DOCETAXEL EBEWE 10mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 10 mg

Fiecare flacon a 2 ml conţine docetaxel 20 mg (10 mg/ml).

Fiecare flacon a 8 ml conţine docetaxel 80 mg (10 mg/ml).

Fiecare flacon a 16 ml conţine docetaxel 160 mg (10 mg/ml).

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 265 mg etanol, echivalent cu 26% (m/m).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la galben pal; pH 3,0 - 4,5, fără particule vizibile.

Docetaxel Ebewe în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă este indicat ca tratament adjuvant al pacienţilor cu

- Neoplasm mamar operabil cu ganglioni pozitivi

- Neoplasm mamar operabil cu ganglioni negativi

Pentru pacienții cu neoplasm mamar operabil cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie restricționat la pacienții care sunt eligibili să primească chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internațional pentru terapia de primă intenție a neoplasmului mamar timpuriu (vezi secțiunea 5.1).

Docetaxel Ebewe în asociere cu doxorubicina este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu metastaze, netrataţi anterior cu terapie citostatică pentru această afecţiune.

Docetaxel Ebewe ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu metastaze, după insuccesul terapiei citostatice. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus antracicline sau un agent alchilant.

Docetaxel Ebewe în asociere cu trastuzumab este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar cu metastaze ale căror tumori au exprimaţi în exces receptori HER2 şi care nu au fost trataţi anterior pentru această patologie.

Docetaxel Ebewe, în asociere cu capecitabina este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus antracicline.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Docetaxel Ebewe, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei anterioare.

Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau cu metastaze, inoperabil, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

Neoplasm de prostată

Docetaxel Ebewe asociat cu prednison sau prednisolon este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată cu metastaze, refractar la terapia hormonală.

Adenocarcinom gastric

Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric cu metastaze, incluzând adenocarcinomul joncţiunii gastro-esofagiene, netrataţi anterior pentru afecţiunea metastazată.

Neoplasm de cap şi gât

Docetaxel Ebewe asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat ca tratament de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, de cap şi gât, avansat local.

Utilizarea docetaxelului trebuie făcută în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi administrarea trebuie făcută numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cel gastric şi cel de cap şi gât, poate fi utilizată dacă nu este contraindicată, premedicaţie constând în glucocorticoizi pe cale orală cum este dexametazona 16 mg pe zi (exemplu 8 mg x 2 pe zi) timp de 3 zile începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului (vezi pct. 4.4). Poate fi utilizat profilactic G-CSF (FCC) pentru a reduce riscul toxicităţii hematologice.

Pentru neoplasmul de prostată, administrarea concomitentă de prednison sau prednisolon, premedicaţia recomandată este sub formă de dexametazonă pe cale orală 8 mg, 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Docetaxel Ebewe se administrează sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, la intervale de trei săptămâni.

În tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil cu afectare ganglionară, doza recomandată de docetaxel este 75 mg/m2, administrată la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 la fiecare trei săptămâni timp de 6 cicluri (regim TAC) (vezi, de asemenea, 'Adaptarea dozelor în cursul tratamentului”).

Pentru tratamentul pacienţilor având neoplasm mamar avansat local sau cu metastaze, doza de docetaxel recomandată este 100 mg/m2 ca monoterapie. Ca tratament de primă intenţie, docetaxel 75 mg/m2 este administrat în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).

În cazul asocierii cu trastuzumab, doza de docetaxel recomandată este de 100 mg/m2 administrată la fiecare trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul clinic pilot perfuzia iniţială de docetaxel a început în ziua care a urmat după prima doză de trastuzumab. Dozele ulterioare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei cu trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doza de trastuzumab şi administrarea acestuia, a se vedea

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabina, doza recomandată de docetaxel este 75 mg/m2 administrată la fiecare trei săptămâni, asociată cu capecitabină 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în cursul a 30 minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmând o pauză de o săptămână. Pentru capecitabină doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pentru chimioterapia pacienţilor naivi trataţi pentru neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, urmată imediat de cisplatină 75 mg/m2 în cursul a 30-60 minute. Pentru tratament în cazul insuccesului chimioterapiei anterioare pe bază de compuşi de platină, doza recomandată este 75 mg/m2 ca monoterapie.

Neoplasm de prostată

Doza de docetaxel recomandată este 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg pe cale orală de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).

Adenocarcinom gastric

Doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (amândouă numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore timp de 5 zile, începând de la terminarea perfuziei cu cisplatină. Tratamentul se repetă la fiecare trei săptămâni.

Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare corespunzătoare pentru administrarea de cisplatină. Profilactic trebuie utilizat G-CSF pentru a micşora riscul toxicităţii hematologice (vezi de asemenea: 'Adaptarea dozelor în cursul tratamentului”).

Neoplasm de cap şi gât

Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare corespunzătoare (înainte şi după administrarea de cisplatină). Trebuie utilizat profilactic G-CSF pentru a micşora riscul toxicităţii hematologice. Toţi pacienţii din braţul tratat cu docetaxel în studiile TAX 323 şi TAX 324, au primit profilactic antibiotice.

- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Pentru tratamentul de inducţie al neoplasmului cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG), inoperabil, avansat local, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1oră, în ziua întâi, urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie continuă timp de 5 zile. Această schemă de tratament este repetată la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri. După chimioterapie pacienţii trebuie să primească radioterapie.

- Chimioterapie de inducţie urmată de chimioterapie (TAX 324)

Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu neoplasm avansat local (tehnic inoperabil, cu o probabilitate de tratament chirurgical scăzută şi în scopul prezervării organului), în cazul neoplasmului cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de o oră, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la 3 ore în ziua întâi, urmate de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie continuă din ziua întâi până în ziua 4. Acestea se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească radiochimioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor

Produsului corespunzător fiecărui medicament.

Adaptarea dozelor în cursul tratamentului

Docetaxel poate fi administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500 celule/mm3.

La pacienţii care manifestă fie febră neutropenică, fie număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de mai mult de o săptămână, au reacţii cutanate severe sau cumulative, sau neuropatie periferică severă în cursul terapiei cu docetaxel, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să manifeste astfel de reacţii la 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.

Terapie adjuvantă în neoplasmul mamar

Profilaxia primară G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care au primit docetaxel, doxorubicină și ciclofosfamidă (TAC) ca terapie adjuvantă pentru neoplasm mamar. Pacienților care au febră neutropenică și/sau infecţie neutropenică trebuie să li se reducă doza de docetaxel la 60 mg/m2 în toate ciclurile ulterioare (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pacienţilor care au manifestat stomatită Grad 3 sau 4 trebuie să li se reducă doza la 60 mg/m2.

În asociere cu cisplatină

Pentru pacienţii trataţi iniţial cu docetaxel 75 mg/m2 asociat cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament a fost < 25000 celule/mm3, sau la pacienţii cu neutropenie febrilă sau la pacienţii cu toxicitate nehematologică gravă, doza de docetaxel pentru ciclurile ulterioare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru adaptarea dozei de cisplatină, a se vedea

Rezumatul Caracteristicilor Produsului respectiv.

În asociere cu capecitabina

- Pentru modificarea dozelor de capecitabină, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului respectiv.

- La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de Grad 2, care persistă la momentul următoarei administrări de docetaxel/tratament cu capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la Gradul 0-1 şi apoi se reia cu 100% din doza originală.

- La pacienţii care au a doua manifestare de toxicitate de Grad 2 sau prima apariţie a toxicităţii de

Grad 3, în orice moment pe parcursul ciclului de tratament, se amână tratamentul până rezolvarea la

Gradul 0-1, apoi se reia tratamentul cu docetaxel 55 mg/m2 .

- Pentru oricare manifestări toxice apărute ulterior, sau orice toxicitate de Grad 4, se întrerupe tratamentul cu docetaxel.

Pentru modificarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

În cazul apariţiei unui episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţii neutropenice chiar dacă se utilizeză tratament cu G-CSF, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2 .

Dacă apar ulterior episoade de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2 . În caz de trombocitopenie Grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2 .

Pacienţilor nu trebuie să li se administreze ciclurile următoare de docetaxel, până nu se ajunge la un număr de neutrofile > 1500 celule/mm3 şi un număr de trombocite > 100000 celule/mm3. Dacă aceste manifestări toxice persistă se întrerupe tratamentul (vezi pct. 4.4).

Recomandări pentru modificarea dozelor în caz de manifestări toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatina şi 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitate Ajustarea dozei

Diaree grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Diaree grad 4 Primul episod: se reduce doza de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se opreşte tratamentul.

Stomatită/mucosită Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%. grad 3 Al doilea episod: se întrerupe numai 5-FU, la toate ciclurile ulterioare.

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Stomatită/mucosită Primul episod: se întrerupe numai 5-FU, la toate ciclurile ulterioare. grad 4 Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru adaptarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător.

În studiul pilot SCCHN, pentru pacienţii care au manifestat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţii), s-a recomandat utilizarea de G-CSF în toate ciclurile ulterioare, pentru a asigura protecţie profilactică (exemplu, zilele 6-15).

Pe baza datelor de farmacocinetică pentru docetaxel 100 mg/m2 ca monoterapie, pacienţii care au avut atât creşterea valorilor transaminazelor (ALT şi/sau AST) mai mare de 1,5 ori decât limita superioară a intervalului valorilor normale (LSVN) cât şi valori ale fosfatazei alcaline mai mari de 2,5 ori decât

LSVN, doza de docetaxel recomandată este 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu bilirubina serică > LSVN şi/sau valorile ALT şi AST > de 3,5 ori decât LSVN, asociate cu valoarea fosfatazei alcaline > de 6 ori decât LSVN, nu poate fi recomandată o reducere a dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie utilizat decât în cazul în care este absolut indicat.

În studiul clinic pilot privind asocierea cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori ALT şi/sau AST > de 1,5 ori decât LSVN asociate cu valoarea fosfatazei alcaline > de 2,5 ori decât LSVN şi bilirubina > de 1 ori decât LSVN; la aceşti pacienţi, nu poate fi recomandată reducerea dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie utilizat cu excepţia cazului în care este strict indicat. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în asocieri pentru alte indicaţii terapeutice.

Siguranța și eficacitatea docetaxel administrat în carcinomul nazofaringian la copii cu vârsta între o lună și 18 ani nu au fost stabilite.

Nu este relevantă utilizarea docetaxel la populația pediatrică pentru indicația de neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, neoplasm gastric și neoplasm de cap și gât, neincluzînd neoplasmul nazofaringian de tip II și III mai puțin diferențiat.

Pe baza analizelor farmacocinetice la acest grup de pacienți, nu sunt disponibile instrucţiuni speciale pentru utilizarea medicamentului la vârstnici.

Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, în cazul asocierii cu capecitabina, se recomandă o reducere a dozelor iniţiale de capecitabină până la 75% (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină).

Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Docetaxel nu trebuie utilizat la pacienţii care înaintea tratamentului au numărul de neutrofile < 1500 celule/mm3.

Docetaxel nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date pentru aceste situaţii (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Când se asociază docetaxel cu alte medicamente, trebuie avute în vedere şi contraindicaţiile pentru medicamentele asociate.

În tratamenul neoplasmului mamar şi cel pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia, constând în administrarea pe cale orală a unui corticosteroid, cum este dexametazona 16 mg/zi (de exemplu 8 mg de două ori pe zi), timp de trei zile începând cu ziua 1 înainte de administrarea de docetaxel, cu excepţia cazului când corticoterapia este contraindicată, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichid ca şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. Pentru neoplasmul de prostată, premedicaţia constă în dexametazonă 8 mg pe cale orală, cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Neutropenia este reacţia adversă cea mai frecventă a docetaxelului. S-a constatat că valoarea minimă a neutrofilelor a apărut în medie la 7 zile de la administrarea medicamentului, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii care primesc docetaxel, trebuie făcută monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel când numărul neutrofilelor revine la > 1500 celule/mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500 celule/mm3 timp de 7 zile sau mai mult) în cursul tratamentului cu docetaxel, se recomandă reducerea dozelor pentru curele ulterioare de tratament sau utilizarea de măsuri simptomatice corespunzătoare (vezi pct 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel asociat cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), febra neutropenică şi infecţiile neutropenice au apărut cu frecvenţă mai redusă când pacienţii au primit profilactic G-CSF.

Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (febră neutropenică, prelungirea neutropeniei şi infecţii neutropenice).

Pacienţii care primesc TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienții tratați cu docetaxel în combinație cu dororubicină și ciclofosfamidă (TAC), febra neutropenică și/sau infecțiile neutropenice au apărut cu frecvență mai redusă când pacienții au primit profilactic G-CSF. Profilaxia G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții care primesc terapie adjuvantă TAC pentru neoplasmul mamar pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (febră neutropenică, prelungirea neutropeniei şi infecţii neutropenice). Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Reacții gastro-intestinale

Se recomandă precauție la pacienții cu neutropenie, la care există un risc semnificativ mai mare de apariție a complicațiilor gastro-intestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au apărut în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 “Hematologie” și 4.8).

Pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în cursul primelor două perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în cursul a câtorva minute după începerea perfuziei cu docetaxel şi de aceea trebuie să fie disponibile cele necesare pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilizare, manifestările minore cum sunt bufeurile sau reacţiile cutanate localizate nu necesită întreruperea terapiei. Totuşi, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate impun întreruperea imediată a administrării de docetaxel şi instituirea unui tratament corespunzător. Nu trebuie să se mai administreze docetaxel pacienţilor care au manifestat reacţii severe de hipersensibilitate.

Pacienții care au prezentat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel pot prezenta riscul apariției reacției de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv reacție de hipersensibilitate mai severă.

Acești pacienți trebuie monitorizați atent în timpul inițierii tratamentului cu docetaxel.

S-a remarcat apariţia unui eritem localizat pe extremităţi (palme şi tălpi) cu edem urmat de descuamare. Au fost raportate simptome severe cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii urmate de descuamare care impun întreruperea sau oprirea tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

În tratamentul cu docetaxel au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), precum sindrom

Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor şi simptomelor acestor manifestări cutanate grave şi trebuie monitorizaţi atent. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu docetaxel.

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide cum este exudatul pleural, cel pericardic şi ascita trebuie monitorizaţi îndeaproape.

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită acută, boală pulmonară interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie și pot avea o evoluție letală. Au fost raportate cazuri de pneumonită de radiație la pacienții care au primit concomitent radioterapie.

Dacă apar noi simptome pulmonare, sau dacă acestea se agravează, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, investigați imediat și tratați în mod corespunzător. Se recomandă întreruperea tratamentului cu docetaxel până când va fi disponibil un diagnostic. Utilizarea timpurie a măsurilor de suport poate ajuta la îmbunătățirea stării pacientului. Beneficiile reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluate cu atenție.

Pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 ca monoterapie, care au avut creşterea valorilor transaminazelor serice (ALT şi/sau AST) mai mare de 1,5 ori limita superioară a intervalului valorilor normale (LSVN) concomitent cu o valoare a fosfatazei alcaline mai mare de 2,5 ori de LSVN, prezintă un risc mai mare de manifestare a reacţiilor adverse severe cum sunt decesele de cauză toxică incluzând sepsis şi hemoragii gastro-intestinale care pot fi letale, febră neutropenică, infecţii, trombocitopenie, stomatite şi stare de astenie. De aceea, doza de docetaxel recomandată la acei pacienţi cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH) este 75 mg/m2 şi TFH trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului şi înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii cu valoarea bilirubinei serice > LSVN şi/sau valorile ALT şi AST > de 3,5 ori decât

LSVN asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > de 6 ori decât LSVN, nu poate fi recomandată o reducere a dozelor şi docetaxel nu trebuie utilizat decât în cazul în care este absolut indicat.

În studiul clinic pilot privind asocierea cu cisplatină şi 5-fluorouracil la pacienţi cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori ALT şi/sau AST > de 1,5 ori decât LSVN asociate cu valoarea fosfatazei alcaline > de 2,5 ori decât LSVN şi valoarea bilirubinei > de 1 ori decât LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu poate fi recomandată reducerea dozelor de docetaxel şi acesta nu trebuie utilizat decât în cazul în care este strict indicat. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în diferite asocieri pentru alte indicaţii terapeutice.

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţi cu docetaxel.

Sistem nervos

Dezvoltarea neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozelor (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel asociat cu trastuzumab, s-a remarcat insuficienţă cardiacă, în special după terapia cu antracicline (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu decese (vezi pct. 4.8).

Pacienţilor planificaţi pentru terapie cu docetaxel asociat cu trastuzumab, trebuie să li se efectueze o evaluare a funcţiei cardiace înainte de începerea tratamentului. În continuare trebuie monitorizată funcţia cardiacă în cursul tratamentului (exemplu la fiecare trei luni) pentru a ajuta la identificarea pacienţilor care pot dezvolta disfuncţii cardiace. Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru trastuzumab.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (uneori letală) (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluare cardiacă la inițierea tratamentului.

Edemul macular cistoid (EMC) a fost raportat la pacienții tratați cu docetaxel. Pacienților cu tulburări de vedere trebuie să li se efectueze imediat un control oftalmologic complet. Dacă este diagnosticat

EMC, tratamentul cu docetaxel trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate tumori maligne primare suplimentare la administrarea docetaxel în combinație cu tratamente anticanceroase cunoscute a fi asociate cu malignități primare suplimentare. Tumorile maligne primare suplimentare (inclusiv leucemia mieloidă acută, sindromul mielodisplazic și limfomul non-Hodgking pot apărea la câteva luni sau câțiva ani după terapia cu docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția tumorilor maligne primare suplimentare (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală a fost raportat la tratamentul cu docetaxel după primul sau al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de sindrom de liză tumorală (de exemplu, cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoare voluminoasă, progresie rapidă) trebuie monitorizați atent. Se recomandă corectarea deshidratării şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric anterior iniţierii tratamentului.

Trebuie luate măsuri contraceptive de către bărbaţi şi femei în cursul tratamentului şi pentru bărbați cel puţin șase luni după oprirea acestuia (vezi pct. 4.6).

Utilizarea concomitentă de docetaxel cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și voriconazol) trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Precauţii suplimentare în cazul utilizării ca adjuvant în neoplasmul mamar

Neutropenie complicată

Pentru pacienţii care manifestă neutropenie cu complicaţii (neutropenie prelungită, febră neutropenică sau infecţii), trebuie luată în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale

Simptome ca dureri abdominale precoce şi sensibilitate, febră, diaree cu sau fără neutropenie pot fi manifestări precoce ale unei toxicităţi gastrointestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de insuficienţă cardiacă în cursul terapiei şi în cursul perioadei de urmărire ulterioară. La pacienții tratați cu regim TAC pentru neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi, riscul de insuficiență cardiacă congestivă a fost mai mare în timpul primului an după tratament (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni pozitivi

Deoarece beneficiul observat la pacienții cu mai mult de 4 ganglioni pozitivi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic pentru supraviețuirea fără semne de boală și pentru rata globală de supraviețuire, raportul pozitiv beneficiu/risc pentru TAC la pacienții cu mai mult de 4 noduli nu a fost demonstrat pe deplin la finalul analizei (vezi pct. 5.1).

Sunt disponibile date limitate cu privire la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Precauții pentru utilizarea în cancerul de prostată rezistent la castrare

Într-un studiu clinic privind neoplasmul de prostată (TAX 327), din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel la intervale de trei săptămâni, 209 pacienţi au avut vârsta de 65 ani şi peste şi 68 au avut peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel la intervale de trei săptămâni, incidenţa manifestării unor modificări ale unghiilor a apărut cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa de raportare a febrei, diareei, anorexiei şi edemului periferic a fost cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste comparativ cu cei cu vârsta sub 65 ani.

Precauții pentru utilizarea în adenocarcinomul gastric

Într-un studiu pentru neoplasm gastric, din 300 (221 în partea de fază III şi 79 din partea de fază II) pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 au fost cu vârsta de 65 ani şi peste şi 4 pacienţi au fost cu vârsta peste 75 ani. Incidenţa reacţiilor adverse grave a fost mai mare la pacienţii mai vârstnici decât la cei mai tineri. Incidenţa următoarelor reacţii adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţii neutropenice a fost cu o frecvenţă ≥ 10% la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Docetaxel Ebeve conține etanol

Acest medicament conține 265 mg alcool (etanol) la fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 26% (m/m). Cantitatea de alcool într-un ml de medicament este echivalentă cu 7 ml bere sau 3 ml vin.

O doză de 100 mg/m2 medicament administrat la un adult cu greutate corporală de 70 kg ar duce la expunerea la aproximativ 71 mg/kg etanol, ceea ce poate cauza o creștere a concentrației de alcool din sânge (CAS) de aproximativ 11,8 mg/100 ml.

Pentru comparație, pentru un adult care bea un pahar de vin sau 500 ml de bere, CAS este probabil să fie de aproximativ 50 mg/100 ml.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea cantității de etanol și poate provoca efecte adverse, în special la copiii mici cu capacitate metabolică scăzută sau imatură.

Studiile in vitro au evidenţiat că metabolismul docetaxelului poate fi modificat prin administrarea concomitentă de substanţe care induc, inhibă sau sunt metabolizate prin (şi astfel pot să inhibe competitiv enzimele) citocromul P450-3A, cum este ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina. În consecinţă, este necesară multă atenţie când se administrează pacienţilor aceste medicamente ca terapie concomitentă, având în vedere că există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni semnificative.

În cazul asocierii cu inhibitori ai CYP3A4, apariția reacțiilor adverse la docetaxel poate crește, ca rezultat al metabolizării reduse. Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină și voriconazol) nu poate fi evitată, poate fi necesară o supraveghere clinică atentă și ajustarea dozei de docetaxel în timpul tratamentului cu inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic cu 7 pacienți, administrarea concomitentă de docetaxel și inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat o scădere semnificativă a clearance-ului de docetaxel cu 49%.

Farmacocinetică docetaxelului în prezența prednisonului a fost studiată la pacienții cu neoplasm de prostată cu metastaze. Docetaxel este metabolizat de CYP3A4, iar prednison este cunoscut că induce

CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ din punct de vedere statistic pentru prednison asupra farmacocineticii docetaxelului.

Docetaxelul se leagă în proporţie mare de proteine (> 96%). Deşi nu au fost investigate specific in vivo posibilele interacţiuni ale docetaxelului cu medicaţia administrată concomitent, interacţiunile in vitro cu substanţe care se leagă strâns de proteine, cum este eritromicina, difenhidramina, propranololul, propafenona, fenitoina, salicilaţii, sulfametoxazolul şi valproatul de sodiu, nu au influenţat legarea docetaxelului de proteine. În plus, dexametazona nu a afectat legarea docetaxelului de proteine.

Docetaxelul nu influenţează legarea digoxinei de proteine.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată în cazul administrării lor concomitente. Date limitate dintr-un singur studiu necontrolat, au fost sugestive pentru o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când carboplatina s-a asociat cu docetaxel, clearance-ul acesteia a fost cu aproximativ 50% mai mare decât valorile raportate anterior pentru carboplatina administrată ca monoterapie.

Cantitatea de alcool etilic din acest medicament poate modifica efectele altor medicamente.

Nu există informaţii privind utilizarea de docetaxel la femei gravide. S-a evidenţiat că docetaxel a fost atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepuri şi şobolani şi a redus fertilitatea la şoareci. Similar altor medicamente citotoxice, docetaxel poate produce afectare fetală când este administrat femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii decât dacă acesta este indicat în mod clar.

Femeile cu potenţial fertil tratate cu docetaxel trebuie avertizate să evite sarcina şi să anunţe imediat medicul în cazul apariţiei acesteia.

Docetaxel este o substanţă lipofilă, dar nu se ştie dacă se excretă în laptele matern la om. În consecinţă, din cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.

În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.

Studiile nonclinice au evidențiat faptul că docetaxelul are efect genotoxic și poate afecta fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3). De aceea, bărbaților tratați cu docetaxel li se recomandă să nu conceapă un copil pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni de la întreruperea acestuia şi trebuie să ceară consiliere pentru conservarea spermei înaintea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cantitatea de alcool din acest medicament și reacțiile adverse ale medicamentului pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4 și 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie avertizați asupra posibilului impact pe care cantitatea de alcool și reacțiile adverse ale acestui medicament le pot avea asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste reacții adverse în timpul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranță pentru toate indicațiile

Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel, au fost raportate la:

- 1312 şi 121 pacienţi cărora li s-a administrat 100 mg/m2 şi respectiv 75 mg/m2 docetaxel ca monoterapie.

- 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.

- 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.

- 92 pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab.

- 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere capecitabină.

- 332 pacienţi (TAX 327) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).

- 1276 pacienţi (744 și 532 în TAX 316 și respectiv GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).

- 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi într-un studiu clinic de fază III şi 79 pacienţi partea de studiu clinic de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).

- 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm de cap şi gât, cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate reacţii adverse importante în relaţie cu tratamentul clinic).

Aceste reacţii au fost descrise utilizându-se 'Criteriile frecvente de toxicitate” CFT (NCI) (grad 3 =

G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4) termenii 'COSTART” și MedRA.

Frecvenţa este definită ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi determinată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pentru docetaxel ca monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi necumulativă; media zilelor până la atingerea valorii minime a fost 7 zile şi durata medie a neutropeniei severe (< 500 celule/m3) a fost 7 zile), anemie, alopecie, greţuri, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută în cazul asocierii acestuia cu alte medicamente chimioterapice.

Pentru asocierea cu trastuzumab, sunt redate reacţiile adverse (toate gradele) raportate la ≥ 10%. A fost o creştere a incidenţei reacţiilor adverse severe (RAS) (40% faţă de 31%) şi reacţii adverse (RA) de

Grad 4 (34% faţă de 23%) în braţul tratat cu asocierea cu trastuzumab faţă de cel cu docetaxel ca monoterapie.

Pentru asocierea cu capecitabina, sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse în relaţie cu tratamentul (≥ 5%), raportate în cursul unui studiului clinic fază III, cu pacienţi având neoplasm mamar rezistent la tratamentul antraciclinic (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru capecitabină).

Următoarele reacţii adverse sunt frecvent remarcate pentru docetaxel:

În general reacţiile de hipersensibilitate apar în decurs de câteva minute de la iniţierea perfuziei de docetaxel şi au avut de obicei intensitate uşoară până la moderată. Simptomele raportate cel mai frecvent au fost bufeurile, erupţia cutanată tranzitorie cu sau fără prurit, constricţie toracică, durere lombară, dispnee şi febră sau frisoane.

Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţie cutanată tranzitorie generalizată/eritem (vezi pct. 4.4).

Dezvoltarea neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Semne uşoare până la moderate de manifestări neurosenzoriale sunt reprezentate prin parestezii, disestezii sau dureri incluzând senzaţia de arsură. Manifestările neuro-motorii sunt caracterizate în principal prin stare de slăbiciune.

Au fost remarcate reacţii cutanate reversibile şi în general au fost considerate ca uşoare până la moderate. Reacţiile s-au manifestat sub formă de erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii localizate în special la mâini şi picioare (incluzând sindrom sever mână şi picior), dar de asemenea pe braţe, faţă sau torace şi fiind asociate frecvent cu prurit. Erupţiile au apărut în general în cursul unei săptămâni după administrarea perfuziei cu docetaxel. Mai puţin frecvent, au fost raportate simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare care rar impun întreruperea sau oprirea administrării tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Tulburările severe la nivelul unghiilor sunt caracterizate prin hipo- sau hiperpigmentare, şi uneori dureri şi onicoliză.

Reacţiile la locul de administrare a perfuziei sunt în general uşoare şi constau în hiperpigmentare, inflamaţie, înroşirea sau uscarea pielii, flebite sau extravazare şi tumefierea venei. Retenţia de lichide include reacţii ca edem periferic şi mai puţin frecvent exudat pleural, exudat pericardic, ascită şi creşterea greutăţii corporale. Edemul periferic de obicei începe la extremităţile inferioare şi poate deveni generalizat cu creştere în greutate cu 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 100 mg/m² ca monoterapie

Clasificare MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe clase de organe frecvente frecvente puţin frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%) Infecţii asociate cu incluzând sepsis şi neutropenie G4 (G3/4: pneumonie, letale la 4,6%) 1,7%)

Tulburări Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4: hematologice şi 76,4%); 0,2%) limfatice Anemie (G3/4: 8.9%);

Febră neutropenică

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 5,3%)

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzorială sistemului nervos periferică (G3: 4,1%);

Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%);

Disgeuzie (severă: 0,07%)

Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Hipertensiune arterială;

Tulburări respiratorii, Dispnee (severe: 2,7%) toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Stomatită (G3/4: Constipaţie (severă: Esofagită (severă: intestinale 5,3%); 0,2%); 0,4%)

Diaree (G3/4: 4%); Dureri abdominale

Greaţă (G3/4: 4%); (severe: 1%);

Vărsături (G3/4: 3%) Hemoragii gastro-intestinale (severe: 0,3%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Reacţii cutanate (G3/4: subcutanat 5,9%);

Tulburări la nivelul unghiilor (severe: 2,6%)

Tulburări musculo- Mialgii (severe: 1,4%) Artralgii scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Retenţie de lichide Reacţii la locul de la nivelul locului de (severă: 6.5%); perfuzie; administrare Astenie (severă: Dureri toracice 11.2%); necardiace (severe:

Dureri 0.4%)

Investigaţii G3/4 Creşterea diagnostice valorilor bilirubinemiei (< 5%);

G3/4 Creşterea valorilor fosfatazei alcaline (< 4%);

G3/4 Creşterea valorilor AST (< 3%);

G3/4 Creşterea valorilor ALT (< 2%)

Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul de sân pentru Docetaxel 100 mg/m² ca monoterapie

Rare: episoade hemoragice asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la aproximativ 35,3% din pacienţii care au manifestat neurotoxicitate după tratamentul cu doza de 100 mg/m2 docetaxel ca monoterapie. Reacţiile au fost reversibile spontan în cursul a 3 luni.

Cazuri foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.

Doza medie cumulativă în tratamentul cu întreruperi a fost de mai mult de 1000 mg/m2 şi timpul mediu pentru revenire în cazul retenţiei de lichide a fost 16,4 săptămâni (un interval de 0-42 săptămâni). Declanşarea retenţiei moderate şi severe este întârziată (doza cumulativă medie: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza medie cumulativă: 489,7 mg/m2); totuşi, aceasta a fost raportată la unii pacienţi în cursul curelor precoce de terapie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici cu Docetaxel 75 mg/m² ca monoterapie

Clasificare MedDRA pe clase Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente de organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5 %);

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G4: 54,2%); Neutropenie febrilă limfatice Anemie (G3/4: 10,8 %);

Trombocitopenie (G4: 1,7%)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (non severă) imunitar

Tulburări metabolice şi de Anorexie nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială Neuropatie motorie periferică periferică (G3/4: 0,8 %) (G3/4: 2,5%);

Tulburări cardiace Aritmii (non severe)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%); Constipaţie

Stomatită (G3/4: 1,7 %);

Vărsături (G3/4: 0,8%)

Diaree (G3/4: 1,7%);

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Tulburări la nivelul unghiilor ţesutului subcutanat Reacţii cutanate (G3/4: 0,8%); (severe: 0,8%)

Tulburări musculo-scheletice şi Mialgii ale ţesutului conjunctiv,

Tulburări generale şi la nivelul Astenie (severă: 12,4%); locului de administrare Retenţie de lichide (severă:

0,8%);

Dureri

Investigaţii diagnostice G3/4 Creşterea valorilor bilirubinemiei (< 2%);

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină

Clasificare MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe clase de organe frecvente frecvente puţin frecvente ≥ 10% din pacienţi ≥ 1 şi < 10% din ≥ 0.1 şi < 1% din pacienţi pacienţi

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 7,8 %);

Tulburări Neutropenie (G4: hematologice şi 91,7%); limfatice Anemie (G3/4: 9,4 %);

Febră neutropenică;

Trombocitopenie (G4: 0,8%)

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 1,2 %)

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzorială Neuropatie motorie sistemului nervos periferică (G3: 0,4 %) periferică (G3/4:

0,4%);

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;

Aritmii (nesevere)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 53,3%); intestinale Stomatită (G3/4: 7,8%);

Diaree (G3/4: 6,2%);

Vărsături (G3/4: 5%)

Constipaţie

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Tulburări la nivelul subcutanat unghiilor (severe:

0,4%);

Reacţii cutanate (non severe);

Tulburări musculo- Mialgie scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Astenie (severă: 8,1%); Reacție la nivelul la nivelul locului de Retenţie de lichide locului de perfuzare administrare (severă: 1,2%);

Dureri

Investigaţii G3/4 Creşterea G3/4 Creşterea diagnostice valorilor valorilor AST (< 1%); bilirubinemiei (< G3/4 Creşterea 2,5%); valorilor ALT (< 1%)

G3/4 Creşterea valorilor fosfatazei alcaline (< 2,5%);

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină

Sistemul MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe clase de organe frecvente frecvente puţin frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7 %)

Tulburări Neutropenie (G4: 51,5%); Febră neutropenică hematologice şi Anemie (G3/4: 6,9 %); limfatice Trombocitopenie (G4:

0,5%)

Tulburări ale Hipersensibilitate (G3/4: sistemului imunitar 2,5%)

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări ale Neuropatie senzorială sistemului nervos periferică (G3: 3,7%)

Neuropatie periferică motorie (G3/4: 2%);

Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%)

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 9,6%); Constipaţie intestinale Vărsături (G3/4: 7,6%);

Diaree (G3/4: 6,4%);

Stomatită (G3/4: 2%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Tulburări la nivelul subcutanat unghiilor (severe: 0,7%);

Reacţii cutanate (G3/4: 0,2%)

Tulburări musculo- Mialgii (severe: 0,5%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv,

Tulburări generale şi Astenie (severă: 9,9%); Reacţii la locul de la nivelul locului de Retenţie de lichide (severă: perfuzare; administrare 0,7%); Durere

Febră (G3/4: 1,2%)

Investigaţii G3/4 Creşterea G3/4 Creşterea diagnostice valorilor valorilor AST bilirubinemiei (0,5%); (2,1%); G3/4 Creşterea

G3/4 Creşterea valorilor fosfatazei valorilor ALT (1,3%) alcaline (0,3%);

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

Clasificare MedDRA pe clase Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente de organe frecvente

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 32%); limfatice Febră neutropenică (incluzând neutropenie asociată cu febră şi utilizarea de antibiotice) sau sepsis neutropenic

Tulburări metabolice şi de Anorexie nutriţie

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Parestezii; Cefalee; Disgeuzie;

Hipoestezie

Tulburări oculare Creşterea lăcrimării;

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare Limfedem

Tululburări respiratorii, Epistaxis; Dureri toracice şi mediastinale faringolaringiene;

Nazofaringită; Dispnee; Tuse;

Rinoree

Tburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;

Constipaţie; Stomatită;

Dispepsie; Dureri abdominale

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie, Eritem; Erupții ţesutului subcutanat cutanate; Tulburări la nivelul unghiilor

Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie; Artralgie; Dureri în ale ţesutului conjunctiv extremităţi; Dureri osoase;

Dureri de spate

Tulburări generale şi la nivelul Astenie; Edem periferic; Febră; Stări letargice locului de administrare Fatigabilitate; Inflamaţia mucoaselor; Dureri; Simptome asemănătoare gripei; Dureri toracice; Frisoane

Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii corporale

Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul mamar pentru Docetaxel 100 mg/m² în asociere cu trastuzumab

A fost raportată insuficienţă cardiacă simptomatică la 2,2% din pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel plus trastuzumab, comparativ cu 0% pacienţi din cei cărora li s-a administrat docetaxel ca monoterapie. La pacienţii din braţul tratat cu docetaxel şi trastuzumab, 64% primiseră anterior antracicline ca terapie adjuvantă comparativ cu 55% din cei din braţul tratat numai cu docetaxel.

Foarte frecvente: toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii trataţi cu trastuzumab şi docetaxel comparativ cu cei trataţi numai cu docetaxel (32% neutropenie grad 3/4 faţă de 22%, utilizându-se criteriile NCI-CTC). Este de notat că aceasta pare a fi o subestimare deoarece este ştiut că docetaxel singur la doza de 100 mg/m2, induce neutropenie la 97% din pacienţi, 76% cu grad 4, pe baza valorii minime a numărului elementelor figurate sanguine. Incidenţa febrei neutropenice/sepsisului neutropenic a fost de asemenea crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin asociat cu docetaxel (23% faţă de 17% pentru pacienţii trataţi numai cu docetaxel).

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului mamar cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu capecitabină

Clasificare MedDRA pe clase de Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente organe frecvente

Infecţii şi infestări Candidoză orală (G3/4: <1%)

Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenie(G3/4: 63%); Trombocitopenie (G3/4: 3%)

Anemie (G3/4: 10%);

Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 1%); Deshidratare (G3/4: 2%)

Reducerea poftei de mâncare

Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: <1%); Ameţeli; Cefalee (G3/4: <1%)

Parestezii (G3/4: <1%) Neuropatie periferică

Tulburări oculare Creşterea lăcrimării

Tulburări respiratorii, toracice şi Dureri faringo-laringiene Dispnee (G3/4: 1%); mediastinale (G3/4: 2%) Tuse (G3/4: <1%);

Epistaxis (G3/4: <1%)

Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%); Dureri la nivelul abdomenului

Diaree (G3/4: 14%); superior;

Greaţă (G3/4: 6%); Gură uscată;

Vărsături (G3/4: 4%);

Constipaţie (G3/4: 1%);

Dureri abdominale (G3/4: 2%);

Dispepsie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Sindrom mână-picior Dermatită; subcutanat (G3/4: 24%); Erupţie cutanată eritematoasă

Alopecie (G3/4: 6%); (G3/4: <1%);

Tulburări la nivelul Modificări de culoare a unghiilor (G3/4: 2%) unghiilor;

Onicoliză (G3/4: <1%);

Tulburări musculo-scheletice şi ale Mialgii (G3/4: 2%); Dureri ale extremităţilor (G3/4: ţesutului conjunctiv Artralgii (G3/4: 1%) <1%);

Dureri de spate (G3/4: 1%);

Tulburări generale şi la nivelul Astenie (G3/4: 3%); Stare de letargie; locului de administrare Febră (G3/4: 1%); Dureri;

Fatigabilitate/Slăbiciune (G3/4: 5%);

Edem periferic (G3/4: 1%);

Investigaţii diagnostice Scăderea greutăţii corporale;

G3/4 Creşterea valorilor bilirubinemiei (9%);

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul neoplasmului de prostată metastatic rezistent la castrare cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednisonă sau prednisolonă

Clasificare MedDRA pe clase Reacţii adverse foarte frecvente Reacţii adverse frecvente de organe

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,3%)

Tulburări hematologice şi Neutropenie (G3/4: 32%); Trombocitopenie (G3/4: 0,6%); limfatice Anemie (G3/4: 4,9%); Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%) imunitar

Tulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 0,6%); nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Neutropenie senzorială periferică Neutropenie motorie periferică (G3/4: 1,2%); (G3/4: 0%)

Disgeuzie (G3/4: <0%);

Tulburări oculare Creşterea lăcrimării (G3/4: 0,6%)

Tulburări cardiace Scăderea funcției cardiace a ventricului stâng (G3/4: 0,3%)

Tulburări respiratorii, toracice şi Epistaxis (G3/4: <0%) mediastinale Dispnee (G3/4: 0,6%);

Tuse (G3/4: 0%);

Tulburări gastro-intestinale Greață (G3/4: 2,4%);

Diaree (G3/4: 1,2%);

Stomatită/Faringită (G3/4: 0,9%);

Vărsături (G3/4: 1,2%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie (G3/4: 3,9%); Erupție cutanată exfoliativă ţesutului subcutanat Tulburări la nivelul unghiilor (G3/4: 0,3%); (nesevere)

Tulburări musculo-scheletice şi Artralgii (G3/4: 0,3%); ale ţesutului conjunctiv Mialgii (G3/4: 0,3%)

Tulburări generale şi la nivelul Fatigabilitate (G3/4: 3,9%); locului de administrare Retenție de lichide (severe: 0,6%)

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţii cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) în neoplasmul glandei mamare - date extrapolate

Clasificare MedDRA Reacţii adverse Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe clase de organe foarte frecvente frecvente puţin frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 2,4%);

Infecţii neutropenice; (G3/4: 2,6%);

Tulburări Anemie (G3/4: 3%); hematologice şi Neutropenie (G3/4: limfatice 59,2%);

Trombocitopenie (G3/4: 1,6%);

Neutropenie febrilă (G3/4: NA);

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 0,6%)

Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 1,5%) şi de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie (G3/4: Neuropatie motorie Sincopă (G3/4: 0%); sistemului nervos 0,6%); periferică (G3/4: 0%); Neurotoxicitate (G3/4:

Neuropatie senzorială 0%); periferică (G3/4: ≤ Somnolenţă (G3/4: 0%) 0,1%)

Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4: Creşterea lăcrimării <0,1%) (G3/4: <0,1%);

Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 0,2%);

Tulburări vasculare Vasodilataţie (G3/4: Hipotensiune arterială Limfedem (G3/4: 0%) 0,5%) (G3/4: 0%) Flebită (G3/4: 0%);

Tulburări respiratorii, Tuse (G3/4: 0%) toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5%); Dureri abdominale intestinale Stomatită (G3/4: 6%); (G3/4: 0,4%)

Vărsături (G3/4: 4,2%)

Diaree (G3/4: 3,4%);

Constipaţie (G3/4: 0,5%);

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 3%); ale ţesutului Tulburări cutanate subcutanat (G3/4: 0,6%);

Tulburări la nivelul unghiilor (G3/4: 0,4%)

Tulburări musculo- Mialgii (G3/4: 0,7%); scheletice şi ale Artralgii (G3/4: 0,2%) ţesutului conjunctiv

Tulburări ale Amenoree (G3/4: aparatului genital şi NA); sânului

Tulburări generale şi Astenie (G3/4: 10%); la nivelul locului de Febră (G3/4: NA); administrare Edem periferic (G3/4:

0,2%)

Investigaţii Creşterea greutăţii diagnostice corporale (G3/4: 0%)

Reducerea greutăţii corporale (G3/4: 0,2%)

Descrierea reacțiilor adverse selectate în neoplasmul mamar pentru Docetaxel 175 mg/m2 ca adjuvant în asociere cu doxorubicină și ciclofosfamidă la pacienții cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) în neoplasmul glandei mamare.

În studiul TAX316 s-a observat că neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani) s-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie la 10 pacienţi (1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC.

În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică cu debut în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0.8 %) din brațul

FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a constatat neuropatie senzitivă periferică evolutivă la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

În studiul TAX 316, 26 de pacienți (3,5%) din brațul TAC și 17 pacienți (2,3%) din brațul FAC au prezentat insuficiență cardiacă congestivă (ICC). Toți pacienții, cu excepția unui pacient din fiecare braț, au fost diagnosticați cu ICC în mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienți din brațul TAC și 4 pacienți din brațul FAC au decedat din cauza insuficienței cardiace.

În studiul GEICAM 9805, 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și 3 pacienți (0,6%) din brațul FAC au prezentat insuficiență cardiacă congestivă pe parcursul perioadei de supraveghere.

La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient din brațul TAC nu avea ICC și 1 pacient din brațul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC 1 pacient (0,2%) avea ICC.

În studiul TAX 316, alopecia persistentă în perioada de follow-up de după sfârșitul chemoterapiei a fost raportată la 687 din 744 pacienți (92,3%) din brațul TAC și 645 din 736 pacienți (87,6%) din brațul FAC.

La sfârșitul perioadei de urmărire (perioadă de urmărire cu durată mediană de 8 ani, s-a observat că alopecia continuă la 29 de pacienți din brațul TAC (3,9%) și 16 pacienți din brațul FAC (2,2%).

În studiul GEICAM9805 alopecia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire,și a fost observată ca fiind în evoluție la 49 de pacienți (9,2%) în brațul TAC și 35 pacienți (6,7%) în brațul FAC. Alopecia determinată de medicamentele din studiu a debutat sau s-a agravat pe parcursul perioadei de urmărire la 42 de pacienți (7,9%) în brațul TAC și la 30 de pacienți (5,8%) în brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

În studiul TAX 316, amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 paciente (17%) din brațul FAC. S-a observat că amenoreea a persistat la încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 paciente (16,3%) tratate cu TAC și la 86 de paciente (11,7%) tratate cu FAC.

În studiul GEICAM 9805 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%) din braţul TAC şi la 5 paciente (1,0%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a observat persistența amenoreei la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.

În studiul TAX 316 edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 pacienți din 744 (16%) în brațul TAC și la 23 pacienți din 736 (3,1%) în brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), edemul periferic persista la 19 pacienți (2,6%) tratați cu TAC și la 4 pacienți (0,5%) tratați cu FAC.

În studiul TAX316 limfedemul care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportat la 11 din 744 pacienți (1,5%) tratați cu TAC și la 1 pacient din 736 (0,1%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența limfedemului la 6 pacienți (0,8%) tratați cu TAC și la 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC.

În studiul TAX316 astenia care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportată la 236 din 744 pacienți (31,7%) tratați cu TAC și la 180 din 736 pacienți (24,5%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența asteniei la 29 pacienți (3,9%) tratați cu TAC și la 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC.

În studiul GEICAM 9805, edemul periferic care a debutat în timpul tratamentului, s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul

FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient (0%) din brațul TAC nu mai avea edem periferic, iar în brațul FAC acesta a persistat la 1 pacient (0,2%). Limfedemul care a debutat în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) în brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) in brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire, s-a observat persistența limfedemului la 4 pacienți (0,8%) în brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) în brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire s-a observat persistența asteniei la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.

Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic

După 10 ani de urmărire în studiul TAX316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la un pacient din 736 pacienți (0,1%) din brațul FAC. Un pacient (0,1%) tratat cu TAC și 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC au decedat din cauza leucemiei acute în timpul perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani). Sindromul mieloplasmatic a fost raportat la 2 din 744 pacienți (0,3 %) din brațul TAC și la un pacient din 736 pacienți (0,1 %) din brațul FAC.

După o durată de 10 ani de urmărire în studiul GEICAM9085, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienți din brațul TAC. Nu s-a raportat niciun caz la pacienţii în brațul FAC. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în cele două grupe de tratament

Complicații neutropenice

Tabelul de mai jos prezintă faptul că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi a infecţiilor neutropenice a fost mai scăzută la pacienţii care au primit profilaxie primară cu G-CSF, după ce aceasta a devenit obligatorie în cadrul grupului TAC din studiul GEICAM.

Complicaţiile neutropenice la pacienţii cărora li s-a administrat TAC cu sau fără profilaxie primară G-

CSF (GEICAM 9805) Fără profilaxie primară G- Cu profilaxie primară G-CSF

CSF (n = 111) (n = 421) n (%) n (%)

Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)

Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)

Infecţii neutropenice 14 (12,6) 21 (5,0)

Infecţii neutropenice (Grad 3- 2 (1,8) 5 (1,2) 4)

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adenocarcinomului gastric cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Clasificare MedDRA pe Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente clase de organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii neutropenice;

Infecţii (G3/4: 11,7%)

Tulburări hematologice şi Anemie (G3/4: 20,9%); limfatice Neutropenie (G3/4: 83,2%);

Trombocitopenie (G 3/4: 8,8%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate(G3/4: 1,7%) imunitar

Tulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 11,7%) nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzorială Ameţeli (G3/4: 2,3%); periferică (G3/4: 8,7%) Neuropatie periferică motorie (G3/4: 1,3%)

Tulburări oculare Creşterea lăcrimării (G3/4: 0%)

Tulburări acustice şi Afectarea auzului (G3/4: 0%) vestibulare

Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 1,0%)

Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%); Constipaţie (G3/4: 1,0%);

Greaţă (G3/4: 16%); Dureri gastro-intestinale (G3/4:

Stomatită (G3/4: 23,7%); 1,0%);

Vărsături (G3/4: 14,3%) Esofagită/disfagie/odinofagie (G3/4: 0,7%)

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţie cutanată pruriginoasă ţesutului subcutanat (G3/4: 0,7%);

Tulburări la nivelul unghiilor (G3/4: 0,7%);

Exfolierea tegumentelor (G3/4: 0%)

Tulburări generale şi la nivelul Letargie (G3/4:19,0%); locului de administrare Febră (G3/4: 2,3%)

Retenţie de lichide (severă/cu punerea vieţii în pericol: 1%)

Descrierea reacțiilor adverse selectate în adenocarcinomul gastric tratat pentru Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Febră neutropenică şi infecţii neutropenice au apărut la 17,2% şi respectiv 13,5% din pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat ca profilaxie secundară la 19,3% din pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţiile neutropenice au apărut la 12,1% şi respectiv 3,4% din pacienţi când aceştia au primit profilactic G-CSF, la 15,6% şi 12,9% din pacienţii fără profilaxie prin G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacțiilor adverse pentru tratamentul adenocarcinomului neoplasmului capului şi gâtului cu Docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Clasificare Reacţii adverse foarte Reacţii adverse frecvente Reacţii adverse

MedDRA pe clase frecvente mai puţin de organe frecvente

Infecții și infestări Infecții (G3/4: 6,3%);

Infecție neutropenică

Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne și (G3/4: 0,6%) nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări Neutropenie (G3/4: Febră neutropenică hematologice și 76,3%); limfatice Anemie (G3/4: 9,2%);

Trombocitopenie (G3/4: 5,2%)

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (neseveră)

Tulburări Anorexie (G3/4: 0,6%) metabolice și de nutriție

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie Amețeli sitemului nervos Neuropatie senzorială periferică (G3/4: 0,6%)

Tulburări oculare Creșterea lăcrimării;

Tulburări acustice Afectarea auzului și vestibulare

Tulburări cardiace Ischemie miocardică Aritmie (G3/4:

(G3/4: 1,7%) 0,6%)

Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:

0,6%)

Tulburări Greață (G3/4: 0,6%); Constipație; gastrointestinale Stomatită (G3/4: 4,0%); Esofagită/disfagie/

Diaree (G3/4: 2,9%); odinofagie (G3/4:

Vărsături (G3/4: 0,6%) 0,6%);

Dureri abdominale;

Dispepsie;

Hemoragie gastrointestinală (G3/4: 0,6%)

Afecțiuni cutanate Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupție cutanată și ale țesutului pruriginoasă; subcutanat Xerodermie;

Exfolierea pielii (G3/4: 0,6%)

Tulburări Mialgii (G3/4: 0,6%) musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale Letargie (G3/4: 3,4%); și la nivelul locului Febră (G3/4: 0,6%); de administrare Retenție de lichide;

Edeme

Investigaţii Creşterea greutăţii corporale diagnostice

- Chimioterapie de inducţie urmată de chimio-radioterapie (TAX 324)

Clasificare MedDRA Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse mai pe clase de organe frecvente frecvente puţin frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%); Infecţii neutropenice

Tumori benigne, Dureri de tip maligne şi neoplazic (G3/4: nespecificate 1,2%) (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Neutropenie (G3/4: hematologice şi 83,5%); limfatice Anemie (G3/4: 12,4%);

Trombocitopenie (G 3/4: 4,0%);

Neutropenie febrilă

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 12,0%) şi de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie Ameţeli (G3/4: sistemului nervos (G3/4: 0,4%); 2,0%);

Neuropatie periferică Neuropatie periferică senzorială (G3/4: 1,2%) motorie (G3/4: 0,4%)

Tulburări oculare Creşterea lăcrimării Conjunctivită

Tulburări acustice şi Afectarea auzului (G3/4: vestibulare 1,2%)

Tulburări cardiace Aritmii (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică

Tulburări vasculare Tulburări venoase

Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 13,9%); Dispepsie (G3/4: intestinale Stomatită (G3/4: 20,7%); 0,8%);

Vărsături (G3/4: 8,4%) Dureri

Diaree (G3/4: 6,8%); abdominale (G3/4:

Esofagită/disfagie/odinofa 1,2%); gie (G3/4: 12,0%); Hemoragii

Constipaţie (G3/4: 0,4%) gastrointestinale (G3/4: 0,4%)

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 4,0%) Xerodermie; ale ţesutului Erupţie cutanată Exfolierea subcutanat pruriginoasă; tegumentelor

Tulburări musculo- Mialgii (G3/4: 0,4%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Letargie (G3/4: 4,0%); la nivelul locului de Febră (G3/4: 3,6%); administrare Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%);

Edeme (G3/4: 1,2%)

Investigaţii Scăderea greutății Creşterea greutăţii diagnostice corporale corporale

Experienţa de după punerea pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate tumori maligne primare suplimentare (cu frecvență necunoscută), inclusiv limfom non-Hodgkin la administrarea docetaxel în combinație cu tratamente antitumorale cunoscute a fi asociate cu malignități primare suplimentare. Leucemia mieloidă acută și sindromul mielodrisplastic au fost raportate (cu frecvență nescunoscută) în studiile clinice pivot în cancerul de sân cu regim TAC.

A fost raportată supresia măduvei osoase şi alte reacţii adverse hematologice. S-a raportat coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori în asociere cu sepsis sau insuficienţă a mai multor organe.

Au fost raportate unele cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (frecvență necunoscută) la docetaxel la pacienții care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la paclitaxel.

Au fost remarcate cazuri rare de convulsii sau pierderea tranzitorie a conştienţei în cazul administrării de docetaxel. Aceste reacţii adverse apar uneori în cursul perfuzării medicamentului.

În cursul perfuziilor cu medicament şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate, au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări tranzitorii de vedere (flaşuri, fosfene, scotoame) tipice. Aceste reacţii au fost tranzitorii dispărând la întreruperea perfuziei. Au fost raportate rar cazuri de lăcrimare cu sau fără conjunctivită ca şi cazuri de obstruare a canalului lacrimal prin lăcrimare excesivă. La pacienții tratați cu docetaxel au fost raportate cazuri de edem macular cistoid.

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, scăderea auzului şi/sau surditate.

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (cu frecvență necunoscută), uneori letală.

Au fost raportate cazuri rare de tromboembolism venos.

Sindromul de detresă respiratorie acută și cazuri de pneumonie interstițială/ pneumonită, boală pulmonară interstițială, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie, uneori letală, au fost rareori raportate. Cazuri rare de pneumonită de iradiere au fost raportate la pacienţii care au primit concomitent radioterapie.

Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, cu potențial letal (cu frecvență necunoscută). A fost raportată apariţia rară a deshidratării ca o consecinţă a manifestărilor reacţiilor gastro-intestinale, incluzând enterocolită și perforaţii gastro-intestinale. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.

Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatită, uneori letale, în special la pacienţi cu tulburări hepatice preexistente.

La administrarea de docetaxel au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupții buloase, cum ar fi eritemul polimorf și reacții adverse cutanate severe, cum ar fi sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). În unele cazuri, la dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi.

Schimbări asemănătoare sclerodermiei, precedate de obicei de limfedem periferic, au fost raportate în urma administrării de docetaxel. Au fost raportate cazuri de alopecie persistentă (cu frecvenţă necunoscută).

A fost raportată insuficiența renală. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori de risc pentru insuficiența renală acută, cum sunt administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice și tulburări gastro-intestinale.

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.

Reacția de reapelare a locului de injectare (recurența reacției cutanate la un loc de extravazare anterioar după administrarea docetaxelului la un alt loc) a fost observată la locul extravazării anterioare (frecvența nu este cunoscută).

Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. S-a raportat rar deshidratare şi edem pulmonar.

Tulburări metabolice și de nutriție

Au fost raportate cazuri de dezechilibre ale electrolitemiei. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, cel mai adesea asociate cu deshidratare, stări de vomă și pneumonie. Au fost observate hipopotasemie, hipomagneziemie și hipocalcemie, de regulă în asociere cu tulburări gastrointestinale și, în special, cu diaree. S-a raportat sindromul de liză tumorală, potențial letal (cu frecvență necunoscută).

În timpul tratamentului cu docetaxel a fost raportată miozita (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Există câteva raportări privind supradozajul. Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie cazat într-o unitate specializată şi trebuie monitorizate cu atenţie funcţiile vitale. În caz de supradozaj, sunt de aşteptat exacerbări ale reacţiilor adverse. Primele complicaţii care sunt de aşteptat în caz de supradozaj constau în supresia măduvei osoase, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF cât mai curând posibil după constatarea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se iau alte măsuri simptomatice corespunzătoare situaţiei.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și agenți imunomodulatori, agenți antineoplazici, alcaloizi din plante și alte produse naturale, Taxani, codul ATC: L01C D02

Docetaxel este un medicament antineoplazic care acţionează prin fixarea tubulinei în microtubuli stabili şi inhibarea dezasamblării acestora, ducând astfel la o reducere marcată a tubulinei libere.

Legarea docetaxelului de microtubuli nu influenţează numărul de protofilamente.

S-a demonstrat în studii in vitro, că docetaxel desface reţeaua de microtubuli din celule, care este esenţială pentru desfăşurarea mitozelor şi a interfazei care sunt etape vitale în funcţionarea celulelor.

În studii de clonogeneticitate, s-a constatat că docetaxel este citotoxic in vitro pentru diferite linii celulare tumorale murine şi umane şi pentru celulele tumorilor umane proaspăt excizate. Docetaxel realizează o concentraţie intracelulară mare, cu perioadă de persistenţă mare în celulă. În plus, s-a constatat că docetaxel este activ faţă de unele dar nu faţă de toate liniile celulare care au hiperexprimată p-glicoproteina codificată de gene rezistente la multe medicamente. In vivo, docetaxel este planificat ca independent şi are un spectru larg de activitate antitumorală experimentală faţă de tumorile grefate murine şi umane avansate.

Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: terapie adjuvantă

Pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil cu invazie ganglionară (TAX 316)

Datele dintr-un studiu multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului ca tratament adjuvant al pacienţilor cu neoplasm mamar operabil, cu ganglioni pozitivi şi KPS ≥ 80%, cu vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+), 1491 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 admistrat la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Amândouă schemele de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni în 6 cicluri de tratament. Docetaxel a fost administrat ca perfuzie cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente au fost administrate în bolus intravenos în ziua 1. G-CSF a fost administrat ca profilaxie secundară la pacienţii care au avut neutropenie complicată (febră neutropenică, neutropenie prelungită sau infecţii). Pacienţii din braţul

TAC au primit profilaxie cu antibiotice, cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală, de două ori pe zi timp de 10 zile începând din ziua 5 a fiecărui ciclu, sau un echivalent. În amândouă braţele, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacienţii cu receptori pozitivi pentru estrogeni şi/sau progesteron, au utilizat tamoxifen 20 mg/zi timp de 5 ani.

Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în concordanţă cu ghidurile valabile în instituţiile participante şi a fost administrată la 69% din pacienţii cărora li s-a administrat TAC şi 72% din pacienţii cărora li s-a administrat FAC.

Au fost efectuate două analize interimare și o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a realizat înrolarea a jumătate dintre pacienți. A doua analiză interimară s-a realizat după ce s-au înregistrat 400 de evenimente de supraviețuire fără apariția bolii per total, ceea ce a condus la perioadă medie de urmărire de 55 luni. Analiza finală a fost realizată când toți pacienții au ajuns la vizita de urmărire de după 10 ani (doar dacă nu a condus la un eveniment de supraviețuire fără boală sau au ieșit din perioada de urmărire înainte). Supraviețuirea fără boală (SFB) a fost primul punct de verificare a eficacității și supraviețuirea totală (ST) a fost al doilea punct de verificare a eficacității.

O analiză finală a fost realizată cu o perioadă medie de urmărire actuală de 96 luni. S-a demonstrat o perioadă de supravieţuire fără boală, semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul

FAC. Incidența de recidivă la 10 ani a fost redusă la pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC (39% comparativ cu 45%) mai exact o reducere a riscului absolut cu 6% (p = 0.0043). Supraviețuirea globală la 10 ani a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC (76% comparativ 69%) mai exact o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002). În ceea ce privește beneficiul observat la pacienții cu mai mult de 4 noduli, acesta nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic la supraviețuirea fără boală și supraviețuirea totală, raportul pozitiv beneficiu/risc pentru pacienții cu mai mult de 4 noduli cărora li s-a administrat TAC nu a fost pe deplin demonstrat la finalul analizei.

În ansamblu, studiul demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienții cărora li s-a administrat TAC comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC.

Pacienţii trataţi cu TAC au fost analizaţi ca subgrup pentru definirea prospectivă a factorilor majori de prognostic:

Supravieţuire fără boală Supravieţuire globală

Subgrup de Număr Risc 95% IÎ p = Risc 95% IÎ p = pacienţi de relativ* relativ* pacienţi

Număr de noduli pozitivi

Global 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,9,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

*Un risc relativ mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire mai lungă fără boală şi supravieţuire generală comparativ cu FAC

Pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil, fără ganglioni invadaţi, eligibili pentru administrarea de chimioterapie (GEICAM 9805)

Datele dintr-un studiu randomizat, deschis, multicentric, susţin utilizarea docetaxel la pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil, cu ganglioni neinvadaţi, şi care sunt eligibili pentru administrarea de chimioterapie. 1060 pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fie docetaxel 75 mg/m2 la o oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 pacienţi în braţul

TAC), fie doxorubicin 50 mg/m2 urmat de 5 fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (521 pacienţi în braţul FAC), pentru pacienţii cu neoplasm al glandei mamare operabil şi ganglioni neinvadaţi şi care prezintă risc mare de recidivă conform criteriilor Gt. Gallen 1998 (tumoră cu diametrul mai mare de 2 cm şi/sau receptori de estrogeni (RE)-/receptori de progesteron (RP)- şi/sau grad histologic/nuclear mare (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta sub 35 ani). Ambele regimuri au fost administrate o dată la fiecare 3 săptămâni repetat 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat într-o perfuzie cu durata de 1 oră, toate celelalte medicamente fiind administrate intravenos în prima zi, repetat la 3 săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a fost obligatorie în braţul TAC, după randomizarea a 230 pacienţi. Incidenţa neutropeniei grad 4, neutropeniei febrile şi a infecţiilor neutropenice a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacienţii cu RE+ şi/sau RP+ au utilizat tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost recomandată în conformitate cu ghidurile specifice instituţiilor participante şi a fost efectuată la 57,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat TAC şi la 51,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat FAC.

S-a efectuat o analiză primară și una revizuită. Analiza primară a fost efectuată atunci când pacienții au fost urmăriți pentru mai mult de 5 ani (timp de urmărire mediu de 77 luni). Analiza revizuită a fost efectuată la efectuarea vizitei de 10 ani pentru toți pacienții (timp median de urmărire de 10 ani și 5 luni) (cu excepția cazului în care au avut o supraviețuire fără boală sau în anterior s-au retras în perioada de urmărire). Supraviețuirea fără boală (SFB) a fost primul punct de verificare a eficacității și supraviețuirea totală (ST) a fost al doilea punct de verificare a eficacității.

La durata medie a urmăririi de 77 luni pacienţii din braţul TAC au avut un interval de supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai lung decât cei din braţul FAC. Pacienţii trataţi cu asocierea de tip

TAC au avut un risc de recidivă cu 32% mai mic decât cei trataţi cu asocierea de tip FAC (RR = 0.68, 95% IÎ (0.49-0.93), p = 0.01). La un timp de urmărire mediu de 10 ani și 5 luni pacienții tratați cu TAC au prezentat o reducere a riscului de recădere de 16,5% comparativ cu cei tratați cu FAC (rata de risc = 0,84, 95% IÎ (0,65-1,08), p=0,1646). Datele SFB nu au fost semnificative statistic dar s-au asociat cu un trend positiv în favoarea TAC. La un timp mediu de urmărire de 77 luni supravieţuirea globală (SG) a fost mai lungă în braţul TAC iar pacienţii trataţi cu asocierea de tip TAC au avut o scădere cu 24% a riscului de deces (RR = 0.76, 95% IÎ (0.46-1.26, p = 0.29).Totuşi, distribuţia SG în cele 2 grupuri nu a fost semnificativ diferită.

La un timp mediu de urmărire de 10 ani și 5 luni pacienții tratați cu TAC au prezentat o reducere a riscului de deces comparativ cu pacienții tratați cu FAC (rata de risc=0,91, 95% IÎ (0,63-1,32)).

Rata de supraviețuire a fost de 93,7% în brațul TAC și de 91,4% în brațul FAC, la evaluarea de 8 ani și de 91,3% și 89% în brațul FAC la evaluarea de 10 ani.

Raportul beneficiu/risc pozitiv pentru TAC comparativ cu FAC a rămas nemodificat.

Subsetul de pacienţii trataţi cu asocierea TAC a fost analizat în timpul analizei primare (timp mediu de urmărire de 77 luni) din perspectiva factorilor de prognostic majori definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analiza subseturilor - studiul terapiei adjuvante a pacienţii cu neoplasm al glandei mamare şi ganglioni neinvadaţi (analiza intenţie de tratament IDT)

Supravieţuirea fără boală

Subset de pacienţi Număr de pacienţi Rata de hazard* IÎ 95% în braţul TAC

General 539 0,68 0,49-0,93

Categoria de vârstă 1 <50 ani ≥50 ani 260 0,67 0,43-1,05 279 0,67 0,43-1,05

Categoria de vârstă 2 <35 ani/ ≥35 ani 42 0,3,11-0,89 497 0.73 0,52-1,01

Statusul receptorilor hormonali Negativi/Positivi 195 0,7 0,45-1,1 344 0,62 0,4-0,97

Dimensiunea tumorii ≤2 cm/>2 cm 285 0,69 0,43-1,1 254 0,68 0,45-1,04

Grad histologic

Grad 1 (inclusiv cei fără grad de evaluare)/ 64 0,79 0,24-2,6

Grad 2/216 0,77 0,46-1,3

Grad 3 259 0,59 0,39-0,9

Status menopauzal

Pre-menopauzal 285 0,64 0,40-1

Post-menopauzal 254 0,72 0,47-1,12

* O rată de hazard (TAC/FAC) sub 1 arată că TAC se asociază cu un interval de supravieţuire fără boală mai mare decât FAC.

Analiza subgrupelor de pacienţi pentru supravieţuirea fără boală la pacienţii care întrunesc criteriile

Gt. Gallen 2009 pentru chimioterapie (populaţie IDT) a fost efectuată şi este prezentată mai jos:

Rata de hazard

TAC FAC (TAC/FAC)

Subgrupe

Întrunesc criteriile (n=539) (n=521) (IÎ 95%) valoare p indicaţiei de chimioterapiea) 0,796

NU 18/214 26/227 0,4593 (0,434 - 1,459) (8,4%) (11,5%) 0,606

DA 48/325 69/294 0,0072 (0,42 - 0,877) (14.8%) (23,5%)

TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă

IÎ = interval de încredere; a)

RE - receptori de estrogeni,

RP - receptori de progesteron

RE/RP - negativ sau grad 3 sau tumoră cu dimensiuni mai mari de 5 cm

Rata de hazard a fost estimată folosind modelul Cox, cu factor de proporţionalitate grupul de tratament.

Docetaxel ca monoterapie

Două studii comparative, randomizate de fază III, implicând pacienţi cu neoplasm mamar care nu au răspuns la tratamentul cu agenţi alchilanţi un număr de 326 sau la antracicline 392, au fost efectuate adminisrându-se docetaxel la dozele recomandate şi schema de tratament cu 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

La pacienţii care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente alkilante, docetaxelul a fost comparat cu doxorubicina (75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni). Fără să afecteze timpul de supravieţuire globală (docetaxel 15 luni comparativ cu doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul de progresie (docetaxel 27 săptămâni comparativ cu doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54), docetaxel a crescut frecvenţa de răspuns (52% comparativ cu 37%, p = 0,01) şi a scurtat timpul de răspuns (12 săptămâni comparativ cu 23 săptămâni, p = 0,007). Trei pacienţi trataţi cu docetaxel (2%) au întrerupt tratamentul din cauza retenţiei de lichide, în timp ce 15 pacienţi trataţi cu doxorubicină (9%) au întrerupt tratamentul din cauza toxicităţii cardiace (trei cazuri cu insuficienţă cardiacă congestivă finalizate cu deces).

La pacienţii cu insucces al tratamentului cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 la fiecare 6 săptămâni şi 6 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni).

Docetaxel a crescut frecvenţa de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), prelungind timpul de progresie (19 săptămâni comparativ cu 11 săptămâni, p = 0,0004) şi prelungind supravieţuirea globală (11 luni comparativ cu 9 luni, p = 0,01)

În cursul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost asemănător profilului de siguranţă din studiile de fază II (vezi pct 4.8).

Un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat, de fază III a fost desfăşurat pentru a compara docetaxel în monoterapie şi paclitaxel în tratamentul neoplasmului mamar avansat la pacienţii a căror terapie anterioară a inclus antracicline. Un număr de 449 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie docetaxel ca monoterapie 100 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, fie paclitaxel 175 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore. Ambele tratamente au fost administrate la fiecare 3 săptămâni.

Fără să afecteze obiectivul final principal, frecvenţa răspunsului global (32% comparativ cu 25%, p = 0,10), docetaxelul a prelungit timpul mediu de progresie (24,6 săptămâni comparativ cu 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi timpul mediu de supravieţuire (15,3 luni comparativ cu 12,7 luni, p = 0,03).

Mai multe reacţii adverse de grad 3/4 au fost observate pentru docetaxel ca monoterapie (55,4%) comparativ cu paclitaxel (23,0%).

Docetaxel în asociere cu doxorubicină

Un studiu mare, randomizat, de fază III, incluzând 429 pacienţi netrataţi anterior, având afecţiuni cu metastaze, a fost desfăşurat administrându-se doxorubicină (50 mg/m2 ) în asociere cu docetaxel (75 mg/m2 ) (braţ AT) comparativ cu doxorubicină (60 mg/m2 ) în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m2) (braţ AC). Ambele scheme de tratament s-au administrat în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni.

- Timpul de progresie (TP) a fost semnificativ mai lung pentru braţul AT comparativ cu braţul

AC, p = 0,0138. TP mediu a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi 31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.

- Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT faţă de braţul AC, p = 0,009. RRG a fost 59,3% (IÎ 95%: 52,8 -65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5% (IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.

În acest studiu, la braţul AT s-a evidenţiat o incidenţă mai mare de neutropenie severă (90% faţă de 68,6%), febră neutropenică (33,3% comparativ cu 10%), infecţii (8% faţă de 2,4%), diaree (7,5% faţă de 1,4%), astenie (8,5% faţă de 2,4%) şi dureri (2,8% comparativ cu 0%), decât în braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC s-a evidenţiat o mai mare incidenţă a anemiei severe (15,8% fata de 8,5%) decât în braţul AT, şi în plus, o mai mare incidenţă a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), reducerea valorii absolute a fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) ≥ 20% (13,1% comparativ cu 6,1%), reducerea absolută a FEVS ≥ 30% (6,2 faţă de 1,1%).

Deces de cauză toxică a apărut la 1 pacient din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 pacienţi din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă).

În ambele braţe calitatea vieţii evaluată prin formulare cu întrebări EORTC a fost comparabilă şi stabilă în cursul tratamentului şi a perioadei de urmărire ulterioare.

Docetaxel în asociere cu trastuzumab

Asocierea de docetaxel cu trastuzumab a fost studiată pentru tratamentul pacienţilor având neoplasm mamar metastazat a căror tumoră avea superexprimate HER2 şi care nu primiseră anterior chimioterapie pentru afecţiunea metastazată. 186 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi docetaxel (100 mg/m2 ) asociat sau nu cu trastuzumab; 60% din pacienţi primiseră anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Asocierea docetaxel cu trastuzumab a fost eficace la pacienţii care primiseră sau nu tratament anterior cu antracicline. Metoda de testare principală utilizată pentru a determina pozitivitatea HER2 în acest studiu pilot a fost imunohistochimică (IHC). O mică parte din pacienţi a fost testată utilizându-se hibridizarea fluorescentă in-situ (FISH). În acest studiu, 87% din pacienţi au avut boala care a fost IHC 3+ şi 95% din pacienţi au avut boala care a fost IHC 3+ şi/sau

FISH pozitivă.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul următor:

Parametri Docetaxel plus trastuzumab1 Docetaxel1 n = 92 n = 94

Procent de răspuns 61% 34% (96% IÎ) (50-71) (25-45)

Durata medie a răspunsului (luni) 11,4 5,1 (95% IÎ) (9,2-15,0) (4,4-6,2) TP mediu (luni) 10,6 5,7 (95% IÎ) (7,6-12,9) (5,0-6,5)

Supravieţuire medie (luni) 30,52 22,12 (95% IÎ) (26,8-ne) (17,6-28,9)

TP- Timpul de progresie; 'ne” indică faptul ca nu poate fi estimat sau nu a fost constatat încă. 1Set de analize complet (intenţie de tratament) 2Supravieţuire medie estimată

Docetaxel în asociere cu capecitabina

Datele dintr-un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat, de fază III, susţin utilizarea docetaxelului în asociere cu capecitabina pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar avansat local sau cu metastaze, după insuccesul chimioterapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu clinic, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu docetaxel (75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză). 256 pacienţi au fost randomizaţi pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul tratat cu asocierea docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea medie a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul global, ca frecvenţă de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost 41,6% (docetaxel + capecitabină) comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul de progresie a bolii a fost superior în braţul tratat cu asocierea docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul mediu de progresie a fost 186 zile (docetaxel + capecitabină) comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapie cu sau fără radioterapie

Într-un studiu de fază III care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul de progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi de supravieţuire totală a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel 75 mg/m2 comparat cu Cea mai Bună Îngrijire de Susţinere (CBÎS). Incidenţa de supravieţuire în primul an a fost de asemnea mai lungă pentru docetaxel (40%) comparativ cu CBÎS (16%).

Au fost utilizate mai puţine analgezice morfinice (p < 0,01), analgezice nemorfinice (p < 0,01), altă medicaţie legată de boală (p = 0,06) şi radioterapie (p < 0,01), la pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 comparat cu cei care au beneficiat de CBÎS.

Frecvenţa de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili şi durata medie de răspuns a fost 26,1 săptămâni.

Docetaxel în asociere cu preparate pe bază de platină în chimioterapie la pacienţi netratați anterior chimioterapic

Într-un studiu clinic de fază III, 1218 pacienţi cu stadiu neoperabil IIIB sau IV NSCLC, cu KPS (starea de performanţă Karnosfky) de 70% sau mai mare şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această situaţie, au fost randomizaţi pentru tratament fie cu docetaxel (T) 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 în cursul a 30-60 minute la fiecare 3 săptămâni, docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu asocierea de carboplatină (ASC 6mg/ml.min) timp de 30-60 minute la fiecare 3 săptămâni sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 în cursul a 6-10 minute în ziua 1, 8, 15, 22 urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată o dată în ziua 1 a ciclului la fiecare 4 săptămâni.

Datele privind supravieţuirea, timpul mediu de progresie şi frecvenţa de răspuns pentru cele două braţe ale studiului sunt redate în tabelul de mai jos:

TCis VCis Analiză statistică n = 408 n = 404

Supravieţuire globală (Criteriu primar):

Supravieţuire medie(luni) 11,3 10.1 Risc relativ: 1,122 [97,2% IÎ: 0.937; 1,342]* 1-an supravieţuire (%) 46 41 Diferenţă de tratament: 5,4% [95% IÎ: -1,1; 12,0] 2-ani supravieţuire(%) 24 Diferenţă de tratament: 6,2% [95% IÎ: 0,2; 12,3]

Timpul mediu până la progresie (săptămâni): 22,0 23,0 Risc relativ: 1,032 [95% IÎ: 0,876; 1,216]

Procentul de răspuns general (%): 31,6 24,5 Diferenţă de tratament: 7,1% [95% IÎ: 0,7; 13,5]

*: Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru facorii de stratificare (stadiul bolii şi zona tratamentului), pe baza unei populaţii de pacienţi evaluabili.

Criteriul secundar a inclus modificări ale durerii, aprecierea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL-5D,

Scala Simptomelor Neoplasmului Pulmonar şi modificări în performanţele stării Karnosfky (KPS).

Rezultatele privind aceste criterii secundare au fost asemănătoare rezultatelor criteriilor principale.

Pentru asocierea docetaxel/carboplatină, nu s-a putut evidenţia nici o eficacitate echivalentă nici neinferioară comparativ cu tratamentul de referinţă-asocierea V/Cis

Neoplasm de prostată

Siguranţa şi eficacitatea asocierii docetaxel cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu neoplasm de prostată metastazat refractar la terapia hormonală, au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric, randomizat de fază III. Un număr de 1006 pacienţi cu KPS ≥ 60 au fost randomizaţi în următoarele grupe de tratament:

- Docetaxel 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni timp de 10 cicluri.

- Docetaxel 30 mg/m2 administrat săptămânal în cursul primelor 5 săptămâni, într-un ciclu de 6 săptămâni, timp de 5 cicluri.

- Mitoxantronă 12 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni timp de 10 cicluri.

Toate cele 3 scheme de tratament au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi fără întrerupere.

La pacienţii care au utilizat docetaxel la fiecare trei săptămâni, s-a remarcat o supravieţuire totală semnificativ mai lungă comparativ cu cei trataţi cu mitoxantronă. Creşterea supravieţuirii remarcată în braţul tratat săptămânal cu docetaxel nu a fost semnificativă statistic comparativ cu braţul de control tratat cu mitoxantronă. Criteriile privind eficacitatea pentru braţul tratat cu docetaxel faţă de braţul de control sunt redate în tabelul următor:

Obiectiv final Docetaxel la fiecare Docetaxel în Mitoxantronă 3 săptămâni fiecare săptămână la fiecare 3 săptămâni

Număr de pacienţi 335 334 337

Supravieţuire medie (luni) 18,9 17,4 16,5 95% IÎ (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)

Risc relativ 0,76,912 -- 95% IÎ (0,619-0,936) (0,747-1,113) --

Valoare-p †* 0,0094 0,3624 --

Număr de pacienţi 2982 300

PSA** procent de răspuns 45,4 47,9 31,7 (%) 95% IÎ (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3)

Valoare-p * 0,0005 <0,0001 --

Număr de pacienţi 153 154 157

Durere- procent de răspuns 34,6 31,2 21,7 (%) 95% IÎ (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9)

Valoare-p * 0,0107 0,0798 --

Număr de pacienţi 1434 137

Procent de răspuns 12,1 8,2 6,6 tumoral(%) 95% IÎ (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1)

Valoare-p * 0,1112 0,5853 -- †Test de clasificare stratificată logaritmic * Prag pentru semnificaţia statistică = 0.0175

**PSA: Antigen specific pentru prostată

Dat fiind faptul că docetaxelul administrat în fiecare săptămână a prezentat un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administrat la trei săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să poată beneficia de docetaxel administrat săptămânal.

Nu au fost diferenţe statistice între grupele de tratament în ceea ce priveşte 'Calitatea vieţii apreciată global”.

Adenocarcinom gastric

Un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat, a fost desfăşurat pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, incluzând adenocarcinomul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru afecţiuni metastazate. Un total de 445 pacienţi cu KPS > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 pe zi timp de 5 zile) sau cisplatină (100 mg/ m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile)

Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru braţul TCF şi 4 săptămâni pentru braţul

CF. Numărul mediu de cicluri administrate pe pacient a fost 6 (cu un interval de 1-16) pentru braţul cu

TCF comparativ cu 4 (într-un interval de 1-12) pentru braţul CF. Timpul de progresie (TP) a fost criteriul principal. Riscul reducerii progresiei a fost de 32,1% şi a fost asociat cu TP (p = 0,0004) semnificativ mai lung în favoarea braţului TCF. Supravieţuirea globală a fost de asemenea semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului cu TCF cu un risc de reducere a mortalităţii de 22,7%.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul următor:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric.

Obiectiv final TCF CF n = 221 n = 224

TP Mediu (luni) 5,6 3,7 (95% IÎ) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

Risc relativ 1,473 (96% IÎ) (1,189-1,825)

*valoare-p 0,0004

Timp mediu de supravieţuire (luni) 9,2 8,6 (95% IÎ) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 ani-estimare (%) 18,4 8,8

Risc relativ 1,293 (95% IÎ) (1,041-1,606)

*valoare-p 0,0201

Procent de răspuns general (CR+PR) 36,7 25,4 (%) 0,0106 valoare-p

Progresia afecţiunii ca cel mai bun 16,7 25,9 răspuns general al bolii (%)

* Test de clasificare nestratificată logaritmic

Analiza urmărind vârsta, sexul şi rasa a fost semnificativ favorabilă braţului TCF fată de braţul CF.

O analiză urmărind actualizarea datelor privind supravieţuirea, desfăşurată cu un timp mediu de urmărire ulterioară de 41,6 luni, nu a mai evidenţiat o diferenţă semnificativă statistic, deşi totdeauna în favoarea schemei terapeutice TCF şi a arătat că beneficiul tratamentului TCF faţă de CF este clar remarcat între 18 şi 30 luni de urmărire ulterioară.

Rezultatele globale privind calitatea vieţii (QoL) şi beneficiul clinic au indicat clar îmbunătăţirea în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la 5% de deteriorare definitivă a stării de sănătate pe formularul QLQ-C30 (p = 0,0121) şi un timp mai lung de agravare a statusului de performanţă Karnofski (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.

Neoplasm de cap şi gât

- Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu multicentric, de fază III, deschis, randomizat (TAX323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local inoperabil şi status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost randomizaţi în unul până din două braţe de tratament.

Pacienţii din braţul tratat cu docetaxel au utilizat docetaxel (T) 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi ca perfuzie continuă timp de 5 zile.

Tratamentul a fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul a cel puţin unui răspuns minor (≥ 25% reducere bidimensională a dimensiunii măsurate a tumorii) remarcat după două cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, cu interval minim de 4 săptămâni şi maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror afecţiune nu a progresat, au primit radioterapie (RT) în concordanţă cu ghidurile instituţionale pentru 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din braţul comparator au utilizat cisplatină (P) 100 mg/m2 urmată de 5- fluorouracil (F) 1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Acest tratament a fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul a cel puţin unui răspuns minor (≥ 25% reducere bidimensională a dimensiunii măsurate a tumorii) observat după 2 cicluri de tratament. La sfârşitul chimioterapiei, cu un interval minim de 4 săptămâni şi maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror afecţiune nu a progresat, au primit radioterapie (RT) în concordanţă cu ghidurile instituţionale pentru 7 săptămâni (PF/RT). Terapia loco-regională cu iradiere a fost administrată fie cu fracţiuni convenţionale (1,8 Gy- 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână până la doza totală de 66 până la 70

Gy), sau schemă accelerată/hiperfracţionată de terapie prin iradiere (de două ori pe zi, cu un interval minim interfracţionar de 6 ore, 5 zile pe săptămână). A fost recomandat un total de 70 Gy pentru schemele accelerate şi 74 Gy pentru schemele hiperfracţionate. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din braţul TPF au primit profilaxie cu antibiotice cu ciprofloxacină 500 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 10 zile începând din ziua 5 a fiecărui ciclu, sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie (PFS), a fost semnificativ mai lungă la braţul TPF comparativ cu cel PF, p= 0,0042 (media

PFS: 11,4 faţă de respectiv 8,3 luni) cu un timp general de urmărire ulterioară de 33,7 luni. Media supravieţuirii totale a fost de asemenea semnificativ mai lungă în favoarea braţului TPF comparativ cu braţul PF (OS mediu: 18,6 faţă de rspectiv 14,5 luni) cu 28% risc de reducere a mortalităţii, p = 0,0128. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu CCSCG, avansat local, inoperabil (analiza tratamentului de intenţie).

Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU n = 177 n = 181

Media progresiei supravieţuirii fără boală (luni) 11,4 8,3 (95% IÎ) (10,1-14,0) (7,4-9,1)

Risc relativ ajustat 0,70 (95% IÎ) (0,55-0,89)

*valoare-p 0,0042

Supravieţuire medie (luni) 18,6 14,5 (95% IÎ) (15,7-24,0) (11,6-18,7)

Risc relativ 0,72 (95% IÎ) (0,56-0,93)

**valoare-p 0,0128

Cel mai bun răspuns general la chimioterapie (%) 67,8 53,6 (95% IÎ) (60,4-74,6) (46,0-61,0)

*** valoare-p 0,006

Cel mai bun răspuns global la tratamentul studiului [chimioterapie +/- radioterapie] (%) 72,3 58,6 (95% IÎ) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

*** valoare-p 0,006

Durata medie de răspuns la chimioterapie + n = 128 n = 106 radioterapie (luni) 15,7 11,7 (95% IÎ) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Risc relativ 0,72 (95% IÎ) (0,52-0,99)

** valoare-p 0,0457

Un risc relativ mai mic de 1 pentru docetaxel + cisplatină + 5-FU

*Model Cox (ajustare pentru locul primar al tumorii, stadii clinice T şi N şi PSWHO)

**Test de grupare logaritmică Logrank

***Test Chi-pătrat

Parametrii calităţii vieţii

Pacienţii trataţi cu TPF au manifestat o deteriorare mai puţin semnificativă a Scorului lor global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizându-se scala EORTC QLQ-C30).

Parametrii beneficiului clinic

Scala performanţei stării pacientului, subscalele pentru cap şi gât (PSS-HN) proiectate pentru măsurarea inteligibilităţii vorbirii, a abilităţii de a mânca în public şi a utilizării unei diete normale a fost semnificativ în favoarea TPF comparativ cu PF.

Timpul mediu pentru prima deteriorare a stării de performanţă WHO a fost semnificativ mai lung în braţul TPF comparativ cu PF. Scorul de intensitate a durerii a fost îmbunătăţit în cursul tratamentului în ambele grupe, indicând un managenent adecvat al durerii.

- Inducţia chimioterapiei urmată de chimio-radio-terapie (TAX324)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase de cap şi gât (CCSCG) avansat local, au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric, randomizat, deschis, de fază III (TAX324). În acest studiu, 501 pacienţi, cu CCSCG avansat local şi cu status de performanţă WHO de 0 sau 1, au fost randomizaţi în câte unul din două braţe. Populaţia studiului a cuprins pacienţi cu afecţiune tehnic inoperabilă, cu probabilitate redusă de intervenţie chirurgicală şi tendinţa de păstrare a organului. Evaluarea eficacităţii şi a siguranţei orientată numai spre obiectivul final de supravieţuire şi succesul prezervării organului nu a fost enunţat formal.

Pacienţii din braţul tratat cu docetaxel (T) 75 mg/m2 prin perfuze intravenoasă în ziua 1 urmat de cisplatină (P) 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la trei ore, urmată de perfuzie continuă intravenoasă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile au fost repetate de 3 ori la fiecare 3 săptămâni. Toţi pacienţii care nu au avut progresie a bolii au primit chimio-radioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din braţul comparator, au utilizat cisplatină (P) 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie continuă intravenoasă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 /zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni pentru 3 cicluri. Toţi pacienţii care nu au manifestat o progresie a bolii au primit CRT conform protocolului (PF/CRT).

Pacienţii din ambele braţe de tratament au primit 7 săptămâni CRT după inducerea chimioterapică cu un interval minim de 3 săptmâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22 până la ziua 56 a ultimului ciclu). În cursul radioterapiei, carboplatina (ASC 1,5) a fost administrată săptămânal sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de o oră, pentru maximum 7 doze. Iradierea a fost administrată cu echipament de megavoltaj utilizându-se fracţionarea o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, pentru o doză totală de 70 - 72 Gy). Intervenţia chirurgicală la locul primar al afecţiunii cap şi/sau gât poate fi luată în considerare în orice moment după terminarea

CRT.

Toţi pacienţii studiului din braţul tratat cu docetaxel au primit profilactic antibioterapie. Obiectivul final principal în acest studiu, Supravieţuirea globală (SG), a fost semnificativ mai lungă (test de grupare logaritmică log-rank: p = 0,0058) cu schema terapeutică conţinând docetaxel comparativ cu

PF (SG medie: 70,6 faţă de respectiv 30,1 luni), cu 30% şansă de reducere a mortalităţii comparativ cu

PF (risc relativ (RR) = 0,70, 95% interval de încredere (IÎ) = 0,54 - 0,90) cu un timp mediu total de urmărire ulterioară de 41,9 luni. Obiectivul final secundar, PFS a demonstrat reducerea cu 29% a riscului progresiei sau a decesului şi 22 luni de îmbunătăţire medie PFS (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru PF). Aceasta a fost de asemenea semnificativă statistic cu un RR de 0,71; 95% IÎ 0,56 - 0,90; test de grupare logaritmică log-rank: p = 0,004. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu CCSCG avansat local (analiza tratamentului de intenţie)

Obiectiv final Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU n = 255 n = 246

Media supravieţuirii globale (luni) 70,6 30.1 (95% IÎ) (49,0-NA) (20.9-51.5)

Risc relativ: 0,70 (95% IÎ) (0,54-0,90)

*valoare-p 0,0058

Media PFS (luni) 35,5 13.1 (95% IÎ) (19,3-NA) (10.6 - 20.2)

Risc relativ: 0,71 (95% IÎ) (0,56 - 0,90)

**valoare-p 0,004

Cel mai bun răspuns general (CR + PR) la chimioterapie (%) 71,8 64,2 (95% IÎ) (65,8-77,2) (57,9-70,2) 0,070

***valoare-p

Cel mai bun răspuns general (CR + PR) la

Tratamentul studiului [chimioterapie +/-

Chimio-radioterapie] (%) 76,5 71,5 (96% IÎ) (70,8-81,5) (65,5-77,1)

*** valoare-p 0,209

Un risc relativ mai mic de 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil

*Test de grupare logaritmică neajustată

**Test de grupare logaritmică neajustată, neajustat pentru comparaţii multiple

***Test Chi pătrat, neajustat pentru comparaţii multiple

NA-nu este cazul

Agenţia Europeană a Medicamentului a emis obligaţia de a depune rezultatele studiilor cu docetaxel la toate categoriile de copii și adolescenți, în cazul neoplasmului mamar, neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmului de prostată, carcinomului gastric şi cel al capului şi gâtului, fără a include carcinomul nasofaringian tip II şi III puţin diferenţiat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea la copii).

Farmacocinetica docetaxel a fost evaluată la pacienţii cu neoplasm, după administrarea a 20-115 mg/m2 în studii de faza I. Profilul cinetic al docetaxelului este independent de doză şi constă într-un model farmacocinetic tri-compartimental, model cu timp de înjumătăţire pentru fazele α, β şi γ la 4 minute, 36 minute şi respectiv 11,1 ore. Ultima fază constă, în parte, într-un eflux relativ lent de docetaxel din compartimentul periferic.

După administrarea unei doze de 100 mg/m2 sub forma unei perfuzii cu durata de o oră, s-a obţinut o medie a concentraţiilor plasmatice maxime de 3,7 μg/ml la care a corespuns o ASC de 4,6 h. μg/ml.

Valorile medii pentru clearanceul corporal total şi volumul de distribuţie la starea de echilibru au fost de 21 l/h/m2 şi respectiv 113 l. Variaţia interindividuală pentru clearance-ul corporal total a fost de aproximativ 50%. Mai mult de 95% din cantitatea de docetaxelul este legată de proteinele plasmatice.

A fost desfăşurat un studiu, în care au fost incluşi trei pacienţi cu neoplasm, cărora li s-a administrat 14C-docetaxel. Docetaxel a fost eliminat atât în urină cât şi în fecale după metabolizarea oxidativă mediată de citocromului P450 a grupului esteric tert-butalină, în cursul a 7 zile, procentul de eliminare în urină şi fecale fiind 6% şi respectiv 75% din radioactivitatea administrată. Aproximativ 80% din radioactivitatea recuperată în fecale a fost excretată în cursul primelor 48 ore ca un metabolit major inactiv, 3 metaboliţi minori inactivi şi o cantitate mică de medicament nemodificat.

Vârstă și sex

O analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model, au fost foarte apropiaţi de cei estimaţi în studiile de fază I.

Farmacocinetica docetaxelului nu este influenţată de vârsta şi sexul pacientului.

La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu date chimice sugestive pentru insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (ALT, AST ≥ 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN) asociată cu fosfatază alcalină ≥ 2.5 ori LSN) clearanceul total a fost scăzut în medie cu 27% (vezi pct 4.2).

Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi nu sunt disponibile date privind pacienţii cu retenţie severă de lichide.

Tratamentul în asociere

Doxorubicină

Când a fost utilizat în asociere, docetaxel nu a influenţat clearance-ul doxorubicinei şi concentraţia plasmatică de doxorubicinol (un metabolit al doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi a ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea lor concomitentă.

Capecitabină

Studiul de fază I pentru evaluarea efectului capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers, a evidenţiat faptul că nu se exercită un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi docetaxelul nu are un efect farmacocinetic asupra metabolitului relevant al capecitabinei 5’ -DFUR.

Cisplatină

Clearanceul docetaxelului în cazul terapiei asociate cu cisplatină a fost similar celui observat după monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrat la interval scurt după perfuzia cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul administrării cisplatinei în monoterapie.

Cisplatină și 5-Fluorouracil

Administrarea asociată de docetaxel, cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a influenţat farmacocinetica fiecărui medicament în parte.

Prednisonă și dexametazonă

Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu dexametazonă ca premedicaţie standard a fost studiat la 42 pacienţi.

Prednisonă

Nu s-a remarcat un efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.

S-a evidenţiat in vitro faptul că docetaxel a fost mutagen în testul micronucleilor şi cel al aberaţiilor cromozomiale în celulele CHO-K1 şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Totuşi, docetaxel nu a indus mutagenitate în testul Ames sau în studiul mutaţiilor genetice CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.

Reacţiile adverse asupra testiculelor, observate în studiile de toxicitate la rozătoare, sugerează că docetaxel poate afecta fertilitatea la bărbaţi.

Acid citric anhidru

Macrogol 300

Polisorbat 80

Etanol 96%

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 28 de zile.

Condițiile de păstrare după prima deschidere:

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Perioada de valabilitate după diluare:

Soluția perfuzabilă de docetaxel este o soluție suprasaturată și în consecință poate cristaliza/precipita în timp. Soluția perfuzabilă trebuie inspectată vizual cu atenție înainte de utilizare. Dacă soluția perfuzabilă nu este clară sau pare a avea precipitat, trebuie îndepărtată.

După diluare cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% (0,30 mg/ml şi 0,74 mg/ml), stabilitatea fizică şi chimică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de 4 ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8°C, protejat de lumină şi la temperaturi sub 25°C neprotejat de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în uz şi condiţiile înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se congela.

Păstrați flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră, transparentă, tip I, cu dop din cauciuc şi capac din aluminiu, cu sau fără folie protectoare din plastic (Onko-Safe).

Docetaxel Ebewe este disponibil în cutii cu 1 flacon (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml).

Docetaxel Ebewe este disponibil în cutii cu 5 flacoane sau 10 flacoane (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluția perfuzabilă de docetaxel este o soluție suprasaturată și, prin urmare, poate cristaliza/precipita în timp. Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Dacă soluţia perfuzabilă nu este limpede sau conţine precipitat, trebuie îndepărtată.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

Instrucțiuni înainte de utilizare

Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual pentru particule materiale și modificări de culoare înainte de diluare. Dacă concentratul nu este limpede sau conţine precipitat, trebuie îndepărtat.

Prepararea soluţiei perfuzabile

Trebuie diluată înainte de utilizare.

Soluţia perfuzabilă trebuie diluată fie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%, fie cu soluţie perfuzabilă de glucoză 5%, pentru a fi administrată sub formă de perfuzie intravenoasă.

Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider depozitați numărul necesar de flacoane de Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluție perfuzabilă la 25°C până când soluția ajunge la temperatura camerei.

Volumul necesar de soluţie poate fi extras direct din flacon.

Pot fi necesare mai multe flacoane pentru a se obţine doza recomandată pentru un pacient. Având în vedere doza necesară pentru un pacient, exprimată în mg, se extrage în condiţii de asepsie volumul corespunzător care conţine 10 mg/ml docetaxel din numărul corespunzător de flacoane utilizând seringi gradate prevăzute cu un ac. De exemplu, o doză de 140 mg docetaxel va necesita 14 ml docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Se injectează volumul necesar de Docetaxel Ebewe 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă printr-o singură injecție într-un sac cu 250 ml soluţie perfuzabilă sau într-un flacon conţinând fie soluţie de glucoză 5% fie soluţie de clorură de sodiu 0,9% pentru perfuzie.

Dacă este necesară o doză mai mare de 200 mg docetaxel, se utilizează un volum mai mare de vehicul pentru perfuzie, astfel încât concentraţia de docetaxel să nu depăşească 0,74 mg/ml.

Se amestecă manual soluţia de perfuzie în pungă sau în flacon, utilizându-se mişcări de balansare.

Trebuie evitate amestecarea sau agitarea viguroasă în timpul preparării sau transportului până la pacient pentru administrare.

Soluţia perfuzabilă de Docetaxel trebuie utilizată în cursul a cel mult 4 ore, acestea incluzând și depozitarea și o oră cât are loc perfuzarea la pacient. Perfuzia trebuie administrată în condiţii de asepsie, la temperatura camerei (sub 25ºC) şi în condiţii normale de iluminare.

Soluția perfuzabilă preparată folosind Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectată vizual cu atenție pentru precipitat înainte de utilizare. Dacă soluția perfuzabilă nu este limpede sau pare să aibă precipitat, trebuie aruncată.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

Nu este recomandat contactul de Docetaxel Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu echipamentele şi instrumentele din PVC utilizate pentru prepararea soluţiilor perfuzabile. Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la plastificatorul DEHP (di-2-etilhexil ftalat), care se poate scurge din pungile de perfuzie din PVC sau din seturi, soluţia finală diluată de Docetaxel Ebewe pentru perfuzie trebuie păstrată în sticle sau pungi de plastic (polopropilenă, poliolefin) şi administrată prin linia din polietilenă a setului de perfuzie.

Pentru a reduce potențialul de precipitare al soluției pentru perfuzie, este recomandată folosirea pungilor.

Sticlele din sticlă nu sunt recomandate pentru utilizare.

pH-ul şi osmolalitatea soluţiei reconstituite 0,3 mg/ml în glucoză 5%: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg 0,74 mg/ml în NaCl 0,9%: pH ≈ 3,3 - 3,6; 849 mOsm/kg

Ghidurile pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice:

Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către persoane gravide. Diluarea medicamentului trebuie efectuată de personal special instruit. Operaţiunea trebuie efectuată în zone special prevăzute.

Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, căptuşită cu plastic.

Trebuie purtate mănuşi, măşti şi halate corespunzătoare de protecţie. Trebuie respectate măsuri de precauţie pentru a se evita contactul accidental al medicamentului cu pielea sau mucoasele; zona contaminată trebuie spălată imediat şi în întregime cu apă. Dacă are loc o contaminare accidentală la nivelul ochilor, aceştia trebuie spălaţi imediat foarte bine cu apă.

Utilizaţi sistem de fixare Luer-lock la toate seringile şi seturile. Se recomandă utilizare acelor cu deschidere mare pentru a reduce la minim presiunea şi posibila formare de aerosoli. Formarea aerosolilor poate fi de asemenea redusă prin utilizarea de ace cu aerisire.

Orice cantitate neutilizată trebuie îndepărtată. Trebuie avută grijă şi luate precauţii pentru materialele reziduale, utilizate pentru diluarea Docetaxel Ebewe. Orice cantitate de produs neutilizat sau materiale contaminate, trebuie puse în pungi pentru reziduuri periculoase. Obiectele ascuţite (ace, siringi, flacoane, etc) trebuie puse în containere rigide corespunzătoare. Personalul implicat în colectarea şi îndepărtarea materialelor reziduale trebuie să fie avertizat cu privire la posibilul risc. Orice cantitate de produs neutilizat sau material rezidual trebuie îndepărtată în concordanţă cu procedurile standard pentru produsele citotoxice. Orice cantitate de soluţie de medicament în exces trebuie spălată cu o cantitate mare de apă direct într-o scurgere.

Medicamentul este conceput pentru utilizare multiplă, vă rugăm consultați secțiunea 6.3.

Docetaxel Ebewe este numai pentru administrare intravenoasă.

Ebewe Pharma Ges. m.b.H Nfg.KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,

Austria

8807/2016/01-18

Data reînnoirii autorizației - Aprilie 2016

Octombrie 2021