DIPPERAM HCT 5mg / 160mg / 12.5mg comprimate filmate prospect medicament

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă, marcate cu 'NVR” pe o faţă şi cu 'VCL” pe cealaltă față.

Dimensiune: aproximativ 15 mm x 5,9 mm

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teșite, de culoare galben pal, marcate cu 'NVR” pe o faţă şi cu 'VDL” pe cealaltă față.

Dimensiune: aproximativ 15 mm x 5,9 mm

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teșite, de culoare galbenă, marcate cu 'NVR” pe o faţă şi cu 'VEL” pe cealaltă față.

Dimensiune: aproximativ 15 mm x 5,9 mm

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teșite, de culoare galben-brun, marcate cu 'NVR” pe o faţă şi cu 'VHL” pe cealaltă față.

Dimensiune: aproximativ 15 mm x 5,9 mm

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată adecvat prin administrare concomitentă de amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă (HCT), administrate fie ca trei formule cu un component, fie ca formule cu două sau un component.

Doza recomandată de Dipperam HCT este de un comprimat filmat pe zi, care se va lua, de preferinţă, dimineaţa.

Înainte de a trece la tratamentul cu Dipperam HCT, pacienţii trebuie controlaţi cu doze stabile de monocomponente luate în acelaşi timp. Doza de Dipperam HCT trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaţiei în doză fixă la momentul schimbării tratamentului.

Doza maximă recomandată de amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă este de 10 mg/320 mg/25 mg.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Dipperam HCT este contraindicată la pacienţii cu anurie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) <30 ml/min/1,73 m² ) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Din cauza componentei valsartan, Dipperam HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, aşadar Dipperam HCT nu este adecvat pentru această grupă de pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4. și pct. 5.2.). Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Atunci când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu Dipperam HCT, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă a componentei amlodipină.

Insuficienţă cardiacă şi boală coronariană

Experienţa privind utilizarea Dipperam HCT este limitată, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi boală coronariană. Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi boală coronariană, mai ales la administrarea dozei maxime de Dipperam HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate.

Atunci când pacienţii vârstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) trec la tratamentul Dipperam HCT, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă a componentei amlodipină.

Dipperam HCT nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (pacienţi cu vârsta sub 18 ani) în indicaţia hipertensiune arterială esenţială.

Dipperam HCT poate fi administrat cu sau fără alimente.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţină apă, la aceeaşi oră din zi şi, preferabil, dimineaţa.

* Hipersensibilitatea la substanţele active, la alte derivate de sulfonamide, derivaţi ai dihidropiridinei sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

* Insuficienţă hepatică, ciroză biliară sau colestază.

* Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min/1,73 m²), anurie şi pacienţi care efectuează ședințe de dializă.

* Administrarea concomitentă a Dipperam HCT cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

* Hipokaliemie, hiponatremie, hipercalcemie refractare la tratament şi hiperuricemie simptomatică.

* Hipotensiune arterială severă.

* Şoc (inclusiv şoc cardiogen).

* Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică de grad înalt).

* Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.

Nu au fost evaluate siguranţa și eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică

S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată, inclusiv hipotensiune arterială ortostatică, în cazul a 1,7% dintre pacienţii trataţi cu doza maximă de amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă (10 mg/320 mg/25 mg) faţă de 1,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan (10 mg/320 mg) şi 0,2% dintre pacienții trataţi cu hidroclorotiazidă/amlodipină (25 mg/10 mg) în cadrul unui studiu controlat la pacienţi cu hipertensiune arterială moderată până la severă, fără complicații.

La pacienţii cu depleţie de sodiu şi/sau cu depleţie volemică, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice, poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică, după iniţierea tratamentului cu amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă. Dipperam HCT trebuie utilizat numai după corectarea oricărei depleţii preexistente de sodiu şi/sau volemică.

Dacă apare hipotensiunea arterială excesivă după administrarea de Dipperam HCT, pacientul trebuie menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este cazul, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.

Modificări ale electroliţilor din plasmă

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

Într-un studiu controlat cu administrare de amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, la mulţi dintre pacienţi, efectele contrare ale valsartanului 320 mg şi hidroclorotiazidei 25 mg asupra concentraţiei plasmatice a potasiului s-au echilibrat. La alţi pacienţi, unul dintre efecte poate fi dominant. Trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor plasmatici la intervale adecvate de timp pentru detectarea unui posibil dezechilibru al acestei concentraţii.

Trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor plasmatici şi a potasiului, la intervale adecvate, pentru a detecta un posibil dezechilibru electrolitic, mai ales la pacienţi cu alţi factori de risc, cum sunt funcţia renală afectată, tratamentul cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau alte medicamente care cresc potasemia (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar.

Hidrochlorotiazidă

Tratamentul cu Dipperam HCT trebuie început numai după corectarea hipokaliemiei şi a oricărei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot agrava hipokaliemia preexistentă. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu afecţiuni care implică pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de săruri şi insuficienţă prerenală (cardiogenă) a funcţiei renale. Dacă apare hipokaliemia în timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă, trebuie întreruptă administrarea Dipperam HCT până la stabilizarea echilibrului kaliemic.

Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei şi alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistentă. A fost observată hiponatremia, însoţită de simptome neurologice (greaţă, dezorientare progresivă, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie început numai după corectarea hiponatremiei preexistente. În cazul în care apare hiponatremie severă sau rapidă în timpul tratamentului cu Dipperam HCT, tratamentul trebuie întrerupt până la normalizarea natremiei.

Toţi pacienţii cărora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul şi magneziul.

Diureticele tiazidice pot accelera apariţia azotemiei la pacienţii cu boală renală cronică. Când se utilizează Dipperam HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor serici (inclusiv kaliemia), creatinemia şi concentraţia plasmatică a acidului uric.

Dipperam HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei de Dipperam HCT la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenoza arterei renale

Dipperam HCT trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.

Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă de către pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.

Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, aşadar, Dipperam HCT nu este adecvat pentru acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Administrarea Dipperam HCT trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.

Insuficienţă cardiacă şi boală coronariană/ post infarct miocardic

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu

ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalității.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de amlodipină/valsartan/hidroclortiazidă, 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile la aceste grupe de pacienţi sunt limitate.

Stenoză aortică şi de valvă mitrală

Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu trebuie tratați cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină nu este activat. Așadar, Dipperam HCT nu este recomandat pentru această grupă de pacienți.

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activând sau agravând lupusul eritematos sistemic.

Alte tulburări metabolice

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera toleranţa la glucoză şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor şi ale acidului uric. La pacienţii diabetici poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de medicamente antidiabetice orale.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, Dipperam HCT este contraindicat în hiperuricemia simptomatică. Hidroclorotiazida poate creşte concentraţiile plasmatice de acid uric din cauza clearance-ului scăzut al acidului uric şi poate cauza sau agrava hiperuricemia şi, de asemenea, poate accelera evoluţia gutei la pacienţii susceptibili.

Tiazidele scad excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Dipperam HCT este contraindicat la pacienţii cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii preexistente.

Administrarea Dipperam HCT trebuie întreruptă dacă hipercalcemia apare în timpul tratamentului.

Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu tiazide.

Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent.

Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Dipperam HCT, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului. În cazul în care se consideră necesară readministrarea de diuretice, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele artificiale de UVA.

Glaucom acut cu unghi îngust

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu o reacţie idiosincratică care a condus la miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi îngust. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, apar într-un interval de câteva ore până la o săptămână de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate conduce la cecitate.

Tratamentul principal constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil. Poate fi avut în vedere tratament medical sau chirurgical prompt dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Se recomandă prudenţă la pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sunt mai probabile la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.

Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă în două studii epidemiologice bazate pe

Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale hidroclorotiazidei ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu hidroclorotiazidă trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru a depista leziunile noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV, și în cazul expunerii, utilizarea unor protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării de hidrolclorotiazidă la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct.

4.8.)

Nu s-au efectuat studii oficiale pentru Dipperam HCT privind interacțiuni cu alte medicamente.

Astfel, în această secțiune sunt prezentate numai informații privind interacțiunile cu alte medicamente, cunoscute pentru substanțele active individuale.

Cu toate acestea, este important să se ia in considerare faptul că Dipperam HCT poate crește efectul hipotensiv sau al altor medicamente antihipertensive.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă

Substanța(ele) Interacțiuni Efectul interacțiunii cu alte medicamente active a cunoscute cu

Dipperam medicamentele

HCT următoare

Valsartan și Litiu S-au raportat creșteri reversibile ale concentrației

HCT plasmatice și toxicității litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, sau tiazide. Deoarece clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, riscul apariției toxicității litiului poate continua să crească la administrarea la administrarea de

Dipperam HCT. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.

Valsartan Diuretice ce rețin În cazul în care este necesară administrarea unui potasiu, suplimente cu medicament care afectează concentrația potasiului în potasiu, substituente asociere cu valsartan,este recomandată monitorizarea minerale pentru regim concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

hiposodat care conțin potasiu sau alte medicamente care pot crește concentrația plasmatică a potasiului

Amlodipină Grepfrut sau suc de Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, determinând potențarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Se recomandă prudență în cazul utilizării concomitente

Substanța(ele) Interacțiuni cunoscute Efectul interacțiunii cu alte medicamente active cu medicamentele următoare

Amlodipină Inhibitori CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu (spre exemplu. inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 ketoconazol, itraconazol, (inhibitori de protează, antifungice cu structură ritonavir) azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creștere ușoară până la semnficativă a expunerii la amlodipină. Semnificația clinică a acestor variații farmacocinetice poate fi pronunțată la pacienții vârstnici. Este necesară monitorizarea clinică și ajustarea dozelor în acest caz.

Inductorii CYP3A4 Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în (medicamente eventualitatea administrării concomitente a anticonvulsivante [de inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, exemplu: carbamazepină, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și fenobarbital, fenitoină, avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și fosfenitoină, primidonă], după administrarea concomitentă de medicamente, în rifampicină, Hypericum special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de perforatum [sunătoare]) exemplu: rifampicină, hypericum perforatum).

Simvastatină Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creștere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Este recomandată limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează amlodipină.

Dantrolen (perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil și administrarea intravenoasă de dantrolen, s-au observat cazuri de fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie.

Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienți cu predispoziție pentru hipertermia malignă și pentru cei tratați pentru hipertermia malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Valsartan și Medicamente AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al

HCT antiinflamatoare antagoniștilor angiotensinei II, cât și al nesteroidiene (AINS), hidroclorotiazidei , când se administrează inclusiv inhibitori selectivi concomitent . Suplimentar, utilizarea concomitentă ai ciclooxigenazei de Dipperam HCT și AINS poate conduce la (inhibitori ai COX-2), înrăutățirea funcției renale și la o creștere a acid acetilsalicililc concentrației de potasiu din plasmă. Astfel, se (>3g/zi),și AINS recomandă monitorizarea funcției renale la începutul neselctive tratamentului, precum și hidratarea adecvată a pacientului.

Substanța(ele) Interacțiuni cunoscute Efectul interacțiunii cu alte medicamente active cu medicamentele următoare

Valsartan Inhibitori ai transportului Rezultatele unui studiu in vitro la țesutul hepatic de captare (rifampicină, uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat ciclosporină) sau al transportorului hepatic de captare hepatică transportorului de eflux OATP1B1 și al transportorului de eflux hepatic (ritonavir) MRP2. Administrarea concomitentă a inhibitorului transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) poate crește expunerea sistemică la valsartan.

HCT Alcool etilic, barbiturice Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice cu sau narcotice substanțe ce au, de asemenea, un efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activității sistemului nervos central sau vasodilatație directă) poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică.

Amantadina Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot crește riscul de reacții adverse la amantadină.

Medicamente Medicamentele anticolinergice (de exemplu anticolinergice și alte atropina, biperiden) pot crește biodisponibilitatea medicamente care diureticelor de tip tiazidic, aparent datorită unei afectează motilitatea scăderi a motilității gastro-intestinale și a vitezei de gastrică golire a stomacului. În schimb, se anticipează că substanțele prokinetice, cum este cisaprida, pot scădea biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.

Medicamente Tiazidele pot modifica toleranța la glucoză. Poate fi antidiabetice (de exemplu necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

insulină si medicamente antidiabetice cu administrare orală) − Metformină Metformina trebuie utilizată cu precauție din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficiență renală funcțională legată de hidroclorotiazidă.

Blocante beta-adrenergice Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice, și diazoxid inclusiv hidroclorotiazidă, cu blocante beta-adrenergice, pot crește riscul de hiperglicemie.

Diureticele tiazidice , inclusiv hidroclorotiazida, pot crește efectul hiperglicemiant al diazoxidului.

Ciclosporina Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate crește riscul hiperuricemiei și a complicațiilor de tipul gutei.

Medicamente citotoxice Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida pot scădea eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu: ciclofosfamidă, metotrexat) și pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.

Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot să apară ca reacții adverse, favorizând declanșarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Substanțe de contrast În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un iodate risc crescut de insuficiență renală acută, în special în cazul administrării de doze mari de substanțe iodate.

Pacienții trebuie rehidratați înainte de administrare.

Substanța(ele) Interacțiuni cunoscute Efectul interacțiunii cu alte medicamente active cu medicamentele următoare Rășini schimbătoare de Absorbția diureticelor tiazidice, inclusiv a ioni hidroclorotiazidei, este scăzută de colestiramină sau colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilația dozei de hidroclorotiazidă și a rășinii, astfel încât hidrocolortiazida să fie administrată cu minim 4 ore înainte sau 4-6 ore după administrarea rășinilor, ar putea scădea la minim interacțiunea.

Medicamente care Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi influențează concentrația crescut de administrarea concomitentă de diuretice plasmatică de potasiu kaliuretice, corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic (HACT), amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G și derivați de acid salicilic sau antiaritmice). Dacă aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu combinația amlodipină/hidroclorotiazidă/valsartan, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu.

Medicamente care Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi influențează concentrația intensificat de administrarea concomitentă a plasmatică de sodiu medicamentelor, cum sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc.

Este necesară precauție în administrarea de lungă durată a acestor medicamente.

Medicamente ce pot Din cauza riscului de apariție ai hipokaliemiei, induce torsada vârfurilor hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauție când este asociată cu medicamente care ar putea induce torsada vârfurilor, mai ales antiaritmice clasa

Ia și clasa III și unele antipsihotice.

Medicamente utilizate în Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate tratamentul gutei fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate crește (probenecid, concentrația plasmatică a acidului uric. Poate fi sulfinpirazonă și necesară creșterea dozei de probenecid sau de alopurinol) sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv de hidroclorotiazidă, poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate de alopurinol.

Metildopa La pacienții care au urmat tratament concomitent cu metildopa și hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri izolate de anemie hemolitică.

Miorelaxante Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua antidepolarizante (de acțiunea curarizantelor.

exemplu tubocurarina)

Alte medicamente Tiazidele potențează acțiunea antihipertensivă a altor antihipertensive medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidină, metildopa, beta-blocanți, vasodilatatoare, blocanți ai canalelor de calciu, inhibitori ECA, BRA și inhibitori direcți ai reninei [IDR]).

Amine presoare (de Hidroclorotiazida poate scădea răspunsul la aminele exemplu presoare, cum este noradrenalina. Semnificația noradrenalina,adrenalina) clinică a acestui efect este incertă și nu este suficientă pentru a opri utilizarea acestora.

Substanța(ele) Interacțiuni cunoscute Efectul interacțiunii cu alte medicamente active cu medicamentele următoare

Sărurile de calciu și Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv vitamina D hidroclorotiazidă, concomitent cu vitamina D sau cu săruri de calciu, pot accentua creșterea concentrației plasmatice de calciu. Utilizarea concomitentă a diureticelor de tip tiazidic poate conduce la la hipercalcemie la pacienții cu predispoziție pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism,neoplazie sau afecțiuni mediate de vitamina D), crescând reabsorbția calciului tubular.

Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1)

La om siguranța utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3.). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură și când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă și făt.

Utilizarea antagoniștilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 and 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creștere ușoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagoniști ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esențială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranță stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, și, dacă este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.

Se cunoaște că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcție renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.

5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu ultrasunete a funcției renale și a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizați în ceea ce privește hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.3 and 4.4).

Hidroclorotiazida

Există o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida travesează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acțiune al hidroclorotiazidei, utiilizarea sa în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară și poate determina efecte fetale și neonatale, cum sunt icter, tulburări de echilibru electrolitic și tromobocitopenie.

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

Nu există experiență privind utilizarea Dipperam HCT la femeile însărcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea Dipperam HCT nu este recomandată în primul trimestru de sarcină și este contraindicată în al doilea și al treilea trimestru. (vezi pct. 4.3 and 4.4).

Nu există informații disponibile cu privire la utilizarea valsartanului în timpul alăptării. Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuatilic de 3-7%, cu o valoare maximă de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarului nu este cunoscut. Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern uman în cantități mici. Tiazidele administrate în doze mari, care conduc la o diureză intensă, pot inhiba producerea laptelui matern uman. Utilizarea de Dipperam HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Dipperam HCT este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menținute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranță mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea de Dipperam HCT.

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcției de reproducere la șobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg/zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg ).

La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la șobolani s-au înregistrat reacții adverse asupra fertilității la mascul (vezi pct. 5.3).

Pacienții care utilizează Dipperam HCT și conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere că uneori poate să apară amețeală sau oboseală.

Amlodipina poate avea o influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienții tratați cu Dipperam HCT prezintă amețeli, cefalee, oboseală sau greață, capacitatea de reacție poate fi afectată.

Profilul de siguranță a Dipperam HCT prezentat mai jos se bazează pe studiile clinice efectuate cu

Dipperam HCT și pe profilul cunoscut al componentelor individuale: amlodipină, valsartan și hidroclorotiazidă.

Siguranța Dipperam HCT a fost evaluată la doza maximă de 10 mg/320 mg/25 mg într-un studiu clinic controlat, de scurtă durată (8 săptămâni), cu 2271 de pacienți, din care 582 de pacienți au primit valsartan în combinație cu amlodipină și hidroclorotiazidă. Reacțiile adverse au fost, în general, ușoare și temporare și au necesitat rar întreruperea terapiei. În acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru întreruperea terapiei cu Dipperam HCT au fost amețelile și hipotensiunea (0,7%).

Într-un studiu clinic, controlat, de 8 săptămâni, nu au fost observate reacții semnificative adverse, noi sau neașteptate, în cazul triplei terapii, față de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale.

În studiul clinic, controlat, de 8 săptămâni, modificările observate ale parametrilor de laborator în cazul combinației de Dipperam HCT au fost minore și conforme cu mecanismul farmacologic de acțiune al agenților monoterapiei. Prezența valsartanului în combinația triplă a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei.

Următoarele reacții adverse, enumerate în Baza de date și frecvență MedDRA pe aparate, sisteme și organe, se referă la Dipperam HCT (amlodipină/valsartan/HCT) și amlodipină, valsartan și HCT individual.

Foarte frecvente: (≥ 1/10); frecvente: (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente:( ≥ 1/1000 și < 1/100); rare: (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare: (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Baza de date Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Dipperam Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme HCT și organe

Tumori benigne, Cancer cutanat de tip non- -- -- -- Cu frecvență maligne și melanom (carcinom cu necunoscută nespecificate celule bazale și carcinom cu (incluzând celule scuamoase) chisturi și polipi)

Tulburări Agranulocitoză, afectarea -- -- -- Foarte rare hematologice și măduvei osoase limfatice Scăderea valorilor -- -- Cu frecvență -- hemoglobinei și necunoscută hematocritului

Anemie hemolitică -- -- -- Foarte rare

Leucopenie -- Foarte rare -- Foarte rare

Neutropenie -- -- Cu frecvență -- necunoscută

Trombocitopenie, uneori cu -- Foarte rare Cu frecvență Rare purpură necunoscută

Anemie aplastică -- -- -- Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale Hipersensibilitate -- Foarte rare Cu frecvență Foarte rare sistemului necunoscută imunitar

Baza de date Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Dipperam Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme HCT și organe

Tulburări Anorexie Mai puțin -- -- -- metabolice și de frecvente nutriție Hipercalcemie Mai puțin -- -- Rare frecvente

Hiperglicemie -- Foarte rare -- Rare

Hiperlipidemie Mai puțin -- -- -- frecvente

Hiperuricemie Mai puțin -- -- Frecvente frecvente

Alcaloză hipocloremică -- -- -- Foarte rare

Hipokaliemie Frecvente -- -- Foarte frecvente

Hipomagneziemie -- -- -- Frecvente

Hiponatremie Mai puțin -- -- Frecvente frecvente

Agravarea statusului -- -- -- Rare metabolic al diabetului zaharat

Tulburări psihice Depresie -- Mai puțin -- Rare frecvente

Insomnie/tulburări de somn Mai puțin Mai puțin -- Rare frecvente frecvente

Dispoziție oscilantă -- Mai puțin -- frecvente

Confuzie -- Rare -- --

Tulburări ale Tulburări de coordonare Mai puțin -- -- -- sistemului frecvente nervos Amețeală Frecvente Frecvente -- Rare

Amețeală posturală, Mai puțin -- -- -- amețeală la efort frecvente

Disgeuzie Mai puțin Mai puțin -- -- frecvente frecvente

Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvență -- -- necunoscută

Cefalee Frecvente Frecvente -- Rare

Hipertonie -- Foarte rare -- --

Letargie Mai puțin -- -- -- frecvente

Parestezie Mai puțin Mai puțin -- Rare frecvente frecvente

Neuropatie periferică, Mai puțin Foarte rare -- -- neuropatie frecvente

Somnolență Mai puțin Frecvente -- -- frecvente

Sincopă Mai puțin Mai puțin -- -- frecvente frecvente

Tremor -- Mai puțin -- -- frecvente

Hipoestezie -- Mai puțin -- -- frecvente

Baza de date Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Dipperam Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme HCT și organe

Tulburări Glaucom acut cu unghi -- -- -- Cu frecvență oculare îngust necunoscută

Tulburare vizuală -- Mai puțin -- -- frecvente

Afectare vizuală Mai puțin Mai puțin -- Rare frecvente frecvente

Tulburări Tinitus -- Mai puțin -- -- acustice și frecvente cardiace Vertij Mai puțin -- Mai puțin -- frecvente frecvente

Tulburări Palpitații -- Frecvente -- -- cardiace Tahicardia Mai puțin -- -- -- frecvente

Aritmii (inclusiv -- Foarte rare -- Rare bradicardia, tahicardie ventriculară și fibrilație atrială)

Infarct miocardic -- Foarte rare -- --

Tulburări Eritem facial tranzitoriu -- Frecvente -- -- vasculare Hipotensiune arterială Frecvente Mai puțin -- -- frecvente

Hipotensiune arterială Mai puțin -- -- Frecvente orotostatică frecvente

Flebită, tromboflebită Mai puțin -- -- -- frecvente

Vasculită -- Foarte rare Cu frecvență -- necunoscută

Tulburări Tuse Mai puțin Foarte rare Mai puțin -- respiratorii, frecvente frecvente toracice și Dispnee Mai puțin Mai puțin -- -- mediastinale frecvente frecvente

Detresă respiratorie, edem -- -- -- Foarte rare pulmonar, pneumonită

Rinită -- Mai puțin -- -- frecvente

Gât iritat Mai puțin -- -- -- frecvente

Baza de date Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Dipperam Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme HCT și organe

Tulburări gastro- Disconfort abdominal, Mai puțin Frecvente Mai puțin Rare intestinale durere în regiunea frecvente frecvente superioară a abdomenului

Respirație mirositoare Mai puțin -- -- -- frecvente

Modificarea obiceiurilor -- Mai puțin -- -- intestinale frecvente

Constipație -- -- -- Rare

Scăderea apetitului -- -- -- Frecvente

Diaree Mai puțin Mai puțin -- Rare frecvente frecvente

Senzație de uscăciune a gurii Mai puțin Mai puțin -- -- frecvente frecvente

Dispepsie Frecvente Mai puțin -- -- frecvente

Gastrită -- Foarte rare -- --

Hiperplazie gingivală -- Foarte rare -- --

Greață Mai puțin Frecvente -- Frecvente frecvente

Pancreatită -- Foarte rare -- Foarte rare

Vărsături Mai puțin Mai puțin -- Frecvente frecvente frecvente

Tulburări Valori anormale ale testelor -- Foarte Cu frecvență -- hepatobiliare hepatice, inclusiv creșterea rare** necunoscută nivelului bilirubinei plasmatice

Hepatită -- Foarte rare -- --

Colestază intrahepatică, icter -- Foarte rare -- Rare

Baza de date Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Dipperam Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme HCT și organe

Afecțiuni Alopecie -- Mai puțin -- cutanate și ale frecvente țesutului Angioedem -- Foarte rare Cu frecvență -- subcutanat necunoscută

Dermatită buloasă -- -- Cu frecvență -- necunoscută

Reacții cutanate similare cu -- -- -- Foarte rare cele ale lupusului eritematos, reactivarea afecțiunii cutanate lupus eritematos

Eritem multiform -- Foarte rare -- Cu frecvență necunoscută

Exantem -- Mai puțin -- -- frecvente

Hiperhidroză Mai puțin Mai puțin -- -- frecvente frecvente

Reacție de fotosensibilitate* -- Foarte rare -- Rare

Prurit Mai puțin Mai puțin Cu frecvență -- frecvente frecvente necunoscută

Purpură -- Mai puțin -- Rare frecvente

Erupții cutanate tranzitorii -- Mai puțin Cu frecvență Frecvente frecvente necunoscută

Decolorarea pielii -- Mai puțin -- -- frecvente

Urticarie și alte forme de -- Foarte rare -- Frecvente erupții cutanate tranzitorii

Vasculită necrotizantă și -- Mai puțin -- Foarte rare necroză epidermică toxică frecvente

Dermatită exfoliativă -- Foarte rare -- --

Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare -- --

Edem Quincke -- Foarte rare -- --

Tulburări Artralgie -- Mai puțin -- -- musculo- frecvente scheletice și ale Dureri de spate Mai puțin Mai puțin -- -- țesutului frecvente frecvente conjunctiv Umflarea articulațiilor Mai puțin -- -- -- frecvente

Spasme musculare Mai puțin Mai puțin -- Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută

Slăbiciune musculară Mai puțin -- -- -- frecvente

Mialgie Mai puțin Mai puțin Cu frecvență -- frecvente frecvente necunoscută

Durere la nivelul Mai puțin -- -- -- extremităților frecvente

Edem la nivelul gleznei -- Frecvente -- --

Baza de date Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Dipperam Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme HCT și organe

Tulburări renale Creșterea creatininei Mai puțin -- Cu frecvență -- și ale căilor plasmatice frecvente necunoscută urinare Tulburări de micțiune Mai puțin frecvente

Nocturie -- Mai puțin -- -- frecvente

Polachiurie Frecvente Mai puțin frecvente

Disfuncție renală -- -- -- Cu frecvență necunoscută

Insuficiență renală acută Mai puțin -- -- Cu frecvență frecvente necunoscută

Insuficiență renală și -- -- Cu frecvență Rare afectarea funcției renale necunoscută

Tulburări ale Impotență Mai puțin Mai puțin -- Frecvente aparatului frecvente frecvente genital și ale Ginecomastie Mai puțin -- -- sânului frecvente

Tulburări Abazie,tulburări de mers Mai puțin -- -- -- generale și la frecvente nivelul locului Astenie Mai puțin Mai puțin -- Cu frecvență de administrare frecvente frecvente necunoscută

Disconfort, stare generală Mai puțin Mai puțin -- -- proastă frecvente frecvente

Oboseală Mai puțin Frecvente Mai puțin -- frecvente frecvente

Durere toracică non-cardiacă Mai puțin Mai puțin -- -- frecvente frecvente

Edem Frecvente Frecvente -- --

Durere -- Mai puțin -- -- frecvente

Pirexie -- -- -- Cu frecvență necunoscută

Investigații Creșterea nivelului de lipide -- Foarte frecvente

Creșterea azotului ureei din Mai puțin -- -- -- sânge frecvente

Creșterea acidului uric din Mai puțin -- -- sânge frecvente

Glicozurie Rare

Scăderea concentrației Mai puțin -- -- -- plasmatice de potasiu frecvente

Creșterea concentrației -- -- Cu frecvență -- plasmatice de potasiu necunoscută

Creștere în greutate Mai puțin Mai puțin -- -- frecvente frecvente

Scădere în greutate -- Mai puțin -- -- frecvente

* Vezi pct. 4.4 Fotosensibilitate

** În principal corelate cu colestază

Cancer cutanat de tip non-melanom: pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice a fost observată o asociere între hidroclorotiazidă și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct.

4.4 și 5.1)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există experiență privind supradozajul cu Dipperam HCT. Principalul simptom al unui supradozaj cu valsartan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată și o stare de amețeală. Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilatație periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. La administrarea amlodipinei, s-au raportat hipotensiune sistemică pronunțată, inclusiv șoc cu sfârșit letal.

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu

Dipperam HCT impune masuri active de suport cardiovascular , incluzând monitorizarea frecventă a funcțiilor cardiace și respiratorii, așezarea extremităților într-o poziție superioară față de restul corpului și supravegherea volumului circulant și a cantității de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular și a tensiunii arteriale cu condiția ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoși imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbția de amlodipină.

Este puțin probabil ca amlodipina să fie eliminată prim hemodializă.

Este puțin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

Hidroclorotiazidă

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleția de electroliți (hipokaliemie, hipocloremie) și hipovolemie rezultată din diureză excesivă. Cele mai frecvente semne și simptome ale supradozajului sunt grețurile și somnolența. Hipokaliemia poate conduce la spasme musculare și/sau artimie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glucozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.

Nivelul la care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă nu a fost stabilită încă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagoniști ai angiotensinei II, alte combinații, codul ATC: C09DX01.

Dipperam HCT asociază trei compuși antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: amlodipina aparține clasei de antagoniști ai calciului, valsartanul clasei de antagoniști ai angiotensinei II, iar hidroclorotiazida aparține clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanțe are un efect antihipertensiv aditiv.

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Dipperam HCT a fost studiat într-un studiu dublu orb, activ, controlat, la pacienții hipertensivi. Un total de 2271 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (tensiunea arterială medie de bază sistolică/diastolică a fost de 170/107 mg) au primit tratamente cu amlodipină/ valsartan/hidroclorotiazidă 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroclorotiazidă 320 mg/25 mg, amlodipină/valsartan 10 mg/320 mg, sau hidroclorotiazidă/amlodipină 25 mg/10 mg. La debutul studiului, pacienților li s-au administrat doze mai mici din combinația terapeutică și li s-a mărit doza până la doza maximă până în săptămâna 2.

În săptămâna 8, reducerea medie a tensiunii arteriale a fost de 39,7/24,7 mmHg la administrarea de

Dipperam HCT, 32,0/19,7 mmHg la administrarea de valsartan /hidroclorotiazidă, 33,5/21,5 mmHg la administrarea de amlodipină/hidroclorotiazidă. Tripla combinație terapeutică a fost statistic superioară fiecăreia dintre cele trei combinații terapeutice duale pentru reducerea tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Reducerea tensiunii arteriale sistolice și diastolice la administrarea de Dipperam HCT a fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mare față de de valsartan/hidroclorotiazidă, cu 6,2/3,3 mmHg mai mare față de amlodipină/valsartan și 8,2/5,3 mmHg mai mare față de amlodipină/hidroclorotiazidă. Efectul total de reducere a tensiunii arteriale a fost obținut în 2 săptămâni de administrare a dozei maxime de

Dipperam HCT. Procentaje statistic mai mari de pacienți au atins controlul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg) la administrarea de Dipperam (71%) comparativ cu fiecare dintre combinațiile triple terapeutice(45-54%) (p<0,0001).

Într-un subgrup de 283 pacienți care s-au concentrat pe monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, au fost observate niveluri ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice clinic și statistic superioare în 24 ore la administrarea combinației triple comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă, valsartan/amlodipină și hidroclorotiazidă/amlodipină.

Componenta amlodipină din Dipperam HCT inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acțiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează efectului direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistenței vasculare periferice și scăderea tensiunii arteriale.

Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă de situsurile dihidropirinice cât și cele non-dihidropirinice. Procesele contractile ale miocardului și musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.

În urma administrării dozelor terapeutice pacienților cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatație, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării de lungă durată.

Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.

La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale şi creşteri ale vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.

Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu beta-blocante.

Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu beta-blocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială, fie de angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţii prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal a fost un compozit de boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II.

Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale fără a afecta pulsul.

La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni

Hidroclorotiazida

Zona de acţiune a diureticelor tiazidice este, în principal, în tubul contort distal al nefronului. S-a demonstrat că există un receptor de mare afinitate în cortexul renal ca loc de legare principal pentru acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal.

Modul de acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport de transport al grupelor ionice, Na+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi indirect, prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice, secreţia de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi o scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului..

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între hidroclorotiazidă și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de hidroclorotiazidă (≥50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un risc relativ (RR) ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru

BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la hidroclorotiazidă: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Dipperam HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială esenţială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate [ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat efectuată de Departamentul pentru veterani)] au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și unui BRA.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi BRA.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina, valsartan și hidroclorotiazida prezintă o farmacocinetică lineară.

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

În urma administării orale de Dipperam HCT la adulţi sănătoşi, concentraţiile maxime plasmatice ale amlodipinei, valsartanului şi hidroclorotiazidei sunt atinse în 6-8 ore, 3 ore, respectiv 2 ore. Rata şi măsura absorbţiei amlodipinei, valsartan şi hidroclorotiazidei din Dipperam HCT sunt aceleaşi ca atunci când sunt administrate individual.

Amlodipina

După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi.

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.

Absorbție După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi, începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente.

Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.

Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din

ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Hidroclorotiazida

Absorbţia hidroclorotiazidei, după o doză administrată oral, este rapidă (tmax aproximativ 2 ore).

Creşterea ASC medie este liniară şi proporţională cu doza, în intervalul terapeutic.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroclorotiazidei, dacă există, este mic şi are o semnificaţie clinică minimă. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70%, după administrarea orală.

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se legă de proteinele plasmatice (40-70%), în principal, de albumină serică. De asemenea, hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite, la valori, de aproximativ 3 ori faţă de valoarea plasmatică.

Hidroclorotiazida este eliminată, cu preponderenţă, ca şi compus nemodificat.

Hidroclorotiazida este eliminată din plasmă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 6 până la 15 ore în faza terminală de eliminare. Nu există nicio modificare a cineticii hidroclorotiazidei la modificarea dozei, iar acumularea este minimă când doza este administrată o dată pe zi. Peste 95% din doza absorbită se elimină prin urină nemodificată. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubilor renali.

Copii și adolescenți (sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice cu privire la copii și adolescenți.

Pacienți vârstnici (vârsta de 65 ani și peste)

Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.

Expunerea sistemică la valsartan este uşor mărită la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri, dar acest lucru nu s-a dovedit a avea semnificaţie clinică.

Date limitate sugerează că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este scăzut atât la utilizatorii vârstnici sănătoşi, cât şi la cei pacienţii hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sănătoşi.

Cum cele trei componente sunt la fel de bine tolerate la pacienţii tineri şi vârstnici, se recomandă terapii cu doze normale (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance- ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată pot primi, aşadar, doza iniţială obişnuită (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În prezenţa insuficienţei renale, concentraţiile plasmatice medii maxime şi valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreţie urinară scade. La pacienţii cu insuficienţă uşoară până la moderată, a fost observată o creştere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, a fost observată o creştere de 8 ori a ASC. Dipperam HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată, expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Din cauza componentei valsartan, Dipperam HCT este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă efectuate pe câteva specii de animale cu amlodipină, valsartan, hidroclorotiazidă, valsartan/hidroclorotiazidă, amlodipină/valsartan şi amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă (Dipperam HCT), nu au existat dovezi de toxicitate sistemică sau la nivelul organelor care ar afecta advers dezvoltarea Dipperam HCT pentru administrare clinică la oameni.

Studii preclinice de siguranţă de până la 13 săptămâni au fost efectuate cu administrarea de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă la şobolani. Combinaţia în doză fixă a condus la reducerea anticipată a masei de celule roşii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit şi reticulocite), creşterea concentraţiei plasmatice ureei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, hiperplazie juxtaglomerulară (JG) la nivelul rinichilor şi eroziuni focale la nivelul glandelor stomacale la şobolani. Toate aceste modificări au fost reversibile după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni şi au fost considerate efecte farmacologice exagerate.

Combinaţia în doză fixă de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă nu a fost testată cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, neexistând dovezi ale interacţiunilor dintre aceste substanţe care sunt pe piaţă de mult timp. Cu toate acestea, amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida au fost testate individual cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, cu rezultate negative.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză (tip 2910)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză (tip 2910) Macrogol 4000

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid de fier, galben (E172)

Oxid de fier, roşu (E172)

Dipperam HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză (tip 2910) Macrogol 4000

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Dipperam HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză (tip 2910) Macrogol 4000

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate

Blistere din PVC-PVDC/Al. Mărimile ambalajului: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.

Ambalaje colective care conțin 280 comprimate, conținând 20 de cutii, fiecare conținând 14 comprimate.

Blistere perforate din PVC-PVDC/Al pentru eliberarea unei unităţi dozate:

Mărimile ambalajului: 28x1, 56x1, 98x1 sau 280x1 comprimate filmate

Ambalaje colective care conțin 280 comprimate, conținând 4 cutii, fiecare conținând 70x1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A 540472 Târgu Mureș

Romania

11979/2019/01-13 11980/2019/01-13 11981/2019/01-13 11982/2019/01-13

Data primei autorizări: Iunie 2019

Iunie 2019