectați cu rigurozitate tehnicile aseptice deoarece Doxlox nu conţine conservanţi sau substanţe bacteriostatice. Înaintea administrării, doza corespunzătoare de Doxlox trebuie diluată în soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). În cazul dozelor < 90 mg, Doxlox se diluează în 250 ml, iar pentru doze ≥ 90 mg, Doxlox se diluează în 500 ml.
Soluţia obţinută poate fi perfuzată timp de 60 sau 90 minute aşa cum este descris la pct. 4.2.
Utilizarea oricărui alt diluant în afara soluţiei perfuzabile de glucoză 5 % (50 mg/ml) sau prezenţa oricărei substanţe bacteriostatice, cum este alcoolul benzilic, pot provoca precipitarea Doxlox.
Se recomandă ca perfuzia cu Doxlox să fie conectată, printr-un cateter periferic, la o altă perfuzie cu glucoză 5 % (50 mg/ml). Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. A nu se utiliza linii de perfuzare cu filtre incluse.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2025