DOPTELET 20mg comprimate filmate prospect medicament

Doptelet 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține maleat de avatrombopag, echivalent cu avatrombopag 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 120,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat cu diametrul de 7,6 mm, rotund, biconvex, de culoare galben pal, marcat cu 'AVA” pe una dintre fețe și cu '20” pe cealaltă față.

Doptelet este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei severe la pacienți adulți cu boală hepatică cronică care sunt programați pentru a li se efectua o procedură invazivă.

Doptelet este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei imune (TPI) primare cronice la pacienții adulți care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).

Tratamentul trebuie inițiat și trebuie să rămână sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice. Doptelet trebuie luat la aceeași oră din zi (de exemplu dimineața sau seara) cu alimente, inclusiv atunci când se ia doza mai puțin frecvent decât o dată pe zi.

Boală hepatică cronică

Înainte de administrarea tratamentului cu Doptelet și în ziua unei proceduri, la grupele de pacienți specificate la pct. 4.4 și 4.5 trebuie efectuată determinarea numărului de trombocite, pentru a avea siguranța că există o creștere adecvată a numărului de trombocite și nu o creștere neașteptat de mare a numărului de trombocite.

Doza zilnică recomandată de avatrombopag se stabilește în funcție de numărul de trombocite al pacientului (vezi Tabelul 1). Administrarea trebuie inițiată cu 10-13 zile înainte de procedura planificată. Pacientului trebuie să i se efectueze procedura la 5-8 zile după ultima doză de avatrombopag.

Tabelul 1: Recomandare privind doza zilnică de avatrombopag

Număr de trombocite (×109/l) Doza administrată o dată pe zi Durata administrării < 40 60 mg (trei comprimate de 20 mg) 5 zile ≥ 40 până la < 50 40 mg (două comprimate de 20 mg) 5 zile

Având în vedere informațiile limitate, avatrombopagul nu trebuie administrat o perioadă mai lungă de 5 zile.

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrate două doze concomitent pentru a compensa o doză omisă. Doza următoare trebuie administrată în ziua următoare, la ora obișnuită.

Trombocitopenie imună cronică

Se va utiliza cea mai mică doză de Doptelet necesară pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50 × 109/l după cum este necesar pentru a reduce riscul de sângerare. A nu se utiliza avatrombopagul pentru normalizarea numărului de trombocite. În studiile clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 săptămână de la inițierea administrării avatrombopagului și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la oprirea administrării.

Schema inițială de administrare a dozelor

Doza inițială recomandată de Doptelet este de 20 mg (1 comprimat) o dată pe zi, cu alimente.

Monitorizare și ajustarea dozelor

După inițierea tratamentului, numărul de trombocite se evaluează cel puțin o dată pe săptămână până la atingerea unui număr stabil de trombocite ≥ 50 × 109/l și ≤ 150 × 109/l. Trebuie efectuată monitorizarea numărului de trombocite de două ori pe săptămână în primele săptămâni ale tratamentului la pacienții cărora li se administrează avatrombopag numai o dată sau de două ori pe săptămână. Trebuie efectuată, de asemenea, monitorizarea de două ori pe săptămână după ajustările dozelor în timpul tratamentului.

Din cauza riscului potențial de apariție a unor valori ale numărului de trombocite peste 400 × 109/l în primele săptămâni de tratament, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punct de vedere al oricăror semne sau simptome de trombocitoză. După atingerea unui număr stabil de trombocite, trebuie determinat numărul de trombocite cel puțin lunar. După oprirea administrării avatrombopagului, numărul de trombocite trebuie obținut săptămânal timp de cel puțin 4 săptămâni.

Ajustările dozelor (vezi Tabelul 2 și Tabelul 3) se bazează pe răspunsul din punct de vedere al numărului de trombocite. A nu se depăși o doză zilnică de 40 mg (2 comprimate).

Tabelul 2: Ajustările dozelor de avatrombopag la pacienții cu trombocitopenie imună primară cronică

Număr de trombocite (× 109/l) Ajustarea dozelor sau măsuri

* Se crește cu un nivel al dozei conform Tabelului 3. < 50 după cel puțin 2 săptămâni de * Se așteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei tratament cu avatrombopag scheme de administrare și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozelor.

* Se scade cu un nivel al dozei conform Tabelului 3.

> 150 și ≤ 250 * Se așteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scheme de administrare și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozelor.

* Se oprește administrarea avatrombopagului.

* Se crește monitorizarea trombocitelor la o frecvență de > 250 două ori pe săptămână.

* Atunci când numărul de trombocite este mai mic de 100 × 109/l, se scade cu un nivel al dozei conform

Tabelului 3 și se reinițiază tratamentul.

< 50 după 4 săptămâni de administrare de avatrombopag * Se oprește administrarea avatrombopagului. 40 mg o dată pe zi > 250 după 2 săptămâni de administrare de avatrombopag * Se oprește administrarea avatrombopagului. 20 mg o dată pe săptămână

Tabelul 3: Nivelurile dozelor de avatrombopag pentru titrare la pacienții cu trombocitopenie imună primară cronică

Doză≠ Nivel al dozei 40 mg o dată pe zi 6 40 mg de trei ori pe săptămână ȘI 20 mg în cele patru zile rămase ale fiecărei 5 săptămâni 20 mg o dată pe zi* 4 20 mg de trei ori pe săptămână 3 20 mg de două ori pe săptămână SAU 40 mg o dată pe săptămână 2 20 mg o dată pe săptămână 1

* Schema inițială de administrare a dozelor la toți pacienții cu excepția celor care iau inductori duali moderați sau puternici sau inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau ai

CYP2C9 exclusiv.

≠ Pacienții care iau avatrombopag mai puțin frecvent decât o dată pe zi trebuie să ia medicamentul în mod consecvent de la o săptămână la alta.

Nivelul 3 al dozei: trei zile neconsecutive pe săptămână, de exemplu luni, miercuri și vineri

Nivelul 2 al dozei: două zile neconsecutive pe săptămână, de exemplu luni și vineri

Nivelul 1 al dozei: în aceeași zi în fiecare săptămână, de exemplu luni

În cazul unei doze omise, pacienții trebuie să ia doza de avatrombopag omisă imediat ce își amintesc.

Pacienții nu trebuie să ia două doze odată pentru a compensa doza omisă și trebuie să ia doza următoare conform schemei curente de administrare.

Avatrombopagul poate fi administrat în plus față de alte medicamente pentru TPI. Numărul de trombocite trebuie monitorizat la asocierea avatrombopagului cu alte medicamente pentru tratamentul

TPI primare pentru a evita valori ale numărului de trombocite situate în afara intervalului recomandat și a stabili dacă doza oricăruia dintre medicamente trebuie redusă.

Administrarea avatrombopagului se oprește dacă numărul de trombocite nu crește la ≥ 50 × 109/l după 4 săptămâni de administrare a dozelor la doza maximă de 40 mg o dată pe zi. Administrarea Doptelet se oprește dacă numărul de trombocite este mai mare de 250 × 109/l după 2 săptămâni de administrare a dozelor la doza de 20 mg o dată pe săptămână.

Doza recomandată în cazul administrării concomitente cu inductori sau inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv la pacienți cu trombocitopenie imună cronică

Dozele inițiale de avatrombopag recomandate la pacienții cu trombocitopenie imună cronică cărora li se administrează medicamente concomitente sunt rezumate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Doza inițială de avatrombopag recomandată la pacienții cu trombocitopenie imună primară cronică în funcție de medicamentele concomitente

Medicamente concomitente Doză inițială recomandată

Inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și 20 mg (1 comprimat) de trei ori pe

CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv (de exemplu fluconazol) săptămână

Inductori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și 40 mg (2 comprimate) o dată pe zi

CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv (de exemplu rifampicină, enzalutamidă)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).

Avatrombopag nu se excretă pe cale renală; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Avatrombopag nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) până la moderată (clasa B Child-Pugh).

Din cauza informațiilor limitate disponibile, siguranța și eficacitatea avatrombopagului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh, scor MELD > 24) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Nu se anticipează ajustarea dozei la acești pacienți. Tratamentul cu avatrombopag trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai dacă beneficiul anticipat depășește riscurile anticipate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Comorbidităţi asociate

Din cauza informațiilor limitate sau indisponibile, siguranța și eficacitatea avatrombopagului la pacienți adulți cu TPI cronică și virusul imunodeficienței umane [HIV], virusul hepatitei C [VHC] sau la subiecți cu lupus eritematos sistemic, hepatită acută, hepatită cronică activă, ciroză, boală limfoproliferativă, tulburări mieloproliferative, leucemie, mielodisplazie (SMD), boală malignă concomitentă și boală cardiovasculară semnificativă (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă de gradul III/IV, fibrilație atrială, status post-bypass la nivelul arterei coronare sau plasare de stent) cunoscute nu au fost stabilite.

Siguranța și eficacitatea avatrombopagului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Polimorfism al CYP2C9 cu pierdere a funcției

Expunerea la avatrombopag poate fi crescută la pacienții cu polimorfisme ale CYP2C9*2 și

CYP2C9*3 cu pierdere a funcției. Subiecții sănătoși (n=2) care erau homozigoți pentru aceste mutații (slab metabolizanți) au prezentat o expunere de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu subiecții cu

CYP2C9 de tip sălbatic.

Doptelet este destinat administrării orale, iar comprimatele trebuie administrate cu alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Evenimente trombotice/tromboembolice

Se cunoaște că pacienții cu boală hepatică cronică prezintă un risc crescut de evenimente tromboembolice. Tromboza de venă portă a fost raportată cu frecvență crescută la pacienții cu boală hepatică cronică, al căror număr de trombocite era > 200 × 109/l, tratați cu un agonist al receptorilor de trombopoietină (vezi pct. 4.8). La pacienții cu trombocitopenie imună cronică, au apărut evenimente tromboembolice (arteriale sau venoase) la 7% (9/128) dintre pacienții cărora li s-a administrat avatrombopag (vezi pct. 4.8).

Doptelet nu a fost studiat la pacienți cu evenimente tromboembolice anterioare. Trebuie avut în vedere un posibil risc trombotic crescut în cazul administrării Doptelet la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie, incluzând, fără limitare, afecțiuni protrombotice genetice (de exemplu,

Factor V Leiden, protrombină 20210A, deficit de antitrombină sau deficit de proteină C sau S), factori de risc dobândiți (de exemplu, sindrom antifosfolipidic), vârsta avansată, pacienți cu perioade prelungite de imobilizare, patologii maligne, administrare de contraceptive și terapie de substituție hormonală, intervenție chirurgicală/traumă, obezitate și fumat. Doptelet nu trebuie administrat la pacienți cu boală hepatică cronică sau trombocitopenie imună cronică în încercarea de normalizare a numărului de trombocite.

Prelungirea intervalului QTc în cazul administrării de medicamente concomitente

La expuneri similare cu cea atinsă la dozele de 40 mg și 60 mg, Doptelet nu a determinat prelungirea intervalului QT în nicio măsură relevantă din punct de vedere clinic. Nu se anticipează efecte de prelungirea valorii medii a QTc > 20 ms în cazul schemei terapeutice la schema de administrare cu cea mai mare doză terapeutică, pe baza analizei datelor din studiile clinice cumulate efectuate la pacienți cu boală hepatică cronică. Cu toate acestea, trebuie manifestată precauție atunci când Doptelet este administrat concomitent cu inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP3A4/5 și CYP2C9 sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C9, deoarece aceste medicamente pot determina creșterea expunerilor la avatrombopag. De asemenea, trebuie manifestată precauție la pacienții cu polimorfisme ale CYP2C9 cu pierdere a funcției, întrucât acestea pot determina creșterea expunerii la avatrombopag.

Reapariția trombocitopeniei și a sângerării după încetarea tratamentului la pacienții cu trombocitopenie imună cronică

Este probabil ca trombocitopenia să reapară la pacienții cu TPI la oprirea tratamentului cu avatrombopag. După oprirea administrării avatrombopagului, numărul de trombocite revine la nivelul inițial în decurs de 2 săptămâni la majoritatea pacienților, ceea ce determină creșterea riscului de sângerare și, în unele cazuri, poate duce la sângerare. Există un risc crescut de sângerare dacă tratamentul cu avatrombopag este oprit în prezența anticoagulantelor sau a medicamentelor antiagregante plachetare. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista scăderea numărului de trombocite și este necesară abordarea terapeutică pentru a evita sângerarea la oprirea tratamentului cu avatrombopag. Se recomandă ca, dacă tratamentul cu avatrombopag este oprit, tratamentul pentru TPI să fie reluat conform ghidurilor de tratament actuale. Abordarea terapeutică suplimentară poate include oprirea tratamentului cu anticoagulant și/sau medicament antiagregant plachetar, inversarea anticoagulării sau administrarea de trombocite cu rol de susținere.

Nivel crescut de reticulină în măduva osoasă

Se consideră că nivelul crescut de reticulină în măduva osoasă poate fi rezultatul stimulării receptorilor de trombopoietină (TPO), ducând la un număr crescut de megacariocite în măduva osoasă, care poate ulterior să elibereze citokine. Nivelul crescut de reticulină poate fi sugerat de modificările morfologice la nivelul celulelor din sângele periferic și poate fi detectat prin biopsia de măduvă osoasă. Prin urmare, se recomandă examene care să depisteze anomaliile morfologice celulare utilizând un frotiu de sânge periferic și hemoleucograma cu formulă leucocitară (CBC) înaintea și în timpul tratamentului cu avatrombopag.

Dacă la pacienți se observă o pierdere a eficacității și rezultate anormale ale analizei frotiului de sânge periferic, administrarea avatrombopagului trebuie oprită, trebuie efectuat un examen fizic și trebuie luată în considerare o biopsie a măduvei osoase cu colorație adecvată pentru reticulină. Dacă este disponibilă o biopsie anterioară a măduvei osoase, trebuie efectuată o comparație cu aceasta. Dacă se menține eficacitatea și se observă un rezultat anormal la frotiul de sânge periferic la pacienți, medicul trebuie să facă uz de opinia clinică adecvată, incluzând luarea în considerare a unei biopsii de măduvă osoasă, și trebuie reevaluate raportul risc-beneficiu al avatrombopagului și opțiunile alternative de tratament pentru TPI.

Evoluția sindromului mielodisplazic (SMD) existent

Eficacitatea și siguranța Doptelet nu au fost stabilite pentru tratamentul trombocitopeniei cauzate de

SMD. Doptelet nu trebuie utilizat în afara studiilor clinice pentru tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD.

Există o preocupare teoretică cu privire la faptul că agoniștii receptorilor de TPO (TPO-R) pot stimula evoluția patologiilor maligne hematologice, cum este SMD. Agoniștii TPO-R sunt factori de creștere care duc la expandarea, diferențierea și producerea de trombocite de către celulele trombopoietice progenitoare. TPO-R este exprimat predominant pe suprafața celulelor de linie mieloidă.

Diagnosticul de TPI la adulți și pacienți vârstnici trebuie să fi fost confirmat prin excluderea altor entități clinice care se prezintă cu trombocitopenie, în special trebuie exclus diagnosticul de SMD.

Trebuie să se ia în considerare efectuarea unui aspirat și a unei biopsii de măduvă osoasă pe parcursul bolii și al tratamentului, în special la pacienții cu vârsta peste 60 ani, la cei cu simptome sistemice sau semne anormale, cum este numărul crescut de blaști periferici.

Există informații limitate privind utilizarea avatrombopagului la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh, scor MELD > 24). Avatrombopag trebuie utilizat la astfel de pacienți numai dacă beneficiul anticipat depășește riscurile anticipate (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă, abordarea terapeutică trebuie să respecte practica clinică și să includă monitorizarea atentă a semnelor precoce de agravare sau de instalare a encefalopatiei hepatice, a ascitei și a tendinței trombotice sau de hemoragie, prin monitorizarea testelor funcționale hepatice, efectuarea de analize pentru evaluarea status-ului coagulării și, dacă este necesar, prin proceduri de imagistică la nivelul vascularizării portale.

Pacienții cu boală hepatică clasa C Child-Pugh care iau avatrombopag înaintea unei proceduri invazive trebuie evaluați în ziua procedurii pentru depistarea unei eventuale creșteri neașteptat de mari a numărului de trombocite.

Utilizare la pacienți cu boală hepatică cronică supuși unor proceduri invazive

Obiectivul tratamentului cu Doptelet îl constituie creșterea numărului de trombocite. Deși profilul beneficiu-risc pentru proceduri care nu au fost incluse în mod specific în studiile clinice este posibil să fie comparabil, eficacitatea și siguranța avatrombopagului nu au fost stabilite în cazul intervențiilor chirurgicale majore, de exemplu laparotomie, toracotomie, intervenție chirurgicală pe cord deschis, craniotomie sau extirpare de organe.

Reluarea tratamentului la pacienții cu boală hepatică cronică supuși unor proceduri invazive

Există informații limitate privind utilizarea avatrombopagului la pacienți expuși anterior la avatrombopag.

Administrare concomitentă cu preparate care conțin interferon

Se cunoaște că preparatele care conțin interferon reduc numărul de trombocite; prin urmare, acest lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării de avatrombopag concomitent cu preparate care conțin interferon.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitori ai gp-P

Utilizarea concomitentă de avatrombopag și inhibitori ai gp-P a determinat modificări ale expunerii care nu au fost semnificative din punct de vedere clinic. Nu se recomandă ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Inhibitori ai CYP3A4/5 și CYP2C9

Utilizarea avatrombopagului concomitent cu inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP3A4/5 și

CYP2C9 (de exemplu fluconazol) crește expunerea la avatrombopag. Se anticipează că utilizarea avatrombopagului concomitent cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C9 crește expunerea la avatrombopag.

Boală hepatică cronică

Nu se anticipează ca creșterea expunerii la avatrombopag să aibă un efect important din punct de vedere clinic asupra numărului de trombocite, având în vedere durata de 5 zile a tratamentului, și nu se recomandă ajustarea dozei. Totuși, acești pacienți trebuie evaluați în ziua procedurii pentru depistarea unei eventuale creșteri neașteptat de mari a numărului de trombocite (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Trombocitopenie imună cronică

Se reduce doza inițială de avatrombopag atunci când este utilizat concomitent cu un inhibitor dual moderat sau puternic al CYP2C9 și CYP3A4/5 (vezi Tabelul 4 și pct. 4.2). De asemenea, trebuie avută în vedere reducerea dozei inițiale la pacienții cărora li se administrează un inhibitor moderat sau puternic al CYP2C9.

La pacienții care încep tratamentul cu inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP2C9 în timp ce li se administrează avatrombopag, se monitorizează numărul de trombocite și se ajustează doza de avatrombopag după cum este necesar (vezi Tabelul 2, Tabelul 3 și pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4/5 și CYP2C9

Utilizarea concomitentă cu inductori duali moderați sau puternici ai CYP3A4/5 și CYP2C9 (de exemplu rifampicină, enzalutamidă) reduce expunerea la avatrombopag și poate determina diminuarea efectului asupra numărului de trombocite. Se anticipează că utilizarea concomitentă a avatrombopagului cu inductori moderați sau puternici ai CYP2C9 reduce expunerea la avatrombopag.

Boală hepatică cronică

Nu se preconizează ca scăderea expunerii la avatrombopag să aibă un efect important din punct de vedere clinic asupra numărului de trombocite din cauza duratei de 5 zile a tratamentului. Nu sunt recomandate ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Trombocitopenie imună cronică

Se crește doza inițială recomandată de Doptelet atunci când este utilizat concomitent cu un inductor dual moderat sau puternic al CYP2C9 și CYP3A4/5 (vezi Tabelul 4 și pct. 4.2). De asemenea, trebuie avută în vedere creșterea dozei inițiale la pacienții cărora li se administrează un inductor moderat sau puternic al CYP2C9.

La pacienții care încep tratamentul cu inductori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau cu inductori moderați sau puternici ai CYP2C9 în timp ce li se administrează avatrombopag, se monitorizează numărul de trombocite și se ajustează doza după cum este necesar (vezi Tabelul 2,

Tabelul 3 și pct. 4.2).

Medicamente pentru tratamentul TPI

Medicamentele utilizate în tratamentul TPI în asociere cu avatrombopag în studiile clinice au inclus corticosteroizi, danazol, dapsonă și imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.). Numărul de trombocite trebuie monitorizat la asocierea avatrombopagului cu alte medicamente pentru tratamentul TPI pentru a evita valori ale numărului de trombocite situate în afara intervalului recomandat.

Datele provenite din utilizarea avatrombopagului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Doptelet nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu există date clinice privind prezența avatrombopagului în laptele uman, efectele asupra copilului alăptat sau efectele asupra producerii de lapte. Nu se cunoaște dacă avatrombopagul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Avatrombopagul a fost prezent în laptele femelelor de șobolan care alăptează, vezi pct. 5.3. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Doptelet, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectul avatrombopagului asupra fertilității la om nu a fost stabilit și nu se poate exclude un risc. În studiile la animale, avatrombopagul nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor și femelelor de șobolan sau asupra embriogenezei timpurii (vezi pct. 5.3).

Doptelet nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Boală hepatică cronică

Siguranța avatrombopagului a fost evaluată în două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, ADAPT-1 și ADAPT-2, în care la 430 pacienți cu boală hepatică cronică și trombocitopenie s-a administrat fie avatrombopag (n = 274), fie placebo (n = 156) și s-a efectuat 1 evaluare de siguranță post-doză.

Trombocitopenie imună cronică

Siguranța avatrombopagului a fost evaluată în trei studii controlate și un studiu necontrolat care au înrolat 161 pacienți cu trombocitopenie imună cronică. Datele privind siguranța cumulate din aceste patru studii includ 128 pacienți care au fost expuși la avatrombopag pe o durată mediană de 29 săptămâni.

Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de termenul preferat, pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Populația de studiu cu boală hepatică cronică

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvente Mai puțin Cu frecvență (terminologie MedDRA*) frecvente necunoscută

Tulburări hematologice și limfatice Anemie

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate

Tulburări vasculare Tromboză de venă portă

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Osteoalgie conjunctiv Mialgie

Tulburări generale și la nivelul locului de Oboseală Pirexie administrare

* Dicționarul Medical pentru Activități de Reglementare (MedDRA) versiunea 19.1.

Populația de studiu cu trombocitopenie imună primară cronică

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă

Terminologie MedDRA*

Infecții şi infestări Mai puțin frecvente Furuncul, tromboflebită septică, infecție a tractului respirator superior

Tumori benigne, maligne şi Mai puțin frecvente Mielofibroză nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice și Frecvente Trombocitopenie, anemie, splenomegalie limfatice Mai puțin frecvente Leucocitoză

Tulburări ale sistemului Cu frecvență Hipersensibilitate imunitar necunoscută

Tulburări metabolice și de Frecvente Hiperlipidemie, scădere a apetitului nutriție alimentar

Mai puțin frecvente Deshidratare, hipertrigliceridemie, creștere a apetitului alimentar, deficit de fier

Tulburări psihice Mai puțin frecvente Schimbări de dispoziție

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos Frecvente Amețeală, disconfort la nivelul capului, migrenă, parestezie

Mai puțin frecvente Accident vascular cerebral, tulburare cognitivă, disgeuzie, hipoestezie, perturbare senzorială, atac ischemic tranzitoriu

Tulburări oculare Mai puțin frecvente Senzație anormală la nivelul ochiului, iritație oculară, prurit ocular, edem ocular, creștere a secreției lacrimale, disconfort ocular, fotofobie, ocluzie a arterei retiniene, vedere încețoșată, afectare a vederii

Tulburări acustice şi Mai puțin frecvente Durere auriculară, hiperacuzie vestibulare

Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puțin frecvente Tromboză venoasă profundă, tromboză a venei jugulare, vasoconstricție

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Epistaxis, dispnee și mediastinale Mai puțin frecvente Hemoptizie, congestie nazală, embolie pulmonară

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greață, diaree, vărsături, durere în partea superioară a abdomenului, flatulență

Mai puțin frecvente Disconfort abdominal, distensie abdominală, durere în partea inferioară a abdomenului, varice ano-rectale, constipație, eructație, boală de reflux gastroesofagian, glosodinie, hemoroizi, parestezie orală, edem al limbii, tulburare la nivelul limbii

Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Tromboză la nivelul venei porte

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Erupție cutanată tranzitorie, acnee, peteșii, țesutului subcutanat prurit

Mai puțin frecvente Alopecie, xerodermie, echimoză, hiperhidroză, tulburare de pigmentare, erupție pruriginoasă, hemoragie cutanată, iritație cutanată

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă

Terminologie MedDRA*

Tulburări musculo-scheletice Frecvente Artralgie, dorsalgie, durere la nivelul și ale țesutului conjunctiv extremităților, mialgie, durere musculo-scheletică

Mai puțin frecvente Artropatie, disconfort la nivelul membrelor, spasme musculare, slăbiciune musculară, durere musculo-scheletică la nivel toracic

Tulburări renale și ale căilor Mai puțin frecvente Hematurie urinare

Tulburări ale aparatului Mai puțin frecvente Menoragie, durere la nivelul mameloanelor genital şi sânului

Tulburări generale și la Foarte frecvente Oboseală nivelul locului de Frecvente Astenie administrare Mai puțin frecvente Disconfort toracic, foame, durere, edeme periferice

Investigații diagnostice Frecvente Valori crescute ale glicemiei, valori crescute ale numărului de trombocite, valori scăzute ale glicemiei, valori crescute ale trigliceridelor în sânge, valori crescute ale lactat-dehidrogenazei în sânge, valori scăzute ale numărului de trombocite, valori crescute ale alanin-aminotransferazei, valori crescute ale gastrinei în sânge

Mai puțin frecvente Valori crescute ale aspartat-aminotransferazei, hipertensiune arterială, bătăi neregulate ale inimii, valori crescute ale enzimelor hepatice

* Dicționarul medical pentru activități de reglementare (MedDRA) versiunea 19.1.

În studiile clinice ADAPT-1 și ADAPT-2 efectuate la pacienți cu trombocitopenie și boală hepatică cronică a existat 1 eveniment de tromboză de venă portă cauzat de tratament la un pacient (n = 1/274 dintre pacienții cărora li s-a administrat avatrombopag), care a fost raportat la 14 zile după finalizarea tratamentului cu Doptelet. Această reacție adversă a fost evaluată ca non-gravă.

În cele patru studii clinice cumulate efectuate la pacienți cu trombocitopenie imună cronică, s-au observat evenimente tromboembolice la 7% (9/128) dintre pacienți. Singurul eveniment tromboembolic care a apărut la mai mult de 1 pacient a fost accidentul vascular cerebral, care a apărut la 1,6% (2/128) dintre pacienți.

Trombocitopenie după oprirea tratamentului la pacienții cu trombocitopenie imună cronică

În cele 4 studii clinice cumulate efectuate la pacienți cu trombocitopenie imună cronică s-au observat scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la niveluri mai reduse decât valorile de referință, după oprirea tratamentului, la 8,6% (11/128) dintre pacienții tratați cu avatrombopag.

Reacții de hipersensibilitate care includ prurit, erupție cutanată tranzitorie, edem facial și edem la nivelul limbii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu avatrombopag. Dacă survine sau se suspectează un supradozaj, administrarea Doptelet trebuie oprită, iar numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție, deoarece avatrombopag determină creșterea numărului de trombocite într-o manieră dependentă de doză.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX08

Avatrombopagul este un agonist al receptorilor de trombopoietină (TPO) cu molecule mici, activ pe cale orală, care stimulează proliferarea și diferențierea megacariocitelor din celulele progenitoare ale măduvei osoase, determinând creșterea producerii de trombocite. Avatrombopagul nu concurează cu

TPO în ceea ce privește legarea de receptorul TPO și are un efect cumulativ cu TPO asupra producerii de trombocite.

Studii privind boala hepatică cronică

Eficacitatea și siguranța avatrombopagului în tratamentul pacienților adulți cu boală hepatică cronică și un număr de trombocite ˂ 50 × 109/l care au fost programați pentru efectuarea unei proceduri au fost studiate în 2 studii de fază 3 multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu protocol identic (ADAPT-1 și ADAPT-2). În fiecare studiu, pacienții au fost distribuiți în cohorta cu număr redus de trombocite la momentul inițial (˂ 40 × 109/l) sau în cohorta cu număr crescut de trombocite la momentul inițial (≥ 40 până la ˂50 × 109/l) în funcție de numărul de trombocite la momentul inițial. Pacienții au fost randomizați apoi în raport de 2:1 pentru administrarea de avatrombopag sau placebo.

Pacienților din cohorta cu număr redus de trombocite la momentul inițial li s-a administrat o doză de avatrombopag 60 mg sau placebo echivalent, o dată pe zi, timp de 5 zile, iar pacienților din cohorta cu număr crescut de trombocite la momentul inițial li s-a administrat o doză de avatrombopag 40 mg sau placebo echivalent, o dată pe zi, timp de 5 zile. Pacienții eligibili au fost programați pentru a li se efectua procedura (proceduri cu risc scăzut de hemoragie, de exemplu endoscopie și colonoscopie (60,8%); cu risc moderat de hemoragie, de exemplu biopsie hepatică și chimioembolizare pentru CHC (17,2%); sau cu risc crescut de hemoragie, de exemplu proceduri stomatologice și ablație prin radiofrecvență (22,1%) la 5-8 zile de la ultima doză de tratament. Categoriile de pacienți au fost similare în cohortele cu număr redus de trombocite și în cele cu număr crescut de trombocite la momentul inițial și au constat din 66% pacienți de sex masculin și 35% pacienți de sex feminin; vârsta mediană 58 ani și 61% rasă albă, 34% rasă asiatică și 3% rasă negroidă. În total, 24,8% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 65 ani, 4,6% ≥ 75 ani și doar 1 pacient (0,2%) avea vârsta ≥ 85 ani. Scorurile MELD ale pacienților au variat între < 10 (37,5%), 10 și 14 (46,3%) și între > 14 și < 24 (16,2%) și au inclus pacienți cu clasa A (56,4%), clasa B (38,1%) și clasa C (5,6%) CTP.

În ADAPT-1 au fost randomizați în total 231 pacienți; 149 pacienți în grupul cu administrare de avatrombopag și 82 pacienți în grupul cu administrare de placebo. În cohorta cu număr redus de trombocite la momentul inițial, numărul mediu de trombocite la momentul inițial în grupul tratat cu avatrombopag a fost de 31,1 × 109/l, iar la pacienții la care s-a administrat placebo a fost de 30,7 × 109/l. În cohorta cu număr crescut de trombocite la momentul inițial, numărul mediu de trombocite la momentul inițial la pacienții tratați cu avatrombopag a fost de 44,3 × 109/l, iar la pacienții la care s-a administrat placebo a fost de 44,9 × 109/l.

În ADAPT-2 au fost randomizați în total 204 pacienți; 128 pacienți în grupul de tratament cu avatrombopag și 76 pacienți în grupul cu administrare de placebo. În cohorta cu număr redus de trombocite la momentul inițial, numărul mediu de trombocite la momentul inițial în grupul tratat cu avatrombopag a fost de 32,7 × 109/l, iar la pacienții la care s-a administrat placebo a fost de 32,5 × 109/l. În cohorta cu număr crescut de trombocite la momentul inițial, numărul mediu de trombocite la momentul inițial la pacienții tratați cu avatrombopag a fost de 44,3 × 109/l, iar la pacienții la care s-a administrat placebo a fost de 44,5 × 109/l.

Respondenții au fost definiți ca pacienții care nu au necesitat o transfuzie de masă trombocitară sau o procedură de urgență pentru hemoragie după randomizare și până la 7 zile după o procedură programată. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultate de eficacitate în funcție de cohorta constituită pe baza numărului de trombocite la momentul inițial și de grupul de tratament - ADAPT-1 și ADAPT-2

Cohorta cu număr redus de trombocite la momentul inițial (< 40 × 109/l)

ADAPT-1 ADAPT-2

Categorie Placebo Avatrombopag Placebo Avatrombopag 60 mg 60 mg (n = 48) (n = 90) (n = 43) (n = 70)

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie de masă trombocitară sau o procedură de urgență pentru hemoragie

Respondenți 23% 66% 35% 69%

IÎ 95%a (11, 35) (56, 75) (21, 49) (58, 79)

Valoarea Pb ˂0,000,0006

Proporția de subiecți la care numărul de trombocite a fost ≥ 50 × 109/l în ziua procedurii

Respondenți 4% 69% 7% 67%

IÎ 95%a (0, 10) (59, 79) (0, 15) (56, 78)

Valoarea Pb ˂0,0001 ˂0,0001

Modificarea numărului de trombocite de la momentul inițial până în ziua procedurii

Medie (AS) × 109/l 0,8 (6,4) 32,0 (25,5) 3,0 (10,0) 31,3 (24,1)

Mediană × 109/l 0,5 28,3 0,5 28,0

Valoarea Pc ˂0,0001 ˂0,0001

Număr crescut de trombocite la momentul inițial (≥ 40 până la < 50 × 109/l)

ADAPTl-1 ADAPT-2

Categorie Placebo Avatrombopag Placebo Avatrombopag 40 mg 40 mg (n = 34) (n = 59) (n = 33) (n = 58)

Proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie de masă trombocitară sau o procedură de urgență pentru hemoragie

Respondenți 38% 88% 33% 88%

IÎ 95%a (22, 55) (80, 96) (17, 49) (80, 96)

Valoarea Pb ˂0,0001 ˂0,0001

Proporția de subiecți la care numărul de trombocite a fost ≥ 50 × 109/l în ziua procedurii

Respondenți 21% 88% 39% 93%

IÎ 95%a (7, 34) (80, 96) (23, 56) (87, 100)

Valoarea Pb ˂0,0001 ˂0,0001

Modificarea numărului de trombocite de la momentul inițial până în ziua procedurii

Medie (AS) × 109/l 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0)

Mediană × 109/l 0,0 33,0 3,3 41,3

Valoarea Pc ˂0,0001 ˂0,0001 a Interval de încredere 95% bilateral pe baza aproximării normale. b Test Cochran-Mantel-Haenszel. c Testul Wilcoxon pentru suma rangurilor.

A fost observată în timp o creștere măsurată a numărului de trombocite în ambele grupuri de tratament cu avatrombopag, începând cu Ziua 4 post-doză, care a atins un nivel maxim în Ziua 10-13 și apoi a revenit aproape de valorile de la momentul inițial până în Ziua 35 (Figura 1); numărul mediu de trombocite a rămas mai mare sau egal cu 50 × 109/l în Ziua 17 (Vizita 5).

Figura 1: Număr mediu de trombocite (+/- eroarea standard) pe zile de la inițierea administrării în funcție de cohorta constituită pe baza numărului de trombocite la momentul inițial și de grupul de tratament - ADAPT-1 și ADAPT-2 cumulate

Eficacitatea avatrombopagului a fost similară în diferitele subgrupe pentru populația din studiile de fază 3 cumulate (ADAPT-1 și ADAPT-2). În general, proporția de subiecți care nu au necesitat transfuzie de masă trombocitară sau o procedură de urgență pentru hemoragie a fost similară în diferitele subgrupe.

Studii privind trombocitopenia imună cronică

Eficacitatea Doptelet la pacienți adulți cu trombocitopenie imună cronică a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 302).

Pacienților li se administraseră anterior unul sau mai multe tratamente pentru trombocitopenia imună cronică și aveau o valoare medie a numărului de trombocite la selectare și la momentul inițial < 30 × 109/l. Pacienții au fost stratificați la nivel central pe baza statusului splenectomiei, numărul de trombocite la momentul inițial (≤ 15 sau > 15 × 109/l) și utilizarea concomitentă a unor medicamente pentru trombocitopenia imună cronică, iar apoi au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra fie avatrombopag, fie placebo timp de 6 luni. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 20 mg o dată pe zi, dozele fiind ulterior titrate în funcție de răspunsul din punctul de vedere al trombocitelor.

În plus, pacienții puteau reduce treptat medicamentele concomitente pentru TPI și li se puteau administra tratamente de urgență în funcție de asistența medicală standard la nivel local. La mai mult de jumătate dintre toți pacienții din fiecare grup de tratament se administraseră ≥ 3 tratamente anterioare pentru TPI, iar la 29% dintre pacienții cu administrare de placebo și 34% dintre pacienții cu administrare de avatrombopag se efectuase anterior splenectomie.

Au fost randomizați 49 pacienți, 32 de la avatrombopag și 17 la placebo, cu valori medii [AS] ale numărului de trombocite la momentul inițial similare în cele 2 grupuri de tratament (14,1 [8,6] × 109/l, respectiv 12,7 [7,8] × 109/l). Vârsta mediană a fost de 44 ani, 63% erau de sex feminin, iar 94% erau de rasă albă, 4% de rasă asiatică și 2% de rasă neagră. În total, 8,2% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 65 ani și niciun pacient nu avea vârsta ≥ 75 ani. Durata mediană a expunerii a fost de 26 săptămâni pentru pacienții tratați cu avatrombopag și de 6 săptămâni pentru pacienții cărora li se administra placebo. Rezultatul principal de eficacitate în acest studiu a fost reprezentat de numărul cumulat de săptămâni în care numărul de trombocite a fost ≥ 50 × 109/l în perioada de tratament de 6 luni, în absența tratamentului de urgență. Pacienții tratați cu avatrombopag au avut o durată mai lungă cu număr de trombocite ≥ 50 × 109/l în absența tratamentului de urgență decât cei cărora li s-a administrat placebo (durata mediană 12,4 [0, 25] față de 0 [0, 2] săptămâni, p < 0,0001) (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Numărul cumulat de săptămâni de răspuns din punctul de vedere al trombocitelor -

Studiul 302

Rezultatul principal de eficacitate Avatrombopag Placebo (n = 32) (n = 17)

Numărul cumulat de săptămâni cu răspuns din punctul de vedere al trombocitelor*

Media (AS) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49)

Mediana 12,4 0,0

Min, max 0, 25 0, 2

Valoarea p a testului Wilcoxon cu suma rangurilor < 0,0001

* Numărul cumulat de săptămâni de răspuns din punctul de vedere al trombocitelor este definit ca numărul total de săptămâni în care numărul de trombocite a fost ≥ 50 × 109/l în perioada de tratament de 6 luni, în absența tratamentului de urgență.

În plus, o proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament cu avatrombopag a avut valori ale numărului de trombocite ≥ 50 × 109/l în Ziua 8 în comparație cu placebo (21/32; 66% față de 0/17; respectiv 0,0%; IÎ 95% (47, 86); p < 0,0001). Deși câtorva subiecți li s-au administrat concomitent medicamente pentru TPI la momentul inițial, o proporție mai mare de pacienți din grupul cu avatrombopag au avut o reducere a utilizării medicamentelor concomitente pentru TPI de la momentul inițial în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (5/15; 33% față de 0/7; respectiv 0,0%; IÎ 95% (12, 62); p = 0,1348).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Doptelet la toate subgrupele de copii și adolescenți în trombocitopenia secundară bolii hepatice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Profilurile concentrație plasmatică-timp după administrarea orală de avatrombopag au fost caracterizate printr-un timp de latență scurt (0,5-0,75 ore), cu o expunere maximă la 6-8 ore după administrarea dozei. În cadrul unui studiu de farmacocinetică cu administrare de doze repetate efectuat la voluntari sănătoși, starea de echilibru a fost atinsă până în ziua 5 de administrare. Au fost efectuate studii clinice în regim deschis, randomizate, încrucișate, cu protocol duplicat, la subiecți sănătoși, în scopul evaluării efectelor alimentelor bogate și sărace în grăsimi asupra biodisponibilității și variabilității farmacocinetice a avatrombopagului. Administrarea cu orice tip de alimente nu a avut efecte importante din punct de vedere clinic asupra valorii (Cmax) sau anvergurii expunerii (ASC) la avatrombopag. Cu toate acestea, a existat o reducere semnificativă (cu aproximativ 50%) a variabilității ASC și Cmax ale avatrombopagului între subiecți și la același subiect, atunci când avatrombopagul a fost administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Interacțiuni cu alimentele

Administrarea de avatrombopag concomitent cu o masă bogată sau săracă în grăsimi nu a determinat modificări importante din punct de vedere clinic ale valorii sau anvergurii absorbției avatrombopagului. Cu toate acestea, administrarea de avatrombopag, atât cu o masă bogată în grăsimi, cât și cu o masă săracă în grăsimi a determinat reducerea variabilității farmacocinetice între subiecți și la același subiect a avatrombopagului cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă ca avatrombopagul să fie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2).

Studiile in vitro sugerează că avatrombopagul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice umane ( > 96%). Volumul de distribuție aparent al avatrombopagului la pacienții cu trombocitopenie și boală hepatică cronică este de aproximativ 180 l, iar volumul aparent de distribuție la pacienții cu trombocitopenie imună cronică este de aproximativ 235 l, pe baza unei analize de farmacocinetică populațională, ceea ce sugerează că avatrombopagul se distribuie în proporție foarte mare.

Metabolizarea oxidativă a avatrombopagului este mediată în principal de CYP2C9 și CYP3A4.

Avatrombopagul este un substrat al transportului mediat de glicoproteina p (gp-P), deși nu se anticipează diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește creșterile numărului de trombocite atunci când avatrombopagul este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al gp-P.

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează ca alte proteine transportoare (OATP1B1, OATP1B3,

OCT2, OAT1 și OAT3) să aibă un rol semnificativ în dispunerea avatrombopagului.

Tabelul 7: Interacțiuni medicamentoase: modificări ale farmacocineticii avatrombopagului în prezența medicamentului administrat concomitent

Raportul mediei geometrice [IÎ 90%] a farmacocineticii avatrombopagului cu/fără

Medicament administrat concomitent* medicament administrat concomitent (Niciun efect = 1,00)

ASC0-inf Cmax

Inhibitor puternic al CYP3A

Itraconazol 1,37 1,07 (1,10; 1,72) (0,86; 1,35)

Inhibitor moderat al CYP3A și CYP2C9

Fluconazol 2,16 1,17 (1,71; 2,72) (0,96; 1,42)

Inductor moderat al CYP2C9 și inductor puternic al CYP3A

Rifampină 0,57 1,04 (0,47; 0,62) (0,88; 1,23)

Inhibitor al gp-P

Ciclosporină 0,83 0,66 (0,65; 1,04) (0,54; 0,82)

Inhibitor al gp-P și inhibitor moderat al CYP3A

Verapamil 1,61 1,26 (1,21; 2,15) (0,96; 1,66)

* la starea de echilibru, cu excepția ciclosporinei care a fost administrată în doză unică

Efectul avatrombopagului

Avatrombopagul nu inhibă CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau

CYP3A, nu induce CYP1A, CYP2B6, CYP2C și CYP3A și induce slab CYP2C8 și CYP2C9 in vitro.

In vitro, avatrombopagul inhibă transportorii de anioni organici (OAT) 1 și 3 și proteina de rezistență în cancerul mamar (BCRP), dar nu și polipeptidele transportorilor de anioni organici (OATP) 1B1 și 1B3, nici transportorul de cationi organici (OCT) 2.

Efectul proteinelor transportoare

Avatrombopagul este un substrat al transportului mediat de glicoproteina P (gp-P) (vezi Tabelul 7).

Avatrombopagul nu este un substrat pentru OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 și OAT3.

Avatrombopagul se excretă predominant prin intermediul materiilor fecale. După administrarea unei doze unice de avatrombopag marcat cu 14C de 20 mg la voluntari sănătoși de sex masculin, un procent de 88% din doză a fost recuperat în materiile fecale și 6% în urină. Din procentul de 88% al materialului asociat medicamentului prezent în materiile fecale, un procent de 77% a fost identificat ca medicament nemodificat (34%) și ca metabolit 4-hidroxi (44%). Nu au fost detectați metaboliți ai avatrombopagului în plasmă.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (%CV) al avatrombopagului este de aproximativ 19 ore (19%). Media (%CV) clearance-ului avatrombopagului se estimează a fi 6,9 l/oră (29%).

Avatrombopagul a demonstrat o farmacocinetică proporțională cu doza după administrări de doze unice de la 10 mg (de 0,5 ori doza minimă aprobată) până la 80 mg (de 1,3 ori doza maximă recomandată).

Analiza de farmacocinetică populațională a concentrațiilor plasmatice de avatrombopag din studiile clinice efectuate la subiecți sănătoși și pacienți cu trombocitopenie cauzată de boala hepatică cronică sau la subiecți sănătoși și pacienți cu TPI, care a inclus 11% (84/787), respectiv 4% (24/577) din populația studiului cu vârsta ≥ 65 ani, a sugerat că expunerile la avatrombopag nu sunt influențate de vârstă (vezi pct. 4.2).

Grupe definite pe baza rasei sau etniei

Analiza de farmacocinetică populațională a concentrațiilor plasmatice de avatrombopag din studiile clinice efectuate la subiecți sănătoși, pacienți cu trombocitopenie cauzată de boala hepatică cronică și pacienți cu TPI a indicat că expunerile la avatrombopag au fost similare la toate rasele diferite studiate.

Studiile la om au demonstrat că eliminarea pe cale renală nu este o cale majoră de eliminare nici a avatrombopagului în formă nemodificată, nici a metabolitului acestuia. Pe baza profilului metabolic cunoscut al avatrombopagului și a faptului că doar 6% din doză se excretă în urină, probabilitatea unor efecte ale insuficienței renale asupra farmacocineticii avatrombopagului este considerată a fi extrem de scăzută (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Analiza de farmacocinetică populațională a avatrombopagului la subiecți sănătoși și subiecți cu trombocitopenie cauzată de boala hepatică cronică a indicat expuneri similare la subiecții sănătoși și la subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată (ClCr ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).

Farmacocinetica și farmacodinamia avatrombopagului nu au fost investigate la pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min, Cockcroft-Gault), inclusiv pacienți care necesitau hemodializă.

O analiză de farmacocinetică populațională a evaluat expunerile plasmatice la avatrombopag la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată pe baza scorurilor Modelului pentru boală hepatică în stadiu final (MELD) și a scorurilor Child-Turcotte-Pugh. Nu au fost observate diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerile la avatrombopag între pacienții cu scoruri Child-Turcotte-Pugh (interval = 5-12) sau scoruri MELD (interval = 4-23) și subiecții sănătoși.

Expunerea plasmatică la avatrombopag a fost comparabilă la pacienții cu boală hepatică cronică secundară hepatitei virale (n = 242), cu steatohepatită non-alcoolică (n = 45) și cu boală hepatică alcoolică (n = 49) în studiile pivot de fază 3 și, de asemenea, a fost comparabilă cu cea observată la subiecții sănătoși (n = 391). Având în vedere informațiile limitate disponibile, avatrombopagul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică clasa C Child-Pugh numai dacă beneficiul anticipat depășește riscurile anticipate.

Avatrombopagul nu stimulează producerea de trombocite la șoarece, șobolan, maimuță sau câine, din cauza specificității unice a receptorului TPO. Prin urmare, datele provenite din aceste studii la animale nu modelează în întregime posibilele reacții adverse asociate creșterii numărului de trombocite induse de avatrombopag la om.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Toxicitatea principală a avatrombopagului în studiile pivot efectuate cu doze repetate s-a manifestat la nivelul stomacului, la doze mari, cu marje de siguranță adecvate, comparativ cu expunerea la doza maximă recomandată la om; aceste efecte au fost reversibile, chiar și în cazul toxicității cronice.

În cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la șoarece și șobolan, au apărut tumori gastrice (tumori carcinoide) cu celule neuroendocrine (celule pseudo-enterocromafine, celule

ECL) la nivelul stomacului, în cazul administrării de doze mari. Tumorile carcinoide gastrice au fost considerate ca fiind probabil cauzate de hipergastrinemia prelungită observată în studiile de toxicitate.

Tumorile carcinoide gastrice asociate hipergastrinemiei la rozătoare au fost considerate, în general, cu risc scăzut sau cu relevanță scăzută la om.

Avatrombopagul nu a fost mutagen în cadrul unui test in vitro de mutație bacteriană inversă (AMES) și nici clastogen în cadrul unui test in vitro de aberații cromozomiale limfocitare la om sau în cadrul unui test in vivo cu micronuclei de măduvă osoasă de șobolan.

Toxicologie și/sau farmacologie la animale

În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate, cu durata de 4 săptămâni sau mai mare, au fost observate leziuni gastrice asociate tratamentului la șoarece, șobolan și macac. La aceste specii, avatrombopagul a fost asociat cu modificări histopatologice la nivelul mucoasei fundice a stomacului glandular, caracterizate prin degenerarea epiteliului glandular, cu o scădere a numărului de celule parietale mature. Acest efect nu a fost asociat cu un răspuns inflamator și nici cu dovezi de eroziune sau formare a ulcerului. Severitatea leziunilor gastrice a fost dependentă de doză și de durata administrării de avatrombopag și a manifestat o tendință clară de reversibilitate în timpul perioadei de recuperare. Expunerile (ASC) la doze care nu au indus leziuni gastrice, la toate speciile, au fost de 3 până la 33 ori mai mari decât expunerile la om la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Avatrombopagul nu a afectat fertilitatea sau dezvoltarea embrionară timpurie la masculii de șobolan la expuneri de 22 ori sau la femelele de șobolan la expuneri de 114 ori mai mari decât ASC observată la pacienți la doza recomandată de 60 mg o dată pe zi.

Excreție în lapte

Avatrombopagul a fost prezent în laptele femelelor de șobolan care alăptau după administrarea orală de avatrombopag marcat radioactiv. Parametrii farmacocinetici ai avatrombopagului în lapte au fost similari cu cei din plasmă, cu un raport de expunere la radioactivitatea asociată avatrombopagului (lapte față de plasmă) de 0,94.

În cadrul unui studiu de toxicologie efectuat la șobolani tineri, cu durata de 10 săptămâni, avatrombopagul a fost administrat în doze care au variat de la 20 mg/kg/zi până la 300 mg/kg/zi. Nu au existat mortalitate sau semne clinice asociate medicamentului testat, la doze de până la 300 mg/kg/zi. La nivelul stomacului au apărut degenerare, hiperplazie regenerativă și atrofie a epiteliului glandular dependente de doză la 100 mg/kg/zi și 300 mg/kg/zi; expunerile la 100 mg/kg/zi la șobolanii masculi au fost de 14 ori mai mari decât ASC la pacienți la doza maximă recomandată de 60 mg o dată pe zi. Avatrombopagul nu a provocat modificări gastrice la șobolanii masculi tineri la expuneri de 7 ori mai mari decât ASC observată la pacienți la doza maximă recomandată de 60 mg o dată pe zi. S-a observat, de asemenea, o incidență crescută a mineralizării focale de fond la nivelul rinichilor exemplarelor de sex feminin la 300 mg/kg/zi (expunerea la femelele de șobolan a fost de 50 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC la doza zilnică de 60 mg).

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460(i))

Crospovidonă de tip B (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Alcool polivinilic (E1203)

Talc (E553b)

Macrogol 3350 (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister (film din poliamidă și aluminiu laminat cu policlorură de vinil, cu folie perforată din aluminiu și polietilenă tereftalată) conținând 10 sau 15 comprimate filmate. Fiecare cutie conține un blister cu 10 sau 15 comprimate filmate sau două blistere cu 15 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

EU/1/19/1373/001

EU/1/19/1373/002

EU/1/19/1373/003

Data primei autorizări: 20 iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 februarie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.