DOCETAXEL TEVA 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 20 mg/ml.

Fiecare flacon unidoză a 1 ml conţine docetaxel 20 mg.

Fiecare flacon unidoză a 4 ml conţine docetaxel 80 mg.

Fiecare flacon unidoză a 7 ml conţine docetaxel 140 mg.

Fiecare flacon unidoză a 8 ml conţine docetaxel 160 mg.

Fiecare flacon unidoză a 1 ml conţine etanol absolut 51 % din volum (400 mg etanol absolut)

Fiecare flacon unidoză a 4 ml conţine etanol absolut 51 % din volum (1600 mg etanol absolut)

Fiecare flacon unidoză a 7 ml conţine etanol absolut 51 % din volum (2800 mg etanol absolut)

Fiecare flacon unidoză a 8 ml conţine etanol absolut 51 % din volum (3200 mg etanol absolut)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Concentratul este o soluţie limpede, uleioasă, de culoare galben-pal.

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu:

- neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi

- neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi.

Pentru pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar precoce (vezi pct. 5.1).

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.

DOCETAXEL TEVA este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice.

Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

DOCETAXEL TEVA este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte de aceasta.

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

Neoplasm de prostată

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, hormono-rezistent.

Adenocarcinom gastric

DOCETAXEL TEVA este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Neoplasm al capului şi gâtului

DOCETAXEL TEVA în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratament de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase, al capului şi gâtului, avansat local.

Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi neoplasmul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile.

Pentru neoplasmul de prostată, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.

Soluția diluată de docetaxel se administrează în perfuzie intravenoasă, în condiții aseptice, la temperatura camerei și condiții de iluminare normale, cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni.

Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 administrat la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament

TAC) (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2 o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă iniţială cu docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în interval de 30 minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie.

Neoplasm de prostată

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Adenocarcinom gastric

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină.

Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-

CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Neoplasm al capului şi gâtului

Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 au utilizat antibioterapie profilactică.

- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323).

Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)

Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, de perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să efectueze chimioradioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

Aspecte generale

Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar

Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8) La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.

În asociere cu cisplatină

La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000/mm3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice nonhematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În asociere cu capecitabină

- Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

- La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu 100% din doza iniţială.

- La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2.

- Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar plachetele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe. (vezi pct. 4.4).

Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitate Ajustarea dozei

Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.

Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului.

Stomatită/mucozită Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. de grad 3 Al doilea episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare.

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Stomatită/mucozită Primul episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate de grad 4 ciclurile ulterioare.

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studiile clinice pivot CCSCG, la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a furniza o acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.

Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri, atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Acest medicament conţine etanol 400 mg per ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Acest lucru trebuie avut în vedere la grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţi cu afecțiuni hepatice.

Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date relevante privind utilizarea docetaxel la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinom gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la persoanele vârstnice. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500/mm3.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora.

În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg, oral, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la ≥ 1500/mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au utilizat

G-CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică.

Pacienţilor trataţi cu TCF trebuie să li se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii care utilizează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează tratament adjuvant cu TAC pentru neoplasm mamar pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii care utilizează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Reacții gastrointestinale

Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, la care există un risc semnificativ mai mare de apariție a complicațiilor gastrointestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastrointestinală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 Hematologie și 4.8).

Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt hiperemia feţei sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel. La pacienții care au dezvoltat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel poate exista riscul să apară reacții de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv unele mai severe. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratamentului cu docetaxel.

S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) cu edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită trebuie supravegheaţi cu atenţie.

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, afecțiune pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere.

Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALAT şi/sau ASAT > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficiență renală severă, trataţi cu docetaxel.

Sistem nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (uneori letală) (vezi pct. 4.8).

Se recomandă evaluare cardiacă la inițierea tratamentului.

La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EM cistoid, trebuie întrerupt tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Neoplazii primare secundare tratamentului

Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8)

În timpul tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei, iar pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar

Neutropenia complicată

La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale

Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC)

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu regimul TAC pentru neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţi cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi

Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de afecțiune (SFB) şi supravieţuirea globală (SG), raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).

Există date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Într-un studiu privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost de ≥ 10% mai mare la pacienţii în vârstă de 75 ani sau peste, faţă de cei sub 65 ani.

În studiul privind neoplasmul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 erau în vârstă de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi erau în vârstă de 75 ani sau peste.

Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la persoanele vârstnice comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste comparativ cu pacienţii mai tineri.

Vârstnicii tratați cu TCF trebuie supravegheați cu atenţie.

Reacții adverse întârziate la locul perfuziei

În cadrul experienței de după punerea pe piață, a fost raportat un număr mare de reacții adverse întârziate la locul de administrare al DOCETAXEL TEVA soluție perfuzabilă concentrată. Deși în prezent nu se cunoaște mecanismul acestor reacții, s-a observat că acestea apar aproape de locul perfuziei, la câteva zile după ultima cură de docetaxel și au aspect asemănător unei arsuri. În unele cazuri, s-a raportat hiperpigmentarea venelor și vezicule. Nu a fost observată nicio corelaţie cu numărul de curi de docetaxel, iar reapariţia reacţiilor nu a fost observată la fiecare expunere. În majoritatea cazurilor, pacienţii s-au recuperat sau erau în recuperare la momentul raportării.

Acest medicament conține 51% din volum etanol absolut (alcool), adică până la

- 400 mg per flacon (1 ml), echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin per flacon.

- 1600 mg per flacon (4 ml), echivalent cu 40 ml bere sau 16 ml vin pe flacon.

- 2800 mg per flacon (7 ml), echivalent cu 70 ml bere sau 28 ml vin pe flacon.

- 3200 mg per flacon (8 ml), echivalent cu 80 ml bere sau 32 ml vin pe flacon.

Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.

Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu afecțiuni hepatice sau epilepsie.

Trebuie avute în vedere posibilele efecte asupra sistemului nervos central.

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de citocromul P 450-3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.

În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

DOCETAXEL TEVA conține 400 mg etanol pe ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cantitatea de alcool pe care o conține acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.

Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care prezintă indicaţie fermă.

Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.

Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă aceasta se excretă în laptele uman. În consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.

În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.

În studiile non-clinice s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei înainte de tratament.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). ). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile

Reacţiile adverse posibile sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:

- 1312 şi 121 pacienţi care au utilizat docetaxel 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2 în monoterapie.

- 258 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu doxorubicină.

- 406 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină.

- 92 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu trastuzumab.

- 255 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu capecitabină.

- 332 pacienţi care au utilizat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

- 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au utilizat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

- 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

- 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului care au utilizat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3- 4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse ale docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate ≥ 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în braţul cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).

Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate într-un studiu de fază III la paciente cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut în general la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit.

Erupţiile au apărut în general la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.

Retenţia de lichide include evenimente ca edemul periferic şi, mai puţin frecvent, revărsat pleural, revărsat pericardic, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile declive şi poate deveni generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie:

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai

MedDRA pe aparate, frecvente frecvente puţin frecvente sisteme şi organe ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1000, < 1/100

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%; Infecţii asociate cu inclusiv sepsis şi neutropenie de G4 pneumonie, letale în (G3/4: 4,6%) 1,7%)

Tulburări hematologice Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4: şi limfatice 76,4%); 0,2%)

Anemie (G3/4: 8,9%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate imunitar (G3/4: 5,3%)

Tulburări metabolice şi Anorexie de nutriţie

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai

MedDRA pe aparate, frecvente frecvente puţin frecvente sisteme şi organe ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1000, < 1/100

Tulburări ale sistemului Neuropatie senzitivă nervos periferică (G3: 4,1%);

Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%);

Disgeuzie (severă: 0,07%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;

Hipertensiune arterială;

Tulburări respiratorii, Dispnee (severă: 2,7%) toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Stomatită (G3/4: 5,3%); Constipaţie (severă: Esofagită (severă intestinale Diaree (G3/4: 4%); 0,2%); 0,4%)

Greaţă (G3/4: 4%); Durere abdominală

Vărsături (G3/4: 3%) (severă: 1%);

Hemoragie gastrointestinală (severă: 0,3%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; ţesutului subcutanat Reacţie cutanată (G3/4:

5,9%);

Afectări unghiale (severe: 2,6%)

Tulburări Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Retenţie de lichide Reacţie la locul nivelul locului de (severă: 6,5%); perfuziei; administrare Astenie (severă: Durere toracică de 11,2%); etiologie non-cardiacă

Durere (severă: 0,4%)

Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei

G3/4 (< 5%);

Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (< 4%);

Creşterea ASAT de

G3/4 (< 3%);

Creşterea ALAT de

G3/4 (< 2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m² în monoterapie

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3 % din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.

Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici la administrarea docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:

Baza de date MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente pe aparate, sisteme şi frecvente ≥ 1/100, < 1/10 organe ≥ 1/10

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)

Tulburări hematologice Neutropenie (G4: 54,2%); Neutropenia febrilă şi limfatice Anemie (G3/4: 10,8%);

Trombocitopenie (G4: 1,7%)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (fără a fi severă) imunitar

Tulburări metabolice şi Anorexie de nutriţie

Tulburări ale sistemului Neuropatie senzitivă periferică Neuropatie motorie periferică nervos (G3/4: 0,8%) (G3/4: 2,5%)

Tulburări cardiace Aritmie (fără a fi severă)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 3,3%); Constipaţie intestinale Stomatită (G3/4: 1,7%);

Vărsături (G3/4: 0,8%);

Diaree (G3/4: 1,7%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Afectări unghiale (severe: 0,8%) ţesutului subcutanat Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%)

Tulburări Mialgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Astenie (severă: 12,4%); nivelul locului de Retenţie de lichide (severă: administrare 0,8%);

Durere

Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei sanguine de G3/4 (< 2%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 puţin frecvente aparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1,000, < 1/100 organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %)

Tulburări Neutropenie (G4: hematologice şi 91,7%); limfatice Anemie (G3/4: 9,4%);

Neutropenie febrilă;

Trombocitopenie (G4: 0,8%)

Tulburări ale Hipersensibilitate (G3/4: sistemului imunitar 1,2%)

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzorială Neuropatie motorie sistemului nervos periferică (G3/4: 0,4%) periferică (G3/4: 0,4%)

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;

Aritmie (fără a fi severă)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5%); intestinale Stomatită (G3/4: 7,8%);

Diaree (G3/4: 6,2%);

Vărsături (G3/4: 5%);

Constipaţie

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Afectări unghiale subcutanat (severe: 0,4%);

Reacţie cutanată (fără a fi severă)

Tulburări Mialgie musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Astenie (severă: 8,1%); Reacţie la locul perfuziei la nivelul locului de Retenţie de lichide intravenoase administrare (severă: 1,2%);

Durere

Investigaţii Creşterea bilirubinemiei Creşterea ASAT de diagnostice G3/4 (< 2,5%); G3/4 (< 1%);

Creşterea fosfatazei alcaline Creşterea ALAT de serice de G3/4 (< 2,5%) G3/4 (< 1%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 puţin frecvente aparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1,000, < 1/100 organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)

Tulburări Neutropenie (G4: Neutropenie febrilă; hematologice şi 51,5%); limfatice Anemie (G3/4: 6,9%);

Trombocitopenie (G4: 0,5%)

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 2,5%)

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului nervos periferică (G3: 3,7%)

Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%)

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 9,6%); Constipaţie intestinale Vărsături (G3/4: 7,6%);

Diaree (G3/4: 6,4%);

Stomatită (G3/4: 2%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Afectări unghiale subcutanat (severe: 0,7%);

Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%)

Tulburări Mialgie (severă 0,5%) musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Astenie (severă: 9,9%); Reacţie la locul perfuziei la nivelul locului de Retenţie de lichide intravenoase; administrare (severă: 0,7%); Durere

Febră (G3/4: 1,2%)

Investigaţii Creşterea bilirubinemiei Creşterea ASAT de diagnostice G3/4 (2,1%); G3/4 (0,5%);

Creşterea ALAT de G3/4 Creşterea fosfatazei (1,3%) alcaline serice de

G3/4 (0,3%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Baza de date Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 aparate, sisteme şi organe

Baza de date Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 aparate, sisteme şi organe

Tulburări Neutropenie (G3/4: 32%); hematologice şi Neutropenie febrilă (include limfatice neutropenia asociată cu febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale Parestezie; Cefalee; Disgeuzie; sistemului nervos Hipoestezie

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Limfedem

Tulburări respiratorii, Epistaxis; Durere faringolaringiană; toracice şi Nazofaringită; Dispnee; Tuse; mediastinale Rinoree

Tulburări gastro- Greaţă; Diaree; Vărsături; intestinale Constipaţie; Stomatită;

Dispepsie; Durere abdominală

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; Eritem; Erupţii ale ţesutului cutanate; Afectări unghiale subcutanat

Tulburări Mialgie; Artralgie; Durere la nivelul musculoscheletice şi extremităţilor; Durere osoasă; ale ţesutului Durere lombară conjunctiv

Tulburări generale şi Astenie; Edem periferic; Febră; Letargie la nivelul locului de Fatigabilitate; Inflamaţie a administrare mucoaselor;

Durere; Afecţiune asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane

Investigaţii Creştere în greutate diagnostice

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii care utilizau trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atât timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu

Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţi care au utilizat docetaxel plus trastuzumab comparativ cu 0% pacienţi care au utilizat docetaxel în monoterapie. În braţul cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi utilizaseră anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul cu docetaxel în monoterapie.

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu capecitabină

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 aparate, sisteme şi ≥ 1/10 organe

Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: < 1%)

Tulburări Neutropenie (G3/4: 63%); Trombocitopenie (G3/4: 3%) hematologice şi Anemia (G3/4: 10%) limfatice

Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea Deshidratare (G3/4: 2%); şi de nutriţie apetitului alimentar

Tulburări ale Disgeuzie (G3/4: < 1%); Ameţeli; Cefalee (G3/4: < 1%); sistemului nervos Parestezie (G3/4: < 1%) Neuropatie periferică

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări respiratorii, Durere faringolaringiană (G3/4: Dispnee (G3/4: 1%); toracice şi 2%) Tuse (G3/4: < 1%); mediastinale Epistaxis (G3/4: < 1%)

Tulburări gastro- Stomatită (G3/4: 18%); Durere în abdomenul superior; intestinale Diaree (G3/4: 14 %); Xerostomie

Greaţă (G3/4: 6%);

Vărsături (G3/4: 4%);

Constipaţie (G3/4: 1%);

Durere abdominală (G3/4: 2%);

Dispepsie

Afecţiuni cutanate şi Sindrom mână/picior (G3/4: Dermatită; ale ţesutului 24%); Erupţii cutanate eritematoase (G3/4: subcutanat Alopecie (G3/4: 6%); < 1 %);

Afectări unghiale (G3/4: 2%) Decolorare unghială;

Onicoliză (G3/4: 1%)

Tulburări Mialgie (G3/4: 2%); Durere la nivelul extremităţilor (G3/4: musculoscheletice şi Artralgie (G3/4: 1%) < 1 %); ale ţesutului Durere lombară (G3/4: 1 %) conjunctiv

Tulburări generale şi Astenie (G3/4: 3%); Letargie; la nivelul locului de Febră (G3/4: 1%); Durere administrare Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4:

5%);

Edem periferic (G3/4: 1%)

Investigaţii Scădere în greutate

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 aparate, sisteme şi ≥ 1/10 organe diagnostice Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul de prostată la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe aparate, frecvente ≥ 1/100, < 1/10 sisteme şi organe ≥ 1/10

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)

Tulburări Neutropenie (G3/4: 32%); Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); hematologice şi Anemie (G3/4: 4,9%) Neutropenie febrilă limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitate(G3/4: 0,6%) sistemului imunitar

Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 0,6%) şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzitivă periferică Neuropatie motorie periferică (G3/4: sistemului nervos (G3/4: 1,2%); 0%)

Disgeuzie (G3/4: 0%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%)

Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă (G3/4: 0,3%)

Tulburări respiratorii, Epistaxis (G3/4: 0%); toracice şi Dispnee (G3/4: 0,6%); mediastinale Tuse (G3/4: 0%)

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 2,4%); intestinale Diaree (G3/4: 1,2%);

Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%);

Vărsături (G3/4: 1,2%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; Erupţii cutanate exfoliative (G3/4: ale ţesutului Afectări unghiale (fără a fi 0,3%) subcutanat severe)

Tulburări Artralgie (G3/4: 0,3%); musculoscheletice şi Mialgie (G3/4: 0,3%) ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); nivelul locului de Retenţie de lichide (severă: administrare 0,6%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea tratamentului adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) - date limitate

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 puţin frecvente aparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1,000, < 1/100 organe

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);

Infecţie neutropenică. (G3/4: 2,6%)

Tulburări Anemie (G3/4: 3%); hematologice şi Neutropenie (G3/4: limfatice 59,2%);

Trombocitopenie (G3/4: 1,6%);

Neutropenie febrilă (G3/4: NA)

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 0,6%)

Tulburări Anorexie (G3/4: 1,5%) metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie (G3/4: 0,6%); Neuropatie motorie Sincopă (G3/4: 0%); sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică (G3/4: 0%) Neurotoxicitate periferică (G3/4: <0,1%) (G3/4: 0%);

Somnolenţă (G3/4: 0%)

Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4: Tulburare de lacrimaţie <0,1%) (G3/4: < 0,1%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)

Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială Limfedem (G3/4: (G3/4: 0%); 0%)

Flebită (G3/4: 0%)

Tulburări Tuse (G3/4: 0%) respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5,0%); Durere abdominală (G3/4: intestinale Stomatită (G3/4: 6,0%); 0,4%)

Vărsături (G3/4: 4,2%);

Diaree (G3/4: 3,4%);

Constipaţie (G3/4: 0,5%)

Afecţiuni cutanate Alopecie şi ale ţesutului (persistentă: < 3%); subcutanat Afecțiuni cutanate (G3/4:

0,6%);

Afectări unghiale (G3/4: 0,4%)

Tulburări Mialgie (G3/4: 0,7%); musculoscheletice Artralgie (G3/4: 0,2%) şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale Amenoree (G3/4: NA) aparatului genital şi

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 puţin frecvente aparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1,000, < 1/100 organe sânului

Tulburări generale Astenie (G3/4: 10,0%); şi la nivelul locului Febră (G3/4: NA); de administrare Edem periferic (G3/4:

0,2%)

Investigaţii Creştere în greutate diagnostice (G3/4: 0%);

Scădere în greutate (G3/4: 0,2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)

În studiul TAX316 s-a observat că neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de monitorizare la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare ( mediana perioadei de monitorizare de 8 ani ) sa observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie la 10 pacienţi (1,3%) din brațul

TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică cu debut în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0.8 %) din brațul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 10 ani și 5 luni), s-a constatat neuropatie senzitivă periferică evolutivă la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

În studiul TAX 316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au prezentat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi, cu excepţia a câte unui pacient din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul

TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.

În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de monitorizare. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 10 ani și 5 luni), niciun pacient din brațul TAC nu avea ICC și 1 pacient din braţul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar din brațul FAC 1 pacient (0,2%) avea ICC.

În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de monitorizare, după sfârşitul chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de pacienți (92,3%) trataţi cu TAC şi 645 din 736 de pacienți (87,6%) trataţi cu FAC.

La sfârşitul perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), s-a observat că alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi (3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.

În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de monitorizare şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul

TAC şi la 35 de pacienți (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul de investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de monitorizare la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

În studiul TAX 316 s-a observat că amenoreea, care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 paciente (17%) din brațul FAC. S-a observat că amenoreea a persistat la încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 8 ani) la 121 din 744 paciente (16,3%) tratate cu TAC și la 86 de paciente (11,7%) tratate cu FAC.

În studiul GEICAM 9805, amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de monitorizare, a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 pacienţi (3,4%) din braţul TAC şi la 5 pacienţi (1,0%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 10 ani și 5 luni), s-a observat persistența amenoreei la 7 paciente (1,3%) din brațul

TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.

În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, a fost observată la 119 pacienţi din 744 (16%) din braţul TAC şi la 23 de pacienţi din 736 (3,1%) în braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), edemul periferic persista la 19 pacienți (2,6%) tratați cu TAC și la 4 pacienți (0,5%) tratați cu FAC.

În studiul TAX316 limfedemul care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, a fost raportat la 11 din 744 pacienți (1,5%) tratați cu TAC și la 1 pacient din 736 (0,1%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), a fost observată persistența limfedemului la 6 pacienți (0,8%) tratați cu TAC și la 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC.

În studiul TAX316 astenia care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 236 din 744 pacienți (31,7%) tratați cu

TAC și la 180 din 736 pacienți (24,5%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de monitorizare (mediana perioadei efective de monitorizare de 8 ani), a fost observată persistența asteniei la 29 pacienți (3,9%) tratați cu TAC și la 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC.

În studiul GEICAM 9805, edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului, s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare la 4 pacienţi (0,8%) din braţul TAC şi la 2 pacienţi (0,4%) din braţul

FAC. La sfârşitul perioadei de monitorizare (durata mediană a perioadei de monitorizare de 10 ani şi 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu mai avea edem periferic, iar în brațul FAC acesta a persistat la 1 pacient (0,2%) . Limfedemul care a debutat în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de monitorizare la 5 pacienți (0,9%) în brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) in brațul

FAC. La încheierea perioadei de monitorizare, s-a observat persistența limfedemului la 4 pacienți (0,8%) în brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) în brațul FAC.

Astenia, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de monitorizare, a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de monitorizare s-a observat persistența asteniei la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.

Leucemie acută/sindrom mielodisplazic

După o perioadă de monitorizare de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi (0,4%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu FAC. Un pacient (0,1%) tratat cu TAC și 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC au decedat din cauza leucemiei acute în timpul perioadei de monitorizare (mediana perioadei de monitorizare de 8 ani). Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi (0,3%) trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de pacienţi (0,1%) trataţi cu

FAC.

După 10 ani de monitorizare în cadrul studiului GEICAM 9805, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.

Complicaţii neutropenice

Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC - studiul GEICAM.

Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF

GEICAM (9805) Fără profilaxie Cu profilaxie primară cu G-CSF primară cu G-CSF (n = 111) (n = 421) n (%) n (%)

Neutropenie (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)

Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)

Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)

Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil:

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 aparate, sisteme şi ≥ 1/10 organe

Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;

Infecţie (G3/4: 11,7%)

Tulburări Anemia (G3/4: 20,9%); hematologice şi Neutropenie (G3/4: 83,2%); limfatice Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%) sistemului imunitar

Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 11,7%) şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzitivă periferică Ameţeli (G3/4: 2,3%); sistemului nervos (G3/4: 8,7%) Neuropatie motorie periferică (G3/4:

1,3%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%)

Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului (G3/4: 0%) vestibulare

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 1,0%)

Tulburări gastro- Diaree (G3/4: 19,7%); Constipaţie (G3/4: 1,0%); intestinale Greaţă (G3/4: 16%); Durere gastro-intestinală

Stomatită (G3/4: 23,7%); (G3/4:1,0%);

Vărsături (G3/4: 14,3%) Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase ale ţesutului (G3/4: 0,7%); subcutanat Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);

Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 aparate, sisteme şi ≥ 1/10 organe

Tulburări generale şi Letargie (G3/4: 19,0%); la nivelul locului de Febră (G3/4: 2,3%); administrare Retenţie de lichide (severă/care ameninţă viaţa: 1%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la administrarea docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţi care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 mai puţin frecventeaparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);

Infecţie neutropenică

Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 0,6 %) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări Neutropenie (G3/4: Neutropenie febrilă hematologice şi 76,3%); limfatice Anemie (G3/4: 9,2%);

Trombocitopenie (G3/4: 5,2%)

Tulburări ale Hipersensibilitate (care sistemului imunitar nu este severă)

Tulburări Anorexie (G3/4:0,6%) metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie: Ameţeli sistemului nervos Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări acustice Tulburări ale auzului şi vestibulare

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 mai puţin frecventeaparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 organe

Tulburări cardiace Ischemie miocardică (G3/4: Aritmie (G3/4: 1,7%) 0,6%)

Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4: 0,6%)

Tulburări Greaţă (G3/4: 0,6%); Constipaţie; gastrointestinale Stomatită (G3/4: 4,0%); Esofagită/disfagie/

Diaree (G3/4: 2,9%); odinofagie (G3/4: 0,6%);

Vărsături (G3/4: 0,6%) Durere abdominală;

Dispepsie;

Hemoragie gastrointestinală (G3/4: 0,6%)

Afecţiuni cutanate Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată şi ale ţesutului pruriginoasă; subcutanat Piele uscată;

Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%)

Tulburări Mialgie (G3/4: 0,6%) musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale Letargie (G3/4: 3,4%); şi la nivelul locului Pirexie (G3/4: 0,6%); de administrare Retenţie de fluide;

Edeme

Investigaţii Creştere în greutate diagnostice

- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 puţin frecvente aparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%);

Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 1,2%) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări Neutropenie (G3/4: hematologice şi 83,5%); limfatice Anemie (G3/4: 12,4%);

Trombocitopenie (G3/4: 4%)

Neutropenie febrilă

Baza de date Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente ≥ 1/100, < 1/10 puţin frecvente aparate, sisteme şi ≥ 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 organe

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Anorexie (G3/4: 12%) metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie: Ameţeli (G3/4: 2,0%) sistemului nervos G3/4 :0,4%) Neuropatie periferică

Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) senzitivă (G3/4: 1,2%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită

Tulburări acustice Tulburări ale auzului şi vestibulare (G3/4: 1,2%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică

Tulburări vasculare Tulburări venoase

Tulburări Greaţă (G3/4: 13,9%); Dispepsie (G3/4: 0,8%); gastrointestinale Stomatită (G3/4: 20,7%); Durere gastrointestinală

Vărsături (G3/4: 8,4%); (G3/4: 1,2%);

Diaree (G3/4: 6,8%); Hemoragie

Esofagită/ disfagie/gastrointestinală (G3/4: odinofagie (G 3/4: 0,4%) 12,0%);

Constipaţie (G 3/4: 0,4%)

Afecţiuni cutanate Alopecie (G3/4: 4,0%) Piele uscată; şi ale ţesutului Erupţie cutanată Exfoliere cutanată subcutanat pruriginoasă

Tulburări Mialgie (G3/4: 0,4%) musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale Letargie (G3/4: 4,0%); şi la nivelul locului Pirexie (G3/4: 3,6%); de administrare Retenţie de fluide; (G3/4:

1,2%);

Edeme(G3/4: 1,2%);

Investigaţii Scădere în greutate Creştere în greutate diagnostice

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC.

La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.

Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

La pacienții care au dezvoltat anterior reacții de hipersensibilitate la paclitaxel au fost raportate reacții de hipersensibilitate la docetaxel (cu frecvență necunoscută).

În cazul administrării de docetaxel au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid).

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierderea auzului.

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (cu frecvență necunoscută), uneori letală.

Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie/pneumonită interstiţială, afecțiune pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori letale. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere.

Au fost raportate cazuri rare de de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală.. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.

Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente.

La docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza toxică epidermică. În câteva cazuri, la dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie persistentă (cu frecvență necunoscută).

Au fost raportate afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, precum asocierea cu medicamente nefrotoxice şi tulburări gastro-intestinale.

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.

Reactivarea reacțiilor la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la locul unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la locul unde a avut loc anterior o extravazare ( cu frecvență necunoscută).

Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

Au fost raportate, cu frecvență necunoscută, cazuri de reacții adverse întârziate la nivelul locului de perfuzie cu aspect asemănător arsurilor.

Au fost raportate cazuri de dezechilibre ale electrolitemiei. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, de regulă în asociere cu tulburări gastrointestinale și, în special, cu diaree.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.

Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, codul ATC: L01CD02

Docetaxelul este un agent antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere.

Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.

S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.

S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogenice.

Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu exprimare în exces a glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva metastazelor avansate, murine şi umane.

Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant

Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316).

Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni, 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-

CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au utilizat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani.

Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la 69% din pacientele care au utilizat TAC şi la 72% din pacientele care au utilizat FAC.

Au fost realizate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate global 400 de evenimente SFB, ceea ce a condus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită). Supravieţuirea fără semne de afecțiune (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.

S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire cu mediana efectivă de 8 ani. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de afecțiune semnificativ mai mare la pacientele care au utilizat TAC, faţă de cele care au utilizat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele care au utilizat

TAC, faţă de cele care au utilizat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în cazul

TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002).

Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4 sau mai mulţi ganglioni pozitivi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale.

În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu

FAC.

Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de prognostic, definiţi prospectiv:

Supravieţuire fără semne de Supraviețuire totală afecțiune

Subset de Număr Risc IÎ 95% p = Risc IÎ 95% p = paciente de relativ* relativ* paciente

Nr. de ganglioni pozitivi

Total 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,9,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

*un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de afecțiune şi supravieţuire totală comparativ cu FAC.

Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805)

Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul adjuvant la paciente cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate să utilizeze docetaxel 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani).

Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au utilizat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au utilizat tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au utilizat tratament cu FAC.

Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata mediană a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supraviețuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni s-a demonstrat supravieţuirea fără semne de boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68,

IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienții trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu

FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)).

Rata de supraviețuire după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC.

Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.

Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu neoplasm mamar cu ganglioni negativi (analiză în intenţie de tratament)

Subset pacientă Număr de paciente Supravieţuire fără semne de afecțiune în grupul TAC Risc relativ* IÎ 95%

Total 539 0,68 0,49-0,93

Vârstă categoria 1 <50 ani 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 ani 279 0,67 0,43-1,05

Vârstă categoria 2 <35 ani 42 0,3,11-0,89 ≥35 ani 497 0,73 0,52-1,01

Status receptor hormonal

Negativ 195 0,7 0,45-1,1

Pozitiv 344 0,62 0,4-0,97

Dimensiunea tumorii ≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Grad histologic

Grad 1 (include grad neevaluat) 64 0,79 0,24-2,6

Grad 2 216 0,77 0,46-1,3

Grad 3 259 0,59 0,39-0,9

Status de menopauză

Pre-menopauză 285 0,64 0,40-1

Post- menopauză 254 0,72 0,47-1,12

*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de afecțiune mai mare comparativ cu FAC.

Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de afecțiune la paciente care întrunesc criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie - (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC)

Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) valoare p

Întrunind indicaţia relativă pentru chimioterapiea

Nu 18/214 26/227 0,796 0,4593 (8,4%) (11,5%) (0,434 - 1,459)

Da 48/325 69/294 0,606 0,0072 (14,8%) (23,5%) (0,42 - 0,877)

TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă

IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen

PR = receptor pentru progesteron a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm

Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor.

Docetaxel în monoterapie

Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandat, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.

La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, trei (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în comparație cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).

La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul creşte rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), prelungeşte timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea totală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).

În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).

S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la paciente a căror terapie anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a utiliza fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni.

Fără a influenţa criteriul final principal sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).

La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).

Docetaxel în asociere cu doxorubicină

Un studiu amplu, randomizat, comparativ de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar metastazat netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină 50 mg/m2 în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2 (braţul AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.

- Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.

- Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.

În acest studiu, în braţul AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4 %), diareei (7,5% faţă de 1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul

AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul datorită reacţiilor adverse a survenit la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.

Docetaxel în asociere cu trastuzumab

Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru a li se administra docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab; 60% dintre paciente au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au utilizat sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% din paciente au avut afecțiune IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut afecțiune IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Parametru Docetaxel plus trastuzumab1 Docetaxel1 n = 92 n = 94

Rata de răspuns 61% 34% (95% IÎ 95%) (50-71) (25-45)

Durata mediană a răspunsului 11,4 5.1 (luni) (IÎ 95%) (9,2-15,0) (4,4-6,2)

TPP median (luni) 10,6 5,7 (IÎ 95%) (7,6-12,9) (5,0-6,5)

Supravieţuirea mediană (luni) 30,52 22,12 (IÎ 95%) (26,8-ne) (17,6-28,9)

TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată

Docetaxel în asociere cu capecitabină

Datele unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia afecțiunii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie

Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul cu docetaxel (40 %) faţă de CBTS (16 %). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru afecțiune (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu

CBTS.

Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni.

Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii care nu au mai utilizat chimioterapie

Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu CBPADCM nerezectabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), Docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).

Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:

TCis VCis Analiză statistică n = 408 n = 404

Supravieţuirea globală (Criteriul final principal):

Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*

Supravieţuirea la 1 an (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0]

Supravieţuirea la 2 ani (%) 24 Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3]

Timpul median până la progresie 22,0 23,0 Risc relativ: 1,032 (săptămâni): [IÎ 95%: 0,876; 1,216]

Rata de răspuns global (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5]

*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.

Criteriile finale secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin

EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Neoplasmului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii finale au susţinut rezultatele pentru criteriile finale principale.

Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.

Neoplasm de prostată

Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost randomizaţi în următoarele grupuri:

- Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.

- Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri.

- Mitoxantronă 12 mg/m2o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri

Toate cele 3 regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu.

Pacienţii care au utilizat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a utilizat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor cu mitoxantronă. Obiectivele finale privind eficacitatea pentru braţul cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Criteriu final Docetaxel o dată la Docetaxel în fiecare Mitoxantronă o dată la 3 săptămâni săptămână 3 săptămâni

Număr de pacienţi 335 334 337

Supravieţuire mediană 18,9 17,4 16,5 (luni)

IÎ 95% (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)

Risc relativ 0,76,912 --

IÎ 95% (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- valoare p†* 0,0094 0,3624 --

Număr de pacienţi 2982 300

Rata de răspuns a ASP** (%) 45,4 47,9 31,7

IÎ 95% (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) valoare p* 0,0005 <0,0001 --

Număr de pacienţi 153 154 157

Rata de răspuns a durerii (%) 34,6 31,2 21,7

IÎ 95% (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) valoare p* 0,0107 0,0798 --

Număr de pacienţi 1434 137

Rata de răspuns a tumorii (%) 12,1 8,2 6,6

IÎ 95% (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) valoare p* 0,1112 0,5853 -- † Test log rank stratificat

*Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175

**ASP: Antigen specific prostatic

Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal.

Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea

Globală a Vieţii.

Adenocarcinom gastric

A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric

Criteriu final TCF CF n = 221 n = 224

TPP median (luni) 5,6 3,7 (IÎ 95%) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

Risc relativ 1,473 (IÎ 95%) (1,189-1,825)

*valoare p 0,0004

Supravieţuire mediană (luni) 9,2 8,6 (IÎ 95%) (8,38-10,58) (7,16-9,46)

Estimat la 2 ani (%) 18,4 8,8

Risc relativ 1293 (IÎ 95%) (1041-1606)

*valoare p 0,0201

Rata de răspuns global (RC+RP) (%) 36,7 25,4 valoare p 0,0106

Afecțiune progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) 16,7 25,9

* Test log rank nestratificat

Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF.

O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF, şi a arătat că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.

Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.

Neoplasm al capului şi gâtului

- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX323)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul dintre cele două braţe de tratament.

Pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror afecțiune nu a progresat au efectuat radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână. Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul de tratament TPF au utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10 zile începând din a 5 - a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu

PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni versus 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni versus 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament)

Criteriu final Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU n = 181 n = 177

Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni) 11,4 8,3 (IÎ 95%) (10,1-14,0) (7,4-9,1)

Riscul relativ ajustat 0,70 (IÎ 95%) (0,55-0,89)

*valoarea p 0,0042

Supravieţuire mediană (luni) 18,6 14,5 (IÎ 95%) (15,7-24,0) (11,6-18,7)

Riscul relativ 0,72 (IÎ 95%) (0,56-0,93)

** valoarea p 0,0128

Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) 67,8 53,6 (IÎ 95%) (60,4-74,6) (46,0-61,0)

*** valoarea p 0,006

Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu 72,3 58,6 [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (65,1-78,8) (51,0-65,8) (IÎ 95%)

*** valoarea p 0,006

Durata mediană de răspuns la chimioterapie ± n = 128 n = 106 radioterapie (luni) 15,7 11,7 (IÎ 95%) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Riscul relativ 0,72 (IÎ 95%) (0,52-0,99)

** valoarea p 0,0457

Riscul relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU

*Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)

** Test log rank

*** Test chi-pătrat

Parametrii calităţii vieţii

Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).

Parametrii de beneficiu clinic

Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.

Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii.

- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezectabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. Pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă, din ziua 1, urmată de cisplatină (P) 100 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune progresivă au efectuat chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul cu comparator au utilizat cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5.

Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut afecțiune progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).

Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi şi săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a afecțiunii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local (analiză în intenţie-de-tratament)

Criteriul final Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU n = 246 n = 255

Supravieţuire globală mediană (luni) 70,6 30,1 (IÎ 95%) (49,0-NA) (20,9-51,5)

Riscul relativ ajustat 0,70 (IÎ 95%) (0,54-0,90)

*valoarea p 0,0058

FPS mediană (luni) 35,5 13,1 (IÎ 95%) (19,3-NA) (10,6 - 20,2)

Risc relativ: 0,72 (IÎ 95%) (0,56-0,90)

*valoarea p 0,004

Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la chimioterapie (%) 71,8 64,2 (IÎ 95%) (65,8-77,2) (57,9-70,2)

*** valoarea p 0,070

Cel mai bun răspuns global (CR + PR) a tratamentul din studiu [chimioterapie +/- chimioradioterapie] (%) 76,5 71,5 (IÎ 95%) (70,8-81,5) (65,5-77,1)

*** valoarea p 0,209

Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil

*test log-rank neajustat

** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple

*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple

NA-nu este aplicabil

Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea a 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ de 4 minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic.

După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore*μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50 %.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95 %.

Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu neoplasm. Docetaxelul s-a eliminate prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţ util, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80 % din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de medicament neschimbat.

Vârstă şi sex

Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.

La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie severă de lichide.

Tratament asociat

Doxorubicină

În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, acesta nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.

Capecitabină

Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a arătat nici un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi nici un efect al docetaxelului asupra farmacocineticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR.

Cisplatină

Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.

Cisplatină şi 5-fluorouracil

Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.

Prednison şi dexametazonă

Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.

Prednison

Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.

Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT.

Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.

Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.

Acid citric

Povidonă

Polisorbat 80

Etanol absolut

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flaconul nedeschis: 2 ani.

După prima deschidere a flaconului:

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări și trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Soluţia după diluare:

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării soluției diluate (0,74 mg/ml) în soluțiile perfuzabile recomandate (soluție perfuzabilă glucoză 50 mg/ml (5%) sau soluție perfuzabilă clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)) a fost demonstrată pentru 3 zile atunci când este păstrată la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, protejată de lumină și pentru 8 ore în pungi non-PVC atunci când este păstrată la temperaturi de aproximativ 25°C, în condiții de iluminare normală.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluţia a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Docetaxel soluţie perfuzabilă este suprasaturat, de aceea poate cristaliza în timp. Dacă apar cristale, soluţia nu trebuie folosită şi trebuie aruncată.

Flaconul sigilat:

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la frigider sau congela.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere și ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră (tip I), cu capac din cauciuc bromobutilic (tip I), sigilat cu capsă de aluminiu cu disc de polipropilenă. Flaconul va fi ambalat cu sau fără folie protectoare din plastic.

Mărimi de ambalaj: 1 x flacon unidoză a 1 ml 1 x flacon unidoză a 4 ml 1 x flacon unidoză a 7 ml 1 x flacon unidoză a 8 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

DOCETAXEL TEVA este un medicament antineoplazic şi, asemenea altor compuşi potenţial toxici, manipularea şi prepararea soluţiilor de DOCETAXEL TEVA trebuie efectuate cu precauţie. Se recomandă folosirea mănuşilor.

Dacă DOCETAXEL TEVA sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu multă apă şi săpun. Dacă DOCETAXEL TEVA, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.

Prepararea pentru administrare intravenoasă

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere.

Poate fi necesar mai mult de un flacon de DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient.

Se extrage printr-o tehnică aseptică doza necesară de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă, utilizând o seringă calibrată.

Volumul necesar de DOCETAXEL TEVA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr-o singură injectare (o singură perforare) într-o pungă de 250 ml sau flacon de perfuzie care conţine fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă.

Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mișcări de rotaţie.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Pentru instrucţiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2.

Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, acest medicament trebuie verificat vizual înainte de utilizare,soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti

România

Telefon: 0230 65 24

11654/2019/01 - 1 x flacon unidoză a 1 ml 11654/2019/02 - 1 x flacon unidoză a 4 ml 11654/2019/03 - 1 x flacon unidoză a 7 ml 11654/2019/04 - 1 x flacon unidoză a 8 ml

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019

Iulie 2020