DOCETAXEL TEVA 20mg / 0.5ml concentrat+solvent soluție perfuzabilă prospect medicament

Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Docetaxel Teva 80 mg/2 ml concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 20 mg/0,5 ml sau docetaxel 80 mg/2 ml

Fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 40 mg/ml.

După reconstituire cu solventul care-l însoţeşte fiecare flacon unidoză conţine docetaxel 10 mg/ml.

Fiecare flacon unidoză 20 mg/0,5 ml de concentrat conţine alcool etilic absolut 50 mg.

Fiecare flacon unidoză 80 mg/2 ml de concentrat conţine alcool etilic absolut 200 mg.

Fiecare flacon unidoză de solvent conţine alcool etilic absolut 9,5% (m/m).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Concentratul este o soluţie limpede, uleioasă, de culoare galbenă.

Solventul este o soluţie limpede, incoloră.

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, ca tratament adjuvant la pacienţi cu:

- neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi

- neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi

Pentru pacienţii cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacienţii care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar precoce (vezi pct. 5.1).

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, cărora nu li s-a administrat anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.

Docetaxel Teva este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Docetaxel Teva este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după eşecul chimioterapiei anterioare.

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţii la care nu s-a administrat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

Neoplasm de prostată

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare.

Docetaxel Teva în asociere cu terapia de deprivare androgenică (TDA), împreună cu sau fără prednison sau prednisolon, este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil.

Adenocarcinom gastric

Docetaxel Teva este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, incluzând adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Cancer al capului şi gâtului

Docetaxel Teva în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului, local avansat.

Docetaxel trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. După reconstituirea concentratului cu solventul corespunzător, soluţia reconstituită trebuie să fie omogenă şi limpede (prezenţa spumei este normală chiar şi după 3 minute, datorită prezenţei în compoziţie a polisorbatului 80) (pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6).

Pentru neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm gastric şi cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4).

Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, ţinând cont de utilizarea concomitentă de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate.

Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la fiecare 3 săptămâni.

Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără afectare ganglionară, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament

TAC) (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se administrează în combinaţie cu doxorubicină (50 mg/m2).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2 o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, administrarea iniţială de docetaxel în perfuzie intravenoasă a fost iniţiată în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (la 30 de minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

La pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 de minute. Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie.

Neoplasm de prostată

Neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Neoplasm de prostată metastazat, hormono-sensibil

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală.

Adenocarcinom gastric

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 de ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină.

Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic

G-CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Cancer al capului şi gâtului

Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a scădea riscul toxicităţii hematologice. La toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 s-a administrat tratament antibiotic profilactic.

* Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, local avansat, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de o oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

* Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, local avansat (tehnic nerezecabil, cu probabilitate mică de vindecare prin tratament chirurgical şi urmărind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

Aspecte generale

Docetaxelul trebuie administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie scăzută de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratament adjuvant pentru neoplasm mamar

Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacienţilor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). La pacienţii la care apare stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.

În asociere cu cisplatină

La pacienţii cărora li se administrează iniţial doza de 75 mg/m2 docetaxel în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000/mm3 sau la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţi cu fenomene toxice nehematologice grave, doza de docetaxel administrată în cadrul următoarelor cicluri de tratament trebuie scăzută la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În asociere cu capecitabină

* Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

* La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2, care persistă până la următorul ciclu de tratament cu docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia utilizând 100% din doza iniţială.

* La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima dată toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2.

* Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Dacă în pofida utilizării de G-CSF apare un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă apar episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe (vezi pct. 4.4).

Modificări ale dozelor recomandate în caz de fenomene toxice gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitate Ajustarea dozei

Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.

Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se întrerupe tratamentul.

Stomatită/mucozită Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

de grad 3 Al doilea episod: se întrerupe numai administrarea 5-FU, pentru toate ciclurile de tratament ulterioare.

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Stomatită/mucozită Primul episod: se întrerupe definitiv numai administrarea 5-FU, de grad 4 pentru toate ciclurile de tratament ulterioare.

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studiile clinice pivot CCSCG efectuate la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze

G-CSF pentru a asigura acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.

Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.

În cadrul unui studiu clinic pivot, în care s-a administrat cisplatină în asociere cu 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ×

LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubinemie > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.

Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Siguranţa şi eficacitatea Docetaxel Teva în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună şi până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date relevante privind utilizarea Docetaxel Teva la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi

III.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există recomandări speciale privind administrarea la vârstnici.

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste, se recomandă scăderea dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Docetaxelul nu trebuie administrat la pacienţii care anterior iniţierii tratamentului au un număr de neutrofile < 1500/mm3.

Docetaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Contraindicaţiile altor medicamente sunt valabile în cazul utilizării concomitente cu docetaxel.

În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia cu un glucocorticoid administrat pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor pentru corticoterapie, poate să scadă incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate.

În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea pe cale orală de dexametazonă 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct.

4.2).

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după un timp median de 7 zile, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie monitorizată frecvent hemograma completă. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul de neutrofile revine la valori ≥ 1500/mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) în timpul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă scăderea dozelor pentru ciclurile de tratament ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică la cei care la care s-a administrat profilactic

G-CSF. La pacienţii trataţi cu TCF trebuie să se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Reacții gastrointestinale

Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, la care există un risc semnificativ mai mare de apariție a complicațiilor gastrointestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastrointestinală (vezi pct.

4.2, pct. 4.4 Hematologie și 4.8).

Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie pentru decelarea reacţiilor de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt înroşirea feţei sau reacţii cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, impun întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. La pacienţii la care au apărut reacţii de hipersensibilitate severe nu trebuie să se mai administreze docetaxel.

La pacienții care au dezvoltat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel poate exista riscul să apară reacții de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv unele mai severe. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratamentului cu docetaxel.

S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) însoţite de edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare, care au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel.

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Afecţiuni respiratorii

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, penumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, posibil cu evoluţie fatală. La pacienţii trataţi concomitent cu radioterapie au fost raportate cazuri de pneumonie de iradiere. În cazul apariţiei sau înrăutăţirii simptomelor pulmonare, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, investigat prompt şi tratat adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până la diagnosticare.

Utilizarea timpurie a măsurilor terapeutice de suport poate ameliora simptomele. Beneficiul încetării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat atent.

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, care prezintă atât creşteri ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale

LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală care pot avea evoluţie letală, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. Ca urmare, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori decât LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori decât LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a administrat cisplatină în asociere cu 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; la aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat.

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în combinaţii.

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţi cu docetaxel.

Sistem nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru detalii suplimentare, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (uneori letală) (vezi pct. 4.8).

Se recomandă evaluare cardiacă la inițierea tratamentului.

La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Neoplazii primare secundare tratamentului

Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8)

La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, este recomandată corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de cel puţin 4 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Utilizarea concomitentă a docetaxel cu inhibitori puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telitromicina și voriconazol) trebuie evitată (vezi pct. 4.5)

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar

Neutropenia complicată

La pacienţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie avută în vedere administrarea de G-CSF şi scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale

Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, însoţită sau nu de neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţă cardiacă congestivă(ICC)

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu TAC pentru carcinom mamar cu ganglioni pozitivi, riscul de ICC a fost mai mare în primul an de tratament (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi

Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic asupra supravieţiurii fără boală (SFB) şi supravieţuirii totale (ST), la finalul analizei nu a fost evidenţiat în totalitate un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi (vezi pct. 5.1).

Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu vârsta > 70 de ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare

În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu neoplasm de prostată (TAX 327), din 333 de pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau vârsta ≥ 65 de ani şi 68 de pacienţi aveau vârsta peste 75 de ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemelor periferice atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil

Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare).

Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric

În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu neoplasm gastric, din 300 de pacienţi (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 au avut vârsta ≥ 65 de ani şi 4 pacienţi au avut vârsta ≥ 75 de ani. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele de severitate): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţi

Reacții adverse întârziate la locul de perfuzare

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a fost raportat un număr mare de reacţii adverse întârziate la locul de administrare, asociate cu utilizarea de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Deşi în prezent nu se cunoaşte mecanismul acestor reacţii, s-a observat că acestea apar aproape de locul de perfuzare, la câteva zile după ultima cură de docetaxel, şi au aspect de arsuri. În unele cazuri au fost semnalate vezicule şi hiperpigmentarea venei. Nu a fost observată nicio corelaţie cu numărul de curi de docetaxel, iar reapariţia reacţiilor nu a fost observată la fiecare expunere. În majoritatea cazurilor, pacienţii s-au recuperat sau erau în recuperare la momentul raportării.

Acest medicament conţine 100 mg alcool etilic absolut per mililitru concentrat. Solventul conţine 9,5% (m/m) alcool etilic absolut.

Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml concentrat și solvent pentru soluție perfuzabilă: acest medicament conține etanol (alcool etilic) 190 mg per 2 ml de soluție reconstituită (concentrat și solvent).

Docetaxel Teva 80 mg/0,5 ml concentrat și solvent pentru soluție perfuzabilă: acest medicament conține etanol (alcool etilic) 760 mg per 8 ml de soluție reconstituită (concentrat și solvent).

O doză de 100mg/m2 din acest medicament administrată la un adult cu greutatea de 70 kg va determina o expunere la etanol de 24 mg/kg, care poate cauza o alcoolemie crescută (AC), cu valoarea de aproximativ 4 mg/100 ml.

Pentru comparare, în cazul în care un adult bea un pahar cu vin sau 500 ml de bere, alcoolemia va fi de aproximativ 50 mg/100 ml.

Pentru că acest medicament este administrat lent, într-o perioadă mai mare de 1 oră, efectele induse de alcool pot fi scăzute.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse , în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură.

Dăunător persoanelor cu etilism.

Acest lucru trebuie avut în vedere la femei gravide sau care alăptează și la copii.

Trebuie avute în vedere eventuale efecte asupra sistemului nervos central.

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor medicamente care induc, inhibă sau sunt metabolizate prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450 (şi astfel poate să inhibe competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, ketoconazolul şi eritromicina.Ca urmare, în cazul tratamentului concomitent cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului de interacţiuni semnificative.

La asocierea cu alţi inhibitori de CYP3A4, poate creşte incidenţa reacţiilor adverse determinate de docetaxel, ca urmare a metabolizării reduse. Dacă utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorilor puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telitromicina și voriconazol) nu se poate evita, monitorizarea clinică atentă este justificată și ajustarea dozei de docetaxel poate fi adecvată în timpul tratamentului cu inhibitori puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi, administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici de CYP3A4, ketoconazolul a dus la o scădere considerabilă a clearence-ului docetaxelului cu 49%.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al CYP3A4. Nu au fost observate efecte semnificative statistic ale prednisonului asupra profilului farmacocinetic al docetaxelului.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Deşi posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, cum sunt eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea digitoxinei de proteinele plasmatice.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate, provenite dintr-un singur studiu clinic necontrolat, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

Cantitatea de alcool etilic conţinută în acest medicament poate influenţa efectele altor medicamente.

Femeile aflate la vârsta fertilă /Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cărora li se administrează docetaxel trebuie sfătuiți să evite sarcina și să nu procreeze și dacă femeile rămân gravide să se adreseze imediat medicului curant.

Din cauza riscului genotoxic al docetaxelului (vezi pct. 5.3), femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel.

Nu există informaţii privind administrarea docetaxel la gravide. S-a demonstrat că docetaxelul este atât embriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan. Similar altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat la gravide. Ca urmare, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este clar indicat.

Docetaxelul este un medicament lipofil, dar nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele uman. Ca urmare, datorită posibilităţii de apariţie a reacţiilor adverse la sugar, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu docetaxel.

Studiile la animale au arătat că docetaxelul prezintă efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie să ceară sfatul privind posibilitatea conservării spermei înainte de tratament.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cantitatea de alcool etilic conţinută în acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile terapeutice

Reacţiile adverse considerate posibil sau probabil legate de administrarea docetaxel au fost obţinute de la:

* 1312 şi 121 de pacienţi la care s-a administrat în monoterapie docetaxel 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2.

* 258 de pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.

* 406 pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.

* 92 de pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.

* 255 de pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.

* 332 de pacienţi (TAX 327) la care s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

* 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) la care s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

* 300 de pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II) la care s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

* 174 şi 251 de pacienţi cu cancer al capului şi gâtului la care s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).

* 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA.

Aceste reacţii adverse au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea valorilor minime a neutropeniei a fost de 7 zile, iar valoarea mediană a duratei neutropeniei severe (< 500/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele de gravitate) raportate cu o frecvenţă ≥ 10%. În braţul de tratament cu trastuzumab în asociere cu docetaxel s-a observat creşterea incidenţei EAG faţă de braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).

În cazul asocierii cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate în cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar la care tratamentul cu antraciclină a eşuat (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei CTCAE.

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel:

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după iniţierea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cel mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate tranzitorii însoţite sau nu de prurit, senzaţie de constricţie toracică, lombalgie, dispnee şi febră sau frisoane induse de medicament. Reacţiile adverse severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Semnele neuro-senzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere incluzând senzaţie de arsură. Evenimentele adverse neuromotorii sunt caracterizate, în principal, de slăbiciune.

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate.

Reacţiile au fost caracterizate prin erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent însoţite de prurit.

Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare, care au determinat rar întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Modificările unghiale grave sunt caracterizate prin hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost, în general, uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi edem al venei. Retenţia de lichide include evenimente adverse cum sunt edeme periferice şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere ponderală. Edemele periferice debutează, în general, la nivelul extremităţilor declive şi se pot generaliza determinând o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult.

Incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide sunt cumulative (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie:

Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai

MedDRA frecvente frecvente puţin frecvente pe aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%; Infecţii asociate cu inclusiv sepsis şi neutropenie de G4 pneumonie, letale în (G3/4: 4,6%) 1,7%)

Tulburări Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4:

hematologice şi 76,4%); 0,2%) limfatice Anemie (G3/4: 8,9%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 5,3%)

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului nervos periferică (G3: 4,1%);

Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%);

Disgeuzie (severă:

0,07%)

Tulburări cardiace Tulburări de ritm Insuficienţă cardiacă (G3/4: 0,7%)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;

Hipertensiune arterială;

Tulburări respiratorii, Dispnee (severă: 2,7%) toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Stomatită Constipaţie Esofagită intestinale (G3/4: 5,3%); (severă: 0,2%); (severă: 0,4%)

Diaree (G3/4: 4%); Durere abdominală

Greaţă (G3/4: 4%); (severă: 1%);

Vărsături (G3/4: 3%) Hemoragie gastro-intestinală (severă: 0,3%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Reacţie cutanată subcutanat (G3/4: 5,9%);

Modificări unghiale (severe: 2,6%)

Tulburări musculo- Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Retenţie de lichide Reacţie la locul la nivelul locului de (severă: 6,5%); perfuziei intravenoase; administrare Astenie Durere toracică de (severă:11,2%); etiologie non-cardiacă

Durere (severă: 0,4%)

Investigaţii Creşterea diagnostice bilirubinemiei G3/4 (< 5%);

Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (< 4%);

Creşterea ASAT de

G3/4 (< 3%);

Creşterea ALAT de

G3/4 (< 2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie:

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel în monoterapie, în doze de 100 mg/m2. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 de zile.

Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 de săptămâni). Debutul retenţiei de lichide moderată şi severă este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, pentru docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G4: 54,2%); Neutropenie febrilă limfatice Anemie (G3/4: 10,8%);

Trombocitopenie (G4: 1,7%)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (fără a fi imunitar severă)

Tulburări metabolice şi de Anorexie nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Neuropatie motorie periferică (G3/4: 0,8%) (G3/4: 2,5%)

Tulburări cardiace Tulburări de ritm (fără a fi severe)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%); Constipaţie

Stomatită (G3/4: 1,7%);

Vărsături (G3/4: 0,8%);

Diaree (G3/4: 1,7%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Modificări unghiale ţesutului subcutanat Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) (severe: 0,8%)

Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul Astenie (severă: 12,4%); locului de administrare Retenţie de lichide (severă: 0,8%);

Durere

Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei sanguine de G3/4 (< 2%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină:

Clasificare MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse pe aparate, sisteme şi frecvente frecvente mai puţin organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %)

Tulburări hematologice Neutropenie (G4:

şi limfatice 91,7%);

Anemie (G3/4: 9,4%);

Neutropenie febrilă;

Trombocitopenie (G4:

0,8%)

Tulburări ale Hipersensibilitate (G3/4:

sistemului imunitar 1,2%)

Tulburări metabolice şi Anorexie de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzitivă Neuropatie motorie sistemului nervos periferică (G3: 0,4%) periferică (G3: 0,4%)

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;

Tulburări de ritm (fără a fi severe)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5%); Constipaţie intestinale Stomatită (G3/4: 7,8%);

Diaree (G3/4: 6,2%);

Vărsături (G3/4: 5%);

Constipaţie

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului subcutanat Modificări unghiale (severe: 0,4%);

Reacţie cutanată (fără a fi severă)

Tulburări musculo- Mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Astenie (severă: 8,1%); Reacţie la locul perfuziei nivelul Retenţie de lichide intravenoase locului de administrare (severă: 1,2%);

Durere

Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei Creşterea ASAT

G3/4 (< 2,5%); de G3/4 (< 1%);

Creşterea fosfatazei Creşterea ALAT alcaline serice de G3/4 de G3/4 (< 1%) (< 2,5%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatin

Clasificare MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse pe aparate, sisteme şi Frecvente frecvente mai puţin organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%)

Tulburări hematologice Neutropenie Neutropenie febrilă şi limfatice (G4: 51,5%);

Anemie (G3/4: 6,9%);

Trombocitopenie (G4: 0,5%)

Tulburări ale Hipersensibilitate (G3/4:

sistemului imunitar 2,5%)

Tulburări metabolice şi Anorexie de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului nervos periferică (G3: 3,7%);

Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%)

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 9,6%); Constipaţie intestinale Vărsături (G3/4: 7,6%);

Diaree (G3/4: 6,4%);

Stomatită (G3/4: 2%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului subcutanat Afectări unghiale (severe: 0,7%);

Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%)

Tulburări musculo- Mialgie (severă: 0,5%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Astenie (severă: 9,9%); Reacţie la locul perfuziei nivelul Retenţie de lichide intravenoase locului de administrare (severă: 0,7%); Durere

Febră (G3/4: 1,2%)

Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei Creşterea ASAT

G3/4 (2,1%); de G3/4 (0,5%);

Creşterea ALAT de G3/4 Creşterea (1,3%) fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 32%); limfatice Neutropenie febrilă (include neutropenia însoţită de febră şi utilizare de antibiotice) sau sepsis neutropenic

Tulburări metabolice şi de Anorexie nutriţie

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;

Hipoestezie

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Limfedem

Tulburări respiratorii, toracice Epistaxis; Durere faringo- şi laringiană; Nazo-faringită; mediastinale Dispnee;

Tuse; Rinoree

Tulburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;

Constipaţie; Stomatită;

Dispepsie; Durere abdominală

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Eritem; Erupţii ţesutului subcutanat cutanate; Modificări unghiale

Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie; Artralgie; Durere la ale ţesutului conjunctiv nivelul extremităţilor; Durere osoasă; Lombalgie

Tulburări generale şi la nivelul Astenie; Edeme periferice; Letargie locului de administrare Febră;

Oboseală; Inflamaţie a mucoaselor; Durere; Afecţiune asemănătoare gripei; Durere toracică; Frisoane

Investigaţii diagnostice Creştere în greutate

Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab

Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab comparativ cu 0% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, 64% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior cu o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie.

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale tabloului leucocitar. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin în asociere cu docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu capecitabină

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: < 1%)

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 63%); Trombocitopenie (G3/4: 3%) limfatice Anemie (G3/4: 10%)

Tulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea Deshidratare (G3/4: 2%); nutriţie apetitului alimentar

Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%); Ameţeli;

Parestezie (G3/4: < 1%) Cefalee (G3/4: < 1%);

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări respiratorii, toracice Durere faringo-laringiană Dispnee (G3/4: 1%); şi mediastinale (G3/4: 2%) Tuse (G3/4: < 1%);

Epistaxis (G3/4: < 1%)

Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%); Durere în abdomenul superior;

Diaree (G3/4: 14%); Xerostomie

Greaţă (G3/4: 6%);

Vărsături (G3/4: 4%);

Constipaţie (G3/4: 1%);

Durere abdominală (G3/4: 2%);

Dispepsie

Afecţiuni cutanate şi ale Sindrom mână/picior Dermatită; ţesutului subcutanat (G3/4: 24%); Erupţii cutanate eritematoase

Alopecie (G3/4: 6%); (G3/4: < 1%);

Modificări unghiale (G3/4: 2%) Modificări de culoare ale unghiilor;

Onicoliză (G3/4: 1%)

Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie (G3/4: 2%); Durere la nivelul extremităţilor ale ţesutului conjunctiv Artralgie (G3/4: 1%) (G3/4: < 1%);

Lombalgie (G3/4: 1%);

Tulburări generale şi la nivelul Astenie (G3/4: 3%); Letargie; locului de administrare Febră (G3/4: 1%); Durere

Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%);

Edeme periferice (G3/4: 1%)

Investigaţii diagnostice Scădere în greutate

Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului de prostată metastazat, rezistent la castrare, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 32%); Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); limfatice Anemie (G3/4: 4,9%) Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate(G3/4: 0,6%) imunitar

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,2%); (G3/4: 0%)

Disgeuzie (G3/4: 0%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0,6%)

Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă (G3/4: 0,3%)

Tulburări respiratorii, toracice Epistaxis (G3/4: 0%); şi mediastinale Dispnee (G3/4: 0,6%);

Tuse (G3/4: 0%)

Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);

Diaree (G3/4: 1,2%);

Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%);

Vărsături (G3/4: 1,2%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Erupţii cutanate exfoliative ţesutului subcutanat Modificări unghiale (fără a fi (G3/4: 0,3%) severe)

Tulburări musculo-scheletice şi Artralgie (G3/4: 0,3%); ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,3%)

Tulburări generale şi la nivelul Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); locului de administrare Retenţie de lichide (severă: 0,6%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, pentru docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și

TDA (studiul STAMPEDE).

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3-4: 12 %) limfatice Anemie

Neutropenie febrilă (G3-4: 15%)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (G3-4: 1%) imunitar

Tulburări endocrine Diabet (G3-4: 1%)

Tulburări metabolice şi de Anorexie nutriţie

Tulburări psihice Insomnie (G3: 1%)

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Amețeli (≥G3: 2%)a

Tulburări oculare Vedere încețoșată

Tulburări cardiace Hipotensiune arterială (G3: 0%)

Tulburări respiratorii, toracice şi Dispnee (G3: 1%) Faringită (G3: 0%) mediastinale Tuse (G3: 0%)

Infecții ale tractului respirator superior (G3: 1%)

Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3: 3%) Vărsături (G3: 1%)

Stomatită (G3: 0%)

Constipație (G3: 0%)

Greață (G3: 1%)

Dispepsie

Dureri abdominare (G3: 0%)

Flatulență

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie (G3: 3%)a Erupție cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat Modificări la nivelul unghiilor (G3: 1%)

Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul Letargie (G3-4: 2%) Febră (G3: 1%) locului de administrare Simptome pseudogripale Candidoză orală (G3: 0%) Hipocalcemie (G3: 0%)

Astenie (G3: 0%) Hipofosfatemie (G3-4: 1%)

Retenție de lichide Hipopotasemie (G3: 0%) a Provenite din studiul GETUG AFU15

Lista tabelară a reacţiilor adverse pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) - date globale

Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai

MedDRA pe frecvente frecvente puţin frecvente aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%); Infecţie neutropenică.

(G3/4: 2,6%) Anemie (G3/4: 3%);

Tulburări Neutropenie (G3/4:

hematologice şi 59,2%); limfatice Trombocitopenie (G3/4:

1,6%);

Neutropenie febrilă (G3/4: NA)

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 0,6%)

Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 1,5%) şi de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie Neuropatie motorie Sincopă (G3/4: 0%) sistemului nervos (G3/4: 0,6%); periferică (G3/4: 0%) Neurotoxicitate

Neuropatie senzitivă (G3/4: 0%); periferică (G3/4: 0,1%) Somnolenţă (G3/4:

0%)

Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4: Creşteri ale secreţiei <0,1%) lacrimale (G3/4: ≤0,1%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)

Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială Limfedem (G3/4:

(G3/4: 0%) 0%)

Flebită (G3/4: 0%)

Tulburări Tuse (G3/4: 0%) respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5,0%); Durere abdominală intestinale Stomatită (G3/4: (G3/4: 0,4%) 6,0%);

Vărsături (G3/4: 4,2%);

Diaree (G3/4: 3,4%);

Constipaţie (G3/4: 0,5%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului (persistentă:<3%); subcutanat Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%);

Modificări unghiale (G3/4: 0,4%)

Tulburări musculo- Mialgie (G3/4: 0,7%); scheletice şi ale Artralgie (G3/4: 0,2%) ţesutului conjunctiv

Tulburări ale Amenoree (G3/4: NA) aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi Astenie (G3/4: 10,0%); la nivelul Febră (G3/4: NA); locului de Edeme periferice administrare (G3/4: 0,2%)

Investigaţii Creştere în greutate diagnostice (G3/4: 0%);

Scădere în greutate (G3/4: 0,2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)

În studiul TAX316 s-a observat că neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire ( mediana perioadei de urmărire de 8 ani ) s-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie la 10 pacienţi(1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC.

În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică cu debut în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul

TAC și la 4 pacienți (0.8 %) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a constatat neuropatie senzitivă periferică evolutivă la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

În studiul TAX316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au manifestat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi pacienţii, exceptând unul din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul

TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat ca urmare a insuficienţei cardiace.

În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient din braţul TAC nu avea ICC și 1 pacient din brațul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC 1 pacient (0,2%) avea ICC.

În studiul TAX316 a fost raportată alopecia la 678 din 744 de pacienţi TAC (92,3%) şi 645 din 736 de pacienţi FAC (87,6%), aceasta persistând în perioada de urmărire de după terminarea chimioterapiei.

La sfârşitul perioadei de urmărire (cu o perioadă mediană de urmărire de 8 ani), alopecia a fost în evoluţie la 29 de pacienţi TAC (3,9%) şi 16 pacienţi FAC (2,2%).

În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC.

Alopecia legată de medicamentul investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul

FAC.

În studiul TAX 316, amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 paciente (17%) din brațul FAC. S-a observat că amenoreea a persistat la încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 paciente (16,3%) tratate cu TAC și la 86 de paciente (11,7%) tratate cu FAC.

În studiul GEICAM 9805 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%) din braţul TAC şi la 5 paciente (1,0%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a observat persistența amenoreei la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.

În studiul TAX316 edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 pacienți 744 (16%) 11 în brațul TAC și la 23 pacienți din 736 (3,1%) în brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), edemul periferic persista la 19 pacienți (2,6%) tratați cu TAC și la 4 pacienți (0,5%) tratați cu FAC.

În studiul TAX316 limfedemul care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportat la 11 din 744 pacienți (1,5%) tratați cu TAC și la 1 pacient din 736 (0,1%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența limfedemului la 6 pacienți (0,8%) tratați cu TAC și la 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC.

În studiul TAX316 astenia care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportată la 236 din 744 pacienți (31,7%) tratați cu TAC și la 180 din 736 pacienți (24,5%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența asteniei la 29 pacienți (3,9%) tratați cu TAC și la 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC.

În studiul GEICAM 9805 edemul periferic care a debutat în timpul tratamentului, s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul

FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu mai avea edem periferic, iar în brațul FAC acesta a persistat la 1 pacient (0,2%).

Limfedemul care a debutat în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) în brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) in brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire, s-a observat persistența limfedemului la 4 pacienți (0,8%) în brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) în brațul FAC.

Astenia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul

FAC. La încheierea perioadei de urmărire s-a observat persistența asteniei la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.

Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic

După o perioadă de urmărire de 10 ani în cadrul studiului TAX316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi TAC (0,4%) şi la 1 din 736 pacienţi FAC (0,1%). Un pacient (0,1%) tratat cu TAC și 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC au decedat din cauza leucemiei acute în timpul perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani).Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi TAC (0,3%) şi la 1 din 736 pacienţi FAC (0,1%).

După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805 leucemia acută s-a instalat la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate astfel de cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient din cele două grupuri de tratament nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic.

Complicaţii neutropenice

Tabelul de mai jos indică faptul că incidenţa neutropeniei de Grad 4, a neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost scăzută la pacienţii trataţi profilactic cu G-CSF, după ce această profilaxie a fost impusă în braţul TAC-STUDIUL GEICAM.

Complicaţii neutropenice la pacienţi cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară cu Cu profilaxie primară cu G-

G-CSF (n=111) CSF (n=421) n (%) n (%)

Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)

Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)

Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)

Infecţie neutropenică (Grad 3- 2 (1,8) 5 (1,2) 4)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente aparate, sisteme şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică;

Infecţie (G3/4: 11,7%)

Tulburări hematologice şi Anemia (G3/4: 20,9%); limfatice Neutropenie (G3/4: 83,2%);

Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (G3/4: 1,7) imunitar

Tulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 11,7%) nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică Ameţeli (G3/4: 2,3%); (G3/4: 8,7%) Neuropatie motorie periferică (G3/4: 1,3%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4: 0%)

Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare (G3/4: 0%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 1,0%)

Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%); Constipaţie (G3/4: 1,0%);

Greaţă (G3/4: 16%); Durere gastro-intestinală

Stomatită (G3/4: 23,7%); (G3/4: 1,0%);

Vărsături (G3/4: 14,3%) Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase ţesutului subcutanat (G3/4: 0,7%);

Modificări unghiale (G3/4: 0,7%);

Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)

Tulburări generale şi la nivelul Letargie (G3/4: 19,0%); locului de administrare Febră (G3/4: 2,3%);

Retenţie de lichide (severă/care pune viaţa în pericol: 1%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatin şi 5-fluorouracil

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% dintre ciclurile de tratament). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţii la care s-a administrat G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul cancerului de cap şi gât, pentru docetaxel 75mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

* Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse

MedDRA pe frecvente frecvente mai puţin aparate, sisteme şi frecvente organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);

Infecţie neutropenică

Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 0,6 %) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice Neutropenie (G3/4: Neutropenie febrilă şi limfatice 76,3%);

Anemie (G3/4: 9,2%);

Trombocitopenie (G3/4: 5,2%)

Tulburări ale Hipersensibilitate (care sistemului imunitar nu este severă)

Tulburări metabolice şi Anorexie (G3/4:0,6%) de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie; Ameţeli sistemului nervos Neuropatie periferică senzitivă (G3/4: 0,6%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare

Tulburări cardiace Ischemie miocardică Aritmie (G3/4:

(G3/4: 1,7%) 0,6%)

Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:

0,6%)

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 0,6%); Constipaţie; intestinale Stomatită Esofagită/Disfagie/(G3/4: 4,0%); Odinofagie (G3/4: 0,6%);

Diaree (G3/4: 2,9%); Durere abdominală;

Vărsături (G3/4: 0,6%) Dispepsie;

Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată ale ţesutului subcutanat pruriginoasă;

Xeroză cutanată;

Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%)

Tulburări musculo- Mialgie (G3/4: 0,6%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Letargie (G3/4: 3,4%); nivelul Febră (G3/4: 0,6%); locului de administrare Retenţie de lichide;

Edem

Investigaţii diagnostice Creştere în greutate

* Chimioterapie de inducţie urmată chimioradioterapie (TAX 324)

Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse

MedDRA pe aparate, frecvente frecvente mai puţin sisteme şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%); Infecție neutropenică

Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 1,2%) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice Neutropenie şi limfatice (G3/4: 83,5%);

Anemie (G3/4: 12,4%);

Trombocitopenie (G3/4: 4,0%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări metabolice şi Anorexie (G3/4: 12%) de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie Ameţeli sistemului nervos (G3/4: (G3/4: 2,0%); 0,4%); Neuropatie periferică

Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) senzitivă (G3/4: 1,2%)

Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită

Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare (G3/4: 1,2%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică

Tulburări vasculare Tulburări venoase

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 13,9%); Dispepsie intestinale Stomatită (G3/4: 20,7%); (G3/4: 0,8%);

Vărsături (G3/4: 8,4%); Durere gastro-intestinală

Diaree (G3/4: 6,8%); (G3/4: 1,2%);

Esofagită/disfagie/Hemoragie gastro-odinofagie intestinală (G 3/4: 12,0%); (G3/4: 0,4%)

Constipaţie (G 3/4:

0,4%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 4,0%); Xeroză cutanată; ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată Exfoliere cutanată pruriginoasă

Tulburări musculo- Mialgie (G3/4: 0,4%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Letargie (G3/4: 4%); nivelul locului de Febră (G3/4: 3,6%); administrare Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%);

Edem (G3/4: 1,2%)

Investigații Scădere ponderală Creștere diagonostice ponderală

Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC.

Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), frecvent asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.

Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, care s-a finalizat uneori cu deces.

La pacienții care au dezvoltat anterior reacții de hipersensibilitate la paclitaxel au fost raportate reacții de hipersensibilitate la docetaxel (cu frecvență necunoscută).

În cazul administrării docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a stării de conştienţă. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar în mod caracteristic în timpul perfuzării medicamentului şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare însoţită sau nu de conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC).

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau surditate.

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (cu frecvență necunoscută), uneori letală.

Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie /penumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori fatală. La pacienţii care au efectuat concomitent şedinţe de radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonie de iradiere.

Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută).

Au fost raportate cazuri rare de deshidratare ca urmare a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală.

Au fost raportate cazuri rare de ileus şi ocluzie intestinală.

Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită care s-au finalizat uneori cu deces, în special la pacienţi cu afecţiuni hepatice preexistente.

La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG). . În cazul docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei precedate, în general, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (cu frecvenţă necunoscută).

Au fost raportate, cu frecvenţă necunoscută, cazuri de reacţii adverse întârziate la locul de perfuzare, cu aspect de arsură.

Au fost raportate insuficienţă renală şi blocaj renal. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori pentru insuficienţă renală acută, cum sunt medicamente nefrotoxice administrate concomitent sau afecţiuni gastrointestinale.

Rar, a fost raportată reactivarea fenomenelor postiradiere.

Reactivarea reacțiilor la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la locul unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la locul unde a avut loc anterior o extravazare (cu frecvență necunoscută).

Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hiponatremie, hipomagnezinemie, hipocalcemie, de obicei în asociere cu tulburări gastro-instetinale, în special cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută).

În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj, poate să apară exacerbarea evenimentelor adverse.

Complicaţiile principale anticipate în caz de supradozaj sunt supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după diagnosticarea supradozajului. La nevoie, trebuie instituite alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, Taxani, codul ATC: L01CD02.

Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce determină scăderea accentuată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.

S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.

S-a demonstrat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi umane, precum şi asupra unor celule din tumori umane recent excizate, în cadrul studiilor clonogenice.

Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare ridicate, cu un timp de remanenţă la nivel celular prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ la nivelul anumitor linii celulare, dar nu toate liniile celulare care exprimă în exces glicoproteina P, care este codificată de gena rezistenţei polimedicamentoase. In vivo, efectul docetaxel nu depinde de schema de administrare şi docetaxelul prezintă acţiune antitumorală experimentală cu spectru larg împotriva tumorilor avansate, la murine şi om.

Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant

Pacienţi cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)

Datele provenite dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxel pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm mamar operabil cu afectare ganglionare şi SPK ≥ 80%, cu vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici afectaţi (1-3, 4+), 1491 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC).

Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos în bolus, în ziua 1. G-CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la pacienţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). La pacienţii din braţul TAC s-a administrat profilactic tratament antibiotic cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu de tratament sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, la pacienţii cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici prezenţi s-a administrat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani.

Radioterapia adjuvantă a fost recomandată în funcţie de ghidurile terapeutice în vigoare în unităţile medicale în care s-a desfăşurat studiul, la 69% dintre pacienţii la care s-a administrat TAC şi la 72% dintre pacienţii la care s-a administrat FAC.

Au fost efectuate două analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care jumătate din pacienţi fuseseră înrolaţi în studiu. A doua analiză interimară a fost realizată după înregistrarea globală a 400 de evenimente de SFB, ceea ce a dus la un timp median de urmărire de 55 de luni. Analiza finală a fost realizată la vizita de urmărire la 10 ani (exceptând cei cu SFB sau cei excluşi anterior de la monitorizare). Supravieţuirea fără boală (SFB) a fost primul criteriu final de eficacitate, iar supravieţuirea totală (ST) a fost al doilea criteriu final de eficacitate.

O analiză finală a fost efectuată cu un timp median de urmărire de 96 de luni. S-a demonstrat o supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare în cazul pacienţilor la care s-a administrat

TAC, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor la 10 ani a fost mai mică la pacienţii la care s-a administrat TAC, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat FAC (39% comparativ cu 45%), adică o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea generală la 10 ani a fost semnificativ mai mare în cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic asupra

SFB şi ST, nu a fost evidenţiat un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienţii TAC cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi.

Per total, rezultatele studiului indică un rapot pozitiv beneficiu/risc pentru TAC, comparativ cu FAC.

Subgrupurile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor de prognostic majori, definiţi prospectiv:

Supravieţuire fără semne de Supravietuire generală boală

Subgrupe de Număr Risc IÎ 95% p = Risc IÎ 95% p = pacienţi de relativ* relativ* pacienţi

Nr. de ganglioni afectaţi

Total 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,9,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

*un risc relativ mai mic decât 1 indică faptul că TAC se asociază cu o supravieţuire fără semne de boală şi o supravieţuire generală mai mari comparativ cu FAC.

Pacienţi cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805)

Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul adjuvant la pacienţi cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie: 1060 pacienţi au fost randomizaţi să primească docetaxel 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 pacienţi în braţul TAC), sau doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 pacienţi în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cu ganglioni negativi, la pacienţi cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani).

Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-

CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizaţi 230 pacienţi în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacienţii care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacienţii cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost trataţi cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacienţii care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacienţii care au primit tratament cu FAC.

Au fost efectuate o analiză primară şi o analiză actualizată. Analiza primară a fost efectuată atunci când toţi pacienţii aveau o durată a perioadei de urmărire mai mare de 5 ani (durata medie a perioadei de urmărire de 77 luni). Analiza actualizată a fost efectuată atunci când toţi pacienţii au ajuns la vizita din al 10-lea an al perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) (cu excepţia cazului în care au prezentat supravieţuire fără semne de boală sau au fost pierduţi anterior din urmărire). Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar supravieţiurea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, s-a demonstrat supravieţuirea liberă de boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacienţii trataţi cu TAC au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cei trataţi cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95% (0,49-0,93), p = 0,01). După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 16,5% a riscului de recidivă, comparativ cu pacienţii trataţi cu

FAC (risc relativ = 0,84, IÎ 95% (0,65-1,08), p=0,1646). Datele privind SFB nu au fost semnificative statistic, dar s-au asociat totuşi cu o tendinţă pozitivă în favoarea TAC.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 77 luni, supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacienţii trataţi cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu

FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri.

După perioada de urmărire cu durata mediană de 10 ani şi 5 luni, pacienţii trataţi cu TAC au prezentat o scădere cu 9% a riscului de deces, comparativ cu pacienţii trataţi cu FAC (risc relativ = 0,91, IÎ 95% (0,63-1,32)).

Rata de supravieţiure după o perioadă de urmărire de 8 ani a fost de 93,7% în braţul TAC şi de 91,4% în braţul FAC, iar după o perioadă de urmărire de 10 ani a fost de 91,3% în braţul TAC şi de 89% în braţul FAC.

Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC, comparativ cu FAC a rămas nemodificat.

Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în analiza primară (după o perioadă mediană de urmărire de 77 luni) în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacienţi cu cancer mamar cu ganglioni negativi (analiză în intenţie de tratament)

Subset pacient Număr de pacienţi în Supravieţuire fără boală grupul TAC Risc relativ* IÎ 95%

Total 539 0,68 0,49-0,93

Vârstă categoria 60 0,67 0,43-1,05 <50 ani 279 0,67 0,43-1,05 ≥50 ani

Vârstă categoria 2 42 0,3,11-0,89 <35 ani 497 0,73 0,52-1,01 ≥35 ani

Status receptor 195 0,7 0,45-1,1 hormonal 344 0,62 0,4-0,97

Negativ

Pozitiv

Dimensiunea tumorii 285 0,69 0,43-1,1 ≤2 cm 254 0,68 0,45-1,04 >2 cm

Grad histologic 64 0,79 0,24-2,6

Grad 1 (include grad 216 0,77 0,46-1,3 neevaluat) 259 0,59 0,39-0,9

Grad 2

Grad 3

Status de menopauză 285 0,64 0,40-1

Pre-menopauză 254 0,72 0,47-1,12

Post- menopauză

*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire liberă de boală mai mare comparativ cu FAC.

Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea fără boală la pacienţi care întrunesc criteriile St.

Gallen 2009 pentru chimioterapie - (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos.

TAC FAC Risc relativ (TAC/FAC)

Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) valoare p întrunind indicaţia relativă pentru chimioterapiea

Nu 18/214 26/227 0,796 0,4593 (8,4%) (11,5%) (0,434 - 1,459)

Da 48/325 69/294 0,606 0,0072 (14,8%) (23,5%) (0,42 - 0,877)

TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă

IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen

PR = receptor pentru progesteron aER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm

Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor.

Docetaxel în monoterapie

Două studii clinice randomizate, comparative, de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi schema terapeutică recomandate, de 100 mg/m2 administrate o dată la 3 săptămâni, au inclus 326 de pacienţi cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 de pacienţi cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.

La pacienţii cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni) a fost comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica durata de supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacienţii trataţi cu docetaxel, trei pacienţi (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, comparativ cu 15 pacienţi trataţi cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (3 cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă care s-au finalizat cu deces).

La pacienţii cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu terapia asociată între mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni).

Docetaxelul a crescut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea generală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).

În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel observat în studiile de faza II (vezi pct. 4.8).

A fost efectuat un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la pacienţi a căror terapie anterioară a inclus o antraciclină. Un număr total de 449 de pacienţi a fost randomizat pentru a se administra fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni.

Fără a influenţa criteriul final principal de evaluare sau rata de răspuns generală (32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).

În cazul administrării docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad 3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).

Docetaxel în asociere cu doxorubicină

Un studiu clinic amplu, randomizat, de fază III, care a inclus 429 de pacienţi cu neoplasm mamar metastazat netrataţi anterior, a fost efectuat cu doxorubicină 50 mg/m2 în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 (braţul AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2 (braţul AC). Ambele regimuri au fost administrate în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.

* Timpul până la progresie a bolii (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul de tratament AT comparativ cu braţul AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.

* Rata de răspuns globală (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul

AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.

În acest studiu, în braţul AT s-a observat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de 1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC s-a observat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu braţul AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS ≥ 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS ≥ 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul ca urmare a reacţiilor adverse a survenit la un pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe de tratament, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.

Docetaxel în asociere cu trastuzumab

Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică. Un număr de 186 de pacienţi a fost randomizat pentru a se administra docetaxel (100 mg/m2), ca monoterapie sau în asociere cu trastuzumab, dintre care la 60% dintre pacienţi s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost eficace la pacienţi indiferent dacă li s-a administrat sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa

HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte dintre pacienţi au fost testaţi utilizând hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În cadrul acestui studiu clinic, 87% dintre pacienţi au avut boală IHC 3+ şi 95% dintre pacienţii incluşi au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Parametru Docetaxel în asociere cu Docetaxel1 trastuzumab1 n = 94 n = 92

Rata de răspuns 61% 34% (95% IÎ 95%) (50-71) (25-45)

Durata mediană a 11,4 5,1 răspunsului (luni) (IÎ 95%) (9,2-15,0) (4,4-6,2)

TPP median (luni) 10,6 5,7 (IÎ 95%) (7,6-12,9) (5,0-6,5)

Supravieţuirea mediană 30,52 22,12 (luni) (IÎ 95%) (26,8-ne) (17,6-28,9)

TPP = timpul până la progresie; 'ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1 Set complet de analiză (în intenţia de tratament) 2 Supravieţuirea mediană estimată

Docetaxel în asociere cu capecitabină

Datele provenite dintr-un studiu clinic controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxel în asociere cu capecitabină în tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 de pacienţi au fost randomizaţi pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de o săptămână pauză). 256 de pacienţi au fost randomizaţi pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni).

Supravieţuirea a fost superioară în braţul de tratament cu docetaxel în asociere cu capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 de zile (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de 352 de zile (docetaxel în monoterapie ). Ratele de răspuns obiectiv generale în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) au fost de 41,6% (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii fost superior în braţul de tratament cu docetaxel în asociere cu capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la progresie a fost de 186 de zile (docetaxel în asociere cu capecitabină) faţă de 128 de zile (docetaxel în monoterapie).

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie

În cadrul unui studiu clinic de fază III, care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la un an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în braţul de tratament cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 a scăzut necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice non-opioide (p < 0,01), alte medicamente administrate în cadrul afecţiunii (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu CBTS.

Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii care au putut fi evaluaţi, iar durata mediană a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni.

Docetaxel în asociere cu compuşi pe bază de platină la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie

În cadrul unui studiu clinic de fază III, 1218 pacienţi cu NPADCM nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu

SPK de 70% sau peste şi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi să li se administreze docetaxel (T) 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml minut) timp de 30- 60 de minute o dată la 3 săptămâni, sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).

Datele privind supravieţuirea, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două dintre braţele de tratament ale studiului sunt prezentate în tabelul următor:

TCis VCis Analiză statistică n = 408 n = 404

Supravieţuirea generală (Criteriul final principal de evaluare):

Supravieţuirea mediană (luni) 11,3 10,1 Risc relativ: 1,122 [IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]* Supravieţuirea la 1 an (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4% [IÎ 95%: -1,1; 12,0] Supravieţuirea la 2 ani (%) 24 Diferenţă de tratament: 6,2% [IÎ 95%: 0,2; 12,3]

Timpul median până la progresie 22 23 Risc relativ: 1,032 (săptămâni) [IÎ 95%: 0,876; 1,216]

Rata de răspuns global (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1% [IÎ 95%: 0,7; 13,5]

*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul afecţiunii şi organul afectat), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus modificarea durerii, evaluarea generală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Cancerului Pulmonar şi modificările indicelui de performanţă

Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii finale de evaluare au susţinut rezultatele pentru criteriile finale principale de evaluare.

Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau noninferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.

Neoplasm de prostată

Cancer de prostată metastazat, rezistent la castrare

Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat rezistent la castrare, au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat (TAX 327). Un total de 1006 pacienţi cu SPK ≥ 60 a fost randomizat în următoarele grupuri:

* Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri de tratament.

* Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, 5 cicluri.

* Mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.

Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu.

La pacienţii la care s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni s-a demonstrat o supravieţuire generală semnificativ mai mare comparativ cu cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul de tratament cu docetaxel administrat săptămânal, nu a fost semnificativă statistic comparativ cu grupul martor la care s-a administrat mitoxantronă. Criteriile finale de eficacitate pentru braţul de tratament cu docetaxel faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Criteriu final de eficacitate Docetaxel Docetaxel Mitoxantronă administrat o dată administrat în administrată o dată la 3 săptămâni fiecare săptămână la 3 săptămâni

Număr de pacienţi 335 334 337

Supravieţuire mediană (luni) 18,9 17,4 16,5

IÎ 95% (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)

Risc relativ 0,76,912 --

IÎ 95% (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- valoare p †* 0,0094 0,3624 --

Număr de pacienţi 2982 300

Rata de răspuns a ASP** (%) 45,4 47,9 31,7

IÎ 95% (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) valoare p * 0,0005 <0,0001 --

Număr de pacienţi 153 154 157

Rata de răspuns a durerii (%) 34,6 31,2 21,7

IÎ 95% (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) valoare p* 0,0107 0,0798 --

Număr de pacienţi 1434 137

Rata de răspuns a tumorii (%) 12,1 8,2 6,6

IÎ 95% (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) valoare p* 0,1112 0,5853 -- † Test log rank stratificat

*Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175

**ASP: Antigen specific prostatic

Având în vedere că docetaxel administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de docetaxel administrat săptămânal.

Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic între grupurile de tratament în ceea ce priveşte

Calitatea Generală a Vieţii.

Cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil

Studiul STAMPEDE

Siguranța și eficacitatea docetaxelului administrat concomitent cu standardul de tratament (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu multiple stadii și brațe de tratament (multi‑arm multi-stage MAMS), cu un design adaptat combinat de fază II/III (STAMPEDE - MRC

PR08). Un total de 1776 pacienți de sex masculin au fost repartizați în brațele de tratament de interes:

* Standard de tratament + docetaxel 75 mg/m², administrat la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri

* Numai standardul de tratament

Schema de tratament cu docetaxel a fost administrată în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5 mg, administrată de două ori pe zi, continuu.

Dintre cei 1776 pacienți randomizați, 1086 (61%) au avut boală metastatică, 362 au fost randomizați pentru administrarea de docetaxel în asociere cu standardul de tratament, 724 pentru administrarea numai a standardului de tratament.

La acești pacienți cu cancer de prostată metastazat, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu docetaxel, decât în grupul în care s-a administrat numai standardul de tratament, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 19 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la standardul de tratament (RR = 0,76, IÎ 95% = 0,62-0,92, p=0,005).

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu cancer de prostată metastazat pentru brațul cu docetaxel, față de brațul de control, sunt prezentate pe scurt în următorul tabel:

Eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon și standardul de tratament în terapia paciențiilor cu cancer de prostate metastazat, hormono-sensibil (STAMPEDE).

Criteriul final de eficacitate Docetaxel + standardul de Numai standardul de tratament tratament

Număr de pacienți cu cancer de 362 724 prostată metastazat 62 43

Valoarea mediană a 40-48 supraviețuirii globale (luni) 51-73

IÎ 95%

Risc relativ ajustat

IÎ 95% 0,76 valoarea pa (0,62-0,92) 0,005

Supravieţuire fără eșecul tratamentuluib

Mediană (luni) 20,4 12

IÎ 95% 16,8-25,2 9,6-12

Risc relativ ajustat

IÎ 95% 0,66

Valoarea pa (0,57-0,76) < 0,001 a valoarea p calculată prin testul raportului de probabilitate și ajustată pentru toți factorii de stratificare (cu excepția terapiei hormonale centrate și planificate) și stratificată în funcție de perioada din studiu b Supraviețuire fără eșec al tratamentului: perioada de timp de la randomizare până la prima dovadă a cel puțin uneia dintre: eșec din punct de vedere biochimic (definit ca o creștere a valorii PSA cu 50% mai mult decât valoarea minimă (nadir) din săptămâna 24 și peste 4 ng/ml și confirmată prin retestare sau tratament); progresie fie locală, în ganglionii limfatici, sau prin metastaze la distanță; eveniment la nivel scheletic; sau deces din cauza cancerului de prostată.

Studiul CHAARTED

Siguranța și eficacitatea administrării docetaxelului la începutul terapiei de deprivare androgenică (TDA) la pacienții cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil, au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, de fază III (CHAARTED). Un total de 790 pacienți de sex masculin au fost repartizați în cele 2 grupuri de tratament.

* TDA + docetaxel 75 mg/m2 cu administrare la începutul TDA, la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri

* TDA singur

Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul de tratament cu docetaxel, decât în grupul cu numai cu TDA, cu o valoare mediană a supraviețuirii globale cu 13,6 luni mai mare în cazul adăugării docetaxelului la TDA (risc relativ (RR) = 0,61, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,47-0,80, p=0,0003).

Rezultatele privind eficacitatea pentru brațul cu docetaxel față de brațul de control sunt prezentate pe scurt în următorul tabel:

Eficacitatea docetaxelului și TDA în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastazat, hormono-sensibil (CHAARTED)

Criteriu final de eficacitate Docetaxel +ADT ADT alone

Număr de pacienți 397 393

Supraviețuirea globală mediană (luni)

Toți pacienții 57,6 44,0

IÎ 95% 49,1-72,8 34,4-49,1

Risc relativ ajustat 0,61 -

IÎ 95% (0,47-0,80) -

Valoarea pa 0,0003 -

Supraviețuire fără progresia bolii

Mediană (luni) 19,8 11,6

IÎ 95% 16,7-22,8 10,8-14,3

Risc relativ ajustat 0,60 --

IÎ 95% 0,51-0,72 --

Valoarea p* P<0,0001 -

Răspunsul privind valoarea PSA** la 6 127 (32,0) 77 (19,6) luni - N(%) <0,0001 -

Valoarea pa*

Răspunsul privind valoarea PSA** la 12 110 (27,7) 66 (16,8) luni - N(%) <0,0001 --

Valoarea pa*

Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrareb

Mediană (luni)

IÎ 95% 20,2 11.7

Risc relativ ajustat (17,2- 23,6) (10.8-14.7)

IÎ 95% 0,61 --

Valoarea pa* (0,51- 0,72) -- <0,0001 --

Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinicc

Mediană (luni) 33,0 19,8

IÎ 95% (27,3-41,2) (17,9-22,8)

Risc relativ ajustat 0,61 -

IÎ 95% (0,50-0,75) -

Valoarea pa* <0,0001 - a Variabile timp până la eveniment: test log-rank stratificat.

Variabile privind rata de răspuns: testul exact Fisher

* valoarea p pentru scop descriptiv.

** răspunsul privind PSA: răspunsul privind Prostate-Specific Antigen: valoarea PSA <0,2 ng/ml determinată prin două analize consecutive, la cel puțin 4 săptămâni distanță. b Perioada de timp până la instalarea cancerului de prostată rezistent la castrare = perioada de timp de la randomizare până la progresia PSA sau progresia clinică (adică creșterea metastazelor osoase simptomatice, progresie conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului), oricare se instalează mai întâi. c Perioada de timp până la progresia din punct de vedere clinic = perioada de timp de la randomizare până la progresia clinică (adică creșterea simptomelor metastazelor osoase; progresie conform criteriilor RECIST; sau deteriorarea stării clinice din cauza cancerului conform opiniei investigatorului).

Adenocarcinom gastric

A fost efectuat un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxel în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică. Un număr total de 445 de pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri de tratament administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval 1-12) pentru braţul CF. Timpul până la progresie (TPP) a reprezentat criteriul final principal de evaluare. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea generală a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu o reducere a riscului de deces de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric

Criteriul final de eficacitate TCF CF n = 221 n = 224

TPP median (luni) 5,6 3,7 (IÎ 95%) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

Risc relativ 1,473 1,473 (IÎ 95%) (1,189-1,825)

*valoare p 0,0004

Supravieţuire mediană (luni) 9,2 8,6 (IÎ 95%) (8,38-10,58) (7,16-9,46)

Estimat la 2 ani (%) 18,4 8,8

Risc relativ 1,293 (IÎ 95%) (1,041-1,606)

*valoare p 0,0201

Rata de răspuns generală 36,7 25,4 (RC+RP) (%) valoare p 0,0106

Boală progresivă ca cel mai 16,7 25,9 bun răspuns general (%)

* Test log rank nestratificat

Analiza subgrupelor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ cu braţul CF.

O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată pe o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi a fost în favoarea regimului TCF din toate punctele de vedere şi a demonstrat că beneficiul TCF faţă de CF este prezent cu siguranţă între 18 şi 30 de luni de urmărire.

Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă a stării clinice cu 5% conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi au prezentat un timp mai lung până la deteriorarea definitivă a indicelui de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.

Cancer al capului şi gâtului

* Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric (TAX 323). În cadrul acestui studiu, 358 de pacienţi cu CCSCG local avansat, inoperabil cu indice de performanţă OMS 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul dintre cele două braţe de tratament.

Pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel au fost trataţi cu doze de 75 mg/m2 docetaxel (T) urmat de cisplatină 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri de tratament în cazul în care cel puţin un răspuns secundar (≥ 25% reducere în dimensiuni a tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul chimioterapiei, după un interval minim de 4 săptămâni şi un interval maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror afecţiune nu a progresat, s-a aministrat radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din braţul martor au fost trataţi cu doze de 100 mg/m2 cisplatină (P) urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Această schemă de tratament a fost administrată la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri de tratament în cazul în care cel puţin un răspuns secundar (≥ 25% reducere în dimensiuni a tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul chimioterapiei, după un interval minim de 4 săptămâni şi un interval maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror afecţiune nu a progresat s-a aministrat radioterapie (RT) conform ghidurilor în vigoare timp de 7 săptămâni (TPF/RT).

Radioterapia locoregională s-a efectuat în regim convenţional (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, timp de 5 zile pe săptămână, cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval liber de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). În cazul regimului accelerat de radioterapie au fost recomandate doze totale de 70 Gy iar pentru regimul hiperfracţionat de radioterapie, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. La pacienţii incluşi în braţul de tratament TPF s-a administrat profilactic tratament antibiotic cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, pe cale orală, timp de 10 zile începând din a 5-a zi a fiecărui ciclu de tratament sau un echivalent. Criteriul final principal de evaluare al acestui studiu clinic, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (valoarea mediană a SFP: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median general de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea braţului TPF comparativ cu PF (valoarea mediană a

SG: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%, p = 0,0128. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG local avansat, inoperabil (Analiză în intenţie de tratament)

Criteriu final de eficacitate Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU n = 177 n = 181

Supravieţuire mediană fără progresie a bolii (luni) 11,4 8,3 (IÎ 95%) (10,1-14,0) (7,4-9,1)

Riscul relativ ajustat 0,70 (IÎ 95%) (0,55-0,89)

*valoarea p 0,0042

Supravieţuire mediană (luni) 18,6 14,5 (IÎ 95%) (15,7-24,0) (11,6-18,7)

Riscul relativ 0,72 (IÎ 95%) (0,56-0,93)

**valoarea p 0,0128

Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%) 67,8 53,6 (IÎ 95%) (60,4-74,6) (46,0-61,0)

*** valoarea p 0,006

Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu 72,3 58,6 [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

*** valoarea p 0,006

Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±radioterapie n = 128 n = 106 (luni) 15,7 11,7 (IÎ 95%) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Riscul relativ 0,72 (IÎ 95%) (0,52-0,99)

** valoarea p 0,0457

Riscul relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU

* Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)

** Test log rank

*** Test chi-pătrat

Parametrii calităţii vieţii

Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a Scorului general comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).

Parametrii de beneficiu clinic

Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice cancerului capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.

Valoarea mediană a timpului până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei OMS a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii.

* Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, local avansat, al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG local avansat şi cu status de performanţă OMS 0 sau 1, au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe de tratament. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament chirurgical şi pacienţi la care se urmăreşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare în mod oficial. La pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel s-au administrat doze de 75 mg/m² docetaxel (T) în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmat de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile de tratament s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. La toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă s-a administrat chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). La pacienţii din braţul martor s-a administrat cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile de tratament s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte 3 ori. La toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă s-a administrat CRT conform protocolului (PF/CRT).

Pacienţii din ambele braţe de tratament au fost trataţi cu CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie, la cel puţin 3 săptămâni după şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu de tratament (ziua 22 până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost efectuată cu echipament de megavoltaj sub forma unor şedinţe zilnice (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Tratamentul chirurgical al tumorii primare şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. La toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel s-a administrat tratament profilactic cu antibiotic. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în cadrul acestui studiu, supravieţiurea generală (SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (valoarea mediană a SG 70,6 faţă de 30,1 luni), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30% faţă de PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru

TPF şi 13,1 pentru PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxel în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG local avansat (analiză în intenţie-de-tratament)

Criteriu final de eficacitate Docetaxel + Cis + 5- Cis + 5-FU FU n = 242 n = 255

Supravieţuire globală mediană (luni) 70,6 30,1 (IÎ 95%) (49,0-NA) (20,9-51,5)`

Risc relativ: 0,70 (IÎ 95%) (0,55-0,89)

*valoarea p 0,0042

FPS mediană (luni) 35,5 13,1 (IÎ 95%) (19,3-NA) (10,6-20,2)

Risc relativ: 0,71 (IÎ 95%) (0,56-0,90)

*valoarea p 0,004

Cel mai bun răspuns global la tratamentul din studiu 71,8 64,2 [chimioterapie +/- radioterapie] (%) (IÎ 95%) (65,8-77,2) (57,9-70,2)

*** valoarea p 0,070

Durata mediană de răspuns la chimioterapie ± 76,5 71,5 radioterapie (luni) (IÎ 95%) (70,8-81,5) (65,5-77,1)

*** valoarea p 0,209

Un risc relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil

* test log-rank neajustat

** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple

*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple

NA-nu este aplicabil

Copii şi adolescenți

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu docetaxel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absrobţie

Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea a 20-115 mg/m2 în cadrul studiilor clinice de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ (terminale) de 4 minute, 36 de minute, și între 11,1 ore respectiv 17.5 ore, atunci când se recoltează până la 24 de ore. Un studiu suplimentar de evaluare a farmacocineticii docetaxelului în doze similare (75 - 100 mg/m2) la pacienți, dar pe un interval de timp mai lung (peste 22 de zile) a descoperit un timp de înjumătățire prin eliminare mediu terminal mai lung între 91 și 120 de ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din compartimentul periferic.

După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu ASC de 4,6 ore*μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m2, respectiv 113 l. Variaţiile interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%.

A fost efectuat un studiu clinic cu docetaxel marcat cu 14C la trei pacienţi cu neoplasm. Docetaxelul s-a eliminat în urină şi materiile fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P450 la grupul esteric terţbutil, timp de 7 zile, excreţia în urină şi materiile fecale a reprezentat aproximativ 6%, respectiv 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în materiile fecale se excretă în primele 48 de ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi secundari inactivi şi foarte mici cantităţi de medicament nemetabolizat.

Vârstă şi sex

O analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată cu docetaxel la 577 de pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model au avut valori apropiate celor estimate în studiile de fază I.

Farmacocinetica docetaxelului nu a fost influenţată de vârsta sau sexul pacientului.

La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (AST şi ALT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale, asociat cu fosfataza alcalină ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale), clearance-ul total a fost redus, în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la moderată şi nu sunt disponibile date la pacienţii cu retenţie lichidiană severă.

Politerapie

Doxorubicină

În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei).

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.

Capecitabină

Un studiu clinic de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu a evidenţiat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocienticii metabolitului relevant al capecitabinei, 5’-

DFUR.

Cisplatină

Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în cazul administrării în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul cisplatinei în monoterapie.

Cisplatină şi 5-fluorouracil

Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a influenţat profilul farmacocinetic al niciunui medicament.

Prednison şi dexametazonă

Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu dexametazonă a fost studiat la 42 de pacienţi.

Prednison

Nu s-au observat efecte ale prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului.

Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.

S-a demonstrat că docetaxelul este genotoxic printr-un mecanism aneugen în studiile in vitro în cadrul testelor micronucleilor şi testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat potenţialul mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.

Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în cadrul studiilor de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea la masculi.

Flacon cu concentrat:

Acid citric

Alcool etilic absolut

Polisorbat 80

Flacon cu solvent:

Alcool etilic absolut

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoanele de Docetaxel Teva în ambalajul original: 24 de luni dacă sunt păstrate la temperaturi sub 25ºC.

* Soluţia reconstituită conţine docetaxel 10 mg/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare.

Cu toate acestea, stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 8 ore dacă este păstrată la temperaturi cuprinse între 2ºC şi 8ºC sau la temperatura camerei (sub 25ºC). Soluţia reconstituită este destinată pentru o singură utilizare.

* Soluţia perfuzabilă: stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 4 ore, la temperatura de aproximativ 25ºC în condiţii obişnuite de luminozitate şi pentru 4 ore la temperaturi de 5°C ± 3°C, protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de timp şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 de ore la 2°C - 8οC, cu excepţia cazurilor în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

Fiecare cutie de Docetaxel Teva include un blister din polistiren termoformat pentru 2 flacoane care conţin:

* un flacon unidoză Docetaxel Teva cu concentrat

* un flacon unidoză Docetaxel Teva cu solvent pentru concentrat

Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitate nominală de 8 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.

Acest flacon conţine 0,5 ml soluţie de docetaxel 40 mg/ml în acid citric, polisorbat 80 şi alcool etilic absolut (volum de umplere: 25,2 mg/0,63 ml).

Flaconul cu solvent: flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitatea nominală de 8 ml, prevăzut cu dop de cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.

Flaconul cu solvent conţine 1,5 ml soluţie de alcool etilic absolut 9,53% m/m în apă pentru preparate injectabile (volum de umplere: 2 ml). Prin adăugarea întregului conţinut al flaconului cu solvent la conţinutul flaconului de Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se obţine o concentraţie a soluţiei reconstituite de docetaxel de 10 mg/ml.

Flacon de Docetaxel Teva 80 mg/2 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:

Flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitate nominală de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.

Acest flacon conţine 2 ml soluţie de docetaxel 40 mg/ml în acid citric, polisorbat 80 şi alcool etilic absolut (volum de umplere: 92,0 mg/2,3 ml).

Flaconul cu solvent: flacon de tip I din sticlă borosilicată incoloră, cu capacitatea nominală de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic sertizat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă.

Flaconul cu solvent conţine 6 ml soluţie de alcool etilic absolut 9,53% m/m în apă pentru preparate injectabile (volum de umplere: 7,04 ml). Prin adăugarea întregului conţinut al flaconului cu solvent la conţinutul flaconului de Docetaxel Teva 80 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se obţine o concentraţie a soluţiei reconstituită de docetaxel de 10 mg/ml.

Docetaxel Teva este un medicament antineoplazic şi, similar altor medicamente cu potenţial toxic, manipularea şi prepararea soluţiei Docetaxel Teva trebuie să se efectueze cu precauţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. În cazul în care Docetaxel Teva concentrat, soluţie reconstituită sau soluţie perfuzabilă, ajung în contact cu tegumentele, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun din abundenţă. În cazul în care Docetaxel Teva concentrat, soluţie reconstituită sau soluţie perfuzabilă, ajung în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă.

Volum de umplere

Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon

Volumul de umplere de 25, 2 mg/0,63 ml a fost stabilit în timpul dezvoltării Docetaxel Teva pentru a compensa pierderea de lichid în timpul preparării soluţiei reconstituite ca urmare a formării spumei, aderării de pereţii flaconului şi 'volumului mort”. Această supraumplere asigură, după diluarea cu întregul conţinut al flaconului cu solvent care însoţeşte flaconul de Docetaxel Teva, existenţa unui volum minim de 2 ml soluţie reconstituită care poate fi extras, conţinând docetaxel 10 mg/ml, care corespunde cantităţii de 20 mg/0,5 ml per flacon, înscrisă pe etichetă.

Docetaxel Teva 80 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon

Volumul de umplere de 92,0 mg/2,3 ml a fost stabilit în timpul dezvoltării Docetaxel Teva pentru a compensa pierderea de lichid în timpul preparării soluţiei reconstituite ca urmare a formării spumei, aderării de pereţii flaconului şi 'volumului mort”. Această supraumplere asigură, după diluarea cu întregul conţinut al flaconului cu solvent care însoţeşte flaconul de Docetaxel Teva, existenţa unui volum minim de 8 ml soluţie reconstituită care poate fi extras, conţinând docetaxel 10 mg/ml, care corespunde cantităţii de 80 mg/2 ml per flacon, înscrisă pe etichetă.

Prepararea pentru administrare intravenoasă a) Reconstituirea soluţiei de Docetaxel Teva (10 mg docetaxel/ml)

Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, se scoate din frigider doar numărul de cutii de Docetaxel

Teva necesar pentru utilizare şi se păstrează la temperatura camerei timp de 5 minute.

Se extrage printr-o tehnică aseptică, cu ajutorul unei seringi cu ac, întregul conţinut al flaconului cu solvent pentru Docetaxel Teva, răsturnând parţial flaconul.

Se injectează întregul conţinut al seringii în flaconul corespunzător de Docetaxel Teva.

Se scot seringa şi acul şi se omogenizează manual amestecul prin mişcări repetate de răsturnare timp de minim 120 de secunde. Nu se agită.

Se lasă flaconul cu soluţie reconstituită în repaus timp de 3 minute la temperatura camerei şi apoi se verifică dacă soluţia este omogenă şi limpede (prezenţa spumei este normală chiar şi după 3 minute, datorită prezenţei în compoziţie a polisorbatului 80).

Soluţia reconstituită conţine docetaxel 10 mg/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare.

Cu toate acestea, stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată timp de 8 ore dacă se păstrează la temperaturi cuprinse între 2º şi 8ºC sau la temperatura camerei (sub 25ºC).

b) Prepararea soluţiei perfuzabile

Pentru obţinerea dozei necesare pentru un pacient, poate fi necesar mai mult decât un flacon cu soluţie reconstituită. În funcţie de doza necesară pacientului, exprimată în mg, se extrage printr-o tehnică aseptică volumul de soluţie reconstituită conţinând docetaxel 10 mg/ml, cu ajutorul unei seringi gradate prevăzută cu ac, din numărul corespunzător de flacoane cu soluţie reconstituită. De exemplu, o doză de 140 mg docetaxel necesită 14 ml soluţie reconstituită.

Se injectează volumul necesar de soluţie reconstituită într-o pungă sau un flacon de perfuzie de 250 ml, conţinând fie soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, fie soluţie salină izotonă perfuzabilă (clorură de sodiu 0,9%).

Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 200 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie perfuzabilă de glucoză sau soluţie salină izotonă, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml.

Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Soluţia perfuzabilă de

Docetaxel Teva trebuie administrată în decurs de 4 ore de la preparare, în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, printr-o tehnică aseptică, în condiţii obişnuite de luminozitate şi la temperatura camerei.

Similar tuturor medicamentelor pentru administrare parenterală, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Docetaxel Teva trebuie inspectate vizual înainte de utilizare; soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Olanda

10766/2018/01 10767/2018/01

Reînoire autorizație mai 2018

Decembrie 2023