DIPHERELINE 22.5mg pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

Diphereline 22,5 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conţine pamoat de triptorelină, echivalentul a 22,5 mg triptorelină.

După reconstituire în 2 ml solvent, 1 ml de suspensie reconstituită conţine 11,25 mg de triptorelină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere compactă de culoare albă până la aproape slab galben

Solvent: soluție limpede, incoloră

Diphereline 22,5 mg este indicat în tratamentul cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie locală sau metastatic.

Diphereline 22,5 mg este indicat în tratamentul, concomitent şi ulterior radioterapiei, cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie locală sau metastatic.

Doza recomandată de Diphereline 22,5 mg este 22,5 mg triptorelină (1 flacon) administrat la fiecare 6 luni (douăzeci şi patru de săptămâni) printr-o singură injecţie intramusculară.

În tratamentul concomitent şi ulterior radioterapiei cancerului de prostată hormono-dependent cu invazie locală sau metastatic, datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie privativă de androgeni este de preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privativă de androgeni. Vezi pct. 5.1. Durata tratamentului în terapia privativă de androgeni în recomandările medicale pentru pacienții T3-T4 care au fost supuși radioterapiei este de 2-3 ani.

La pacienții cu cancer de prostata metastazat rezistent la castrare care nu au fost castrați chirurgical și au primit agoniști de GnRH, precum triptorelina, care sunt eligibili pentru tratamentul cu inhibitori ai biosintezei de androgeni, tratamentul cu un agonist GnRH trebuie continuat.

Nu au fost stabilite siguranţa administrării şi eficienţa Diphereline 22,5 mg la nou-născuţi, sugari, copii şi adolescenţi şi de aceea nu este indicată administrarea de Diphereline 22,5 mg la aceste categorii de populaţie.

Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Ca şi în cazul altor medicamente administrate imjectabil, locul de injectare trebuie să varieze periodic.

Deoarece Diphereline 22,5 mg conține o suspensie de microgranule, trebuie strict evitată injectarea accidentală intravasculară.

Diphereline 22,5 mg trebuie administrat sub supravegherea medicului.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la triptorelină, GnRH, alţi analogi agonişti de GnRH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. (vezi și pct. 4.8).

Triptorelina este contraindicată în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.6).

Utilizarea agoniștilor GnRH poate cauza o reducere a densității minerale osoase. La bărbați, datele preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerală osoasă. Este necesară o precauție specială la pacienții cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumători, terapia pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu anticonvulsive sau corticoizi, istoric familial de osteoporoză, malnutriție).

Rareori, tratamentul cu agoniști GnRH poate pune în evidență prezența unui adenom pituitar celular gonadotrof anterior necunoscut. Acești pacienți pot prezenta apoplexie hipofizară caracterizată prin cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale și oftalmoplegie.

Există un risc crescut de depresie incidentă (care poate fi severă) la pacienții supuși tratamentului cu agoniști

GnRH, cum ar fi triptorelina. Pacienții trebuie să fie informați în mod corespunzător și tratați corespunzător, dacă apar simptome. Pacienții cu depresie cunoscută trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului.

O atenţie specială este necesară la injectarea intramusculară în cazul pacienţilor cu tratament anticoagulant din cauza riscului potenţial de a dezvolta hematoame la locul de injecţie.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu.

La început, ca şi alţi agonişti de GnRH, triptorelina determină creşterea tranzitorie a nivelului seric de testosteron. În consecinţă, în primele săptămâni de tratament, ocazional, poate apărea agravarea tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul perioadei iniţiale de tratament trebuie luată în considerare administrarea concomitentă a unui anti-androgen potrivit care să contracareze creşterea iniţială a nivelului de testosteron seric şi agravarea simptomelor clinice.

Un număr mic de pacienţi poate experimenta o înrăutățire temporară a semnelor și simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală) şi o creştere temporară a durerii determinată de cancer (durere metastatică), care poate fi tratată simptomatic.

Ca şi în cazul altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau de obstrucţie uretrală. În cazul în care apar compresia măduvei spinării sau afectare renală, trebuie iniţiat tratamentul standard al acestor complicaţii iar în cazurile extreme trebuie luată în considerare orhidectomia imediată (castrarea chirurgicală). Pe parcursul primelor săptămâni de tratament este indicată monitorizarea atentă, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, cu risc de compresie a măduvei spinării şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar.

După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce o scădere suplimentară a nivelului seric de testosteron.

După ce nivelurile testosteronului caracteristice castrării au fost atinse până la sfârșitul primei luni, nivelurile serice de testosteron se mențin atât timp cât pacienților li se administrează injecția la fiecare 6 luni (douăzeci și patru de săptămâni).

Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea nivelelor serice de testosteron și antigen specific prostatic.

Pe termen lung, privarea de androgeni fie prin orhidectomie bilaterală sau prin administrarea de analogi

GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă și poate duce la osteoporoză și risc crescut de fracturi osoase.

Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.

La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții tratați cu medicamente administrate concomitent care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5) medicii trebuie să evalueze raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsadă a vârfurilor, înainte de inițierea tratamentului cu Diphereline 22,5 mg.

În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienții pot prezenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranță la glucoză, ficat gras), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei de deprivare androgenică. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul cu analogi

GnRH și o creștere a mortalității cardiovasculare. Pacienții cu risc crescut de boli metabolice sau cardiovasculare trebuie evaluați cu atenție înainte de începerea tratamentului și monitorizați în mod adecvat în timpul terapiei de deprivare.

Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are drept consecinţă supresarea axului hipofizaro- gonadic.

De obicei, funcţia normală este reluată la oprirea tratamentului. De aceea, testele diagnostice ale axului hipofizaro-gonadic realizate în timpul şi după întreruperea tratamentului cu analogi de GnRH pot da rezultate false.

Când triptorelina este administrată concomitent cu medicamente care afectează secreția hipofizară de gonadotropine, trebuie manifestată precauție și se recomandă ca statusul hormonal al pacientului să fie supravegheat.

Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a

Diphereline 22,5 mg cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasă IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), medicamente antiaritmice, metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc., trebuie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Nu este indicată utilizarea Diphereline 22,5 mg la femei.

Studiile la animale au demonstrat efecte asupra parametrilor de reproducere (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă).

Diphereline 22,5 mg nu este indicat la femeile care alăptează.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuși, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată datorită senzaţiei de ameţeală, somnolenţei şi tulburărilor vizuale apărute ca posibile reacţii adverse la tratament sau datorate unor afecţiuni de bază, coexistente.

Deoarece pacienţii diagnosticaţi cu cancer de prostată hormono-dependent cu invazie locală sau cu metastaze sunt în general, în vârstă şi au şi alte afecţiuni întâlnite frecvent la acestă categorie de vârstă, mai mult de 90% din pacienţii incluşi în studiile clinice au raportat reacţii adverse, cauzele acestora fiind adesea dificil de stabilit. Aşa cum s-a observat şi în cazul altor tratamente cu agonişti de GnRH sau după castrare chirurgicală, cele mai frecvente reacţii adverse observate legate de administrarea triptorelinei au fost datorate efectelor sale farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus scăderea libidoului.

Cu excepţia reacţiilor imuno-alergice (rare) şi a reacţiilor la locul de injectare (<5%), toate celelalte reacţii adverse sunt cunoscute ca având legătură cu modificarea nivelului de testosteron.

Au fost raportate următoarele reacţii adverse, considerate ca fiind cel puțin posibil legate de tratamentul cu triptorelină. Majoritatea acestor reacţii sunt cunoscute ca având legătură cu castrarea biochimică sau chirurgicală.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Sistem Organ Clasă Raportate după punerea pe piață

Frecvență

Foarte Mai puțin necunoscută frecvente Frecvente frecvente Rare

Tulburări Trombocitoză hematologice și limfatice

Tulburări cardiace Palpitații Prelungirea QT* (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tulburări acustice Tinitus și vestibulare Vertij

Tulburări oculare Deficiență vizuală Senzaţie de corp străin în ochi

Tulburări Gură uscată Durere abdominală Distensie gastrointestinale Greață Constipație abdominală

Diaree Gură

Vărsături uscatăDisgeuzie

Flatulență

Tulburări generale Astenie Eritem la Letargie Dureri toracice Indispoziție și la nivelul locului locul de Edem periferic Distazie de administrare injectare, Durere Boală de tip gripă inflamație și Frisoane Febră înaltă durere Somnolenţă

Edem la locul de injectare

Tulburări ale Hipersensibil Reacție Șoc anafilactic sistemului imunitar itate anafilactică

Investigații Creștere în Creșterea alanin- Creșterea diagnostice greutate aminotransferazei fosfatazei alcaline

Creșterea aspartat- serice aminotransferazei ,

Creșterea creatininei sanguine

Creșterea tensiunii arteriale

Creșterea uremiei

Creșterea gama-glutamil transferazei

Tulburări endocrine Apoplexie hipofizară**

Tulburări Anorexie metabolice şi de Diabet zaharat nutriţie Gută

Hiperlipidemie

Creşterea apetitului

Tuburări musculo- Dureri de Durere Artralgii Imobilitate scheletice şi ale spate musculoschel Dureri osoase articulară ţesutului conjunctiv etală Crampe musculare Edem al

Dureri ale Slăbiciune articulaţiilor extremităţilor musculară Imobilitate

Mialgie musculoschele tală

Osteoartrită

Tulburări ale Parestezie la Amețeală Parestezie Afectarea sistemului nervos membrele Cefalee memoriei inferioare

Tulburări psihice Scăderea Pierderea Insomnie Stare de confuzie Anxietate libidoului libido-ului Iritabilitate Activitate scăzută

Depresie* Stare euforică

Schimbări ale dispoziției*

Tulburări renale și Nicturie Incontinență urinare Retenție urinară urinară

Tulburări ale Disfuncție Dureri Ginecomastie aparatului genital şi erectilă pelviene Durere toracică sânului (inclusiv Atrofie testiculară eșecul Durere testiculară ejaculării, tulburarea de ejaculare)

Tulburări Dispnee Ortopnee respiratorii, Epistaxis toracice şi mediastinale

Afecțiuni cutanate și Hiperhidroz Acnee Bulă Edem ale țesutului ă Alopecie Purpură angioneurotic subcutanat Eritem

Erupție cutanată

Urticarie

Tulburări vasculare Bufeuri Hipertensiun Hipotensiune e

*Acestă frecvență se bazează pe frecvențe comune și efecte de clasă pentru toți agoniștii GnRH

**Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar

În prima săptămână de tratament, după prima injecţie cu un preparat cu eliberare prelungită, triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului circulant al testosteronului. Datorită acestei creşteri iniţiale a nivelului de testosteron circulant, un mic procent de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor determinate de cancerul prostatic (exacerbare tumorală), de obicei manifestate prin creşterea simptomelor urinare (< 2%) şi a durerii metastatice (5%), care pot fi tratate simptomatic. Aceste simptome sunt temporare și de obicei dispar în 1-2 săptămâni.

Au apărut şi cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstrucţie uretrală, fie compresie medulară prin metastază. De aceea, pacienţii cu leziuni metastatice vertebrale şi/sau cu obstrucţie de tract urinar superior sau inferior trebuie supravegheaţi îndeaproape pe parcursul primelor săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Utilizarea agoniştilor de GnRH în tratamentul cancerului de prostată se poate asocia cu accentuarea pierderii de masă osoasă şi poate determina osteoporoză şi creşterea riscului de fractură osoasă. Această situaţie poate determina de asemenea realizarea unui diagnostic incorect de metastază osoasă.

Pacienții care primesc tratament pe termen lung cu analogi GnRH în asociere cu radioterapia pot avea mai multe efecte secundare, în principal gastrointestinale și legate de radioterapie.

La pacienţii care sunt în tratament cu analogi de GnRH a fost raportată creşterea numărului de limfocite.

Această limfocitoză secundară are aparent legătură cu castrarea indusă de GnRH şi pare să indice că hormonii gonadali sunt implicaţi în procesul de involuţie timică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Proprietăţile farmaceutice ale Diphereline 22,5 mg şi modul de administrare al acestui compus fac puţin probabilă administrarea accidentală sau supradozajul intenţionat. Nu există experienţă asupra supradozării la om. Testele la animale sugerează că la doze mai mari de Diphereline 22,5 mg nu vor fi evidente alte efecte asupra concentraţiei de hormoni gonadici şi asupra tractului reproductiv decât cele intenţionate terapeutic.

În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi agenţi înrudiţi, analogi de hormon eliberator de gonadotropină, codul

ATC: L02AE04

Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice

Triptorelina, un agonist de GnRH, acţionează ca un inhibitor potent al secreţiei de gonadotropină atunci când este administrat continuu, în doze terapeutice. La sexul masculin, studiile la animale şi la oameni arată că după administrarea de triptorelină există o creştere iniţială şi tranzitorie a nivelului seric al hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi a testosteronului.

Totuși, administrarea cronică şi continuă de triptorelină are drept consecinţă scăderea secreţiei de LH şi FSH şi supresia steroidogenezei testiculare şi ovariene. Reducerea nivelului de testosteron seric la valorile normale pentru pacienţii cu castrare chirurgicală apare după aproximativ 2-4 săptămâni de la iniţierea terapiei. Diphereline 22.5 mg este conceput pentru a asigura o doză de triptorelină de 22.5 mg pe o perioadă de 6 luni. Din momentul în care, la sfârşitul primei luni de tratament, este atins nivelul de testosteron caracteristic castrării, acest nivel seric de testosteron este menţinut atât timp cât pacienţii continuă tratamentul prin administrarea unei injecţii la douăzeci şi patru de săptămâni.

Aceasta are drept consecinţă atrofia accesorie a organelor sexuale. În general, aceste efecte sunt reversibile la întreruperea tratamentului cu acest medicament. Eficienţa tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea nivelului seric de testosteron şi a antigenului specific prostatic (PSA). Aşa cum s-a arătat în timpul programului de studii clinice, mediana reducerii relative a PSA după 6 luni de tratament cu Diphereline 22,5 mg a fost de 97%.

La animale, administrarea de triptorelină a determinat inhibarea dezvoltării unor tumori prostatice hormono-sensibile în modele experimentale.

Administrarea de Diphereline 22,5 mg sub formă de injecţii intramusculare la pacienţii cu cancer de prostată în stadii avansate, într-o doză totală de 2 doze (12 luni) a condus atât la obţinerea nivelelor de testosteron caracteristice castrării la 97,5% dintre pacienţi după patru săptămâni dar şi la menţinerea nivelului de testosteron caracteristic castrării la 93,0% dintre pacienţi din luna 2 până în luna 12 de tratament.

În cazul pacienților cu cancer de prostată local avansat, mai multe studii clinice randomizate pe termen lung oferă dovezi pentru beneficiul terapiei de deprivare androgenică (ADT) în combinație cu radioterapia (RT), comparativ cu RT fără tratament adjuvant (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico și colab, JAMA, 2008).

Într-un studiu clinic de fază III, randomizat (EORTC 22961), care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată avansat local (T2c-T4, cu unii pacienți T1C până la T2B cu boală ganglionară regională patologică) din care 483 au fost alocați supresiei de androgen pe termen scurt (6 luni), în asociere cu radioterapia și 487 terapiei pe pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat terapia pe termen scurt cu terapia pe termenul lung concomitent cu și după tratamentul hormonal cu agoniști LHRH, în principal triptorelină (62,2%) sau goserelină (30,1%).

În general, mortalitatea totală la 5 ani, în grupurile 'tratament hormonal pe termen scurt' și 'tratament hormonal pe termen lung', a fost 19,0% și, respectiv 15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (una superioară de 95.71% IÎ = 1,79; sau două părți 95.71% IÎ = [1,09; 1,85], p = 0,65 pentru non-inferioritate și p = 0,0082 pentru testul post-hoc al diferenței între grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani legată în mod specific de cancer de prostată în grupurile 'tratament hormonal pe termen scurt' și 'tratament hormonal pe termen lung', a fost de 4,78% și, respectiv 3,2%, cu un risc relativ de 1,71 (95% IÎ = [1.14-2.57], p = 0,002).

Calitatea generală a vieții utilizând QLQ-C30 nu a diferit semnificativ între cele două grupuri (P=0,37).

Dovezile pentru indicarea cancerului de prostată localizat cu risc ridicat se bazează pe studiile publicate de radioterapie combinată cu analogi GnRH. Au fost analizate date clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 și D'Amico și colab., JAMA, 2008), care toate demonstrează un beneficiu pentru combinația de GnRH analog cu radioterapie.

În studiile publicate nu a fost posibilă diferențierea clară a populațiilor de studiu respective pentru indicațiile cancer de prostată local avansat și cancer de prostată localizat cu risc ridicat.

Rezultatele de la acest studiu arată că radioterapia urmată de trei ani de terapie privativă de androgeni este de preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare de androgeni.

La pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastazat, studiile clinice au arătat beneficiul din adăugarea inhibitorilor biosintezei androgeni, cum ar fi acetatul de abirateron sau enzalutamidă la analogi

GnRH, precum triptorelina.

După o singură injecţie intramusculară de Diphereline 22,5 mg la pacienţii cu cancer de prostată, tmax a fost 3 (2-12) ore şi Cmax (0-169 zile) a fost 40.0 (22,2-76,8) ng/ml. Triptorelina nu s-a acumulat pe parcursul celor 12 luni de tratament.

Rezultatele investigaţiilor farmacocinetice conduse la bărbaţii sănătoşi indică că după administrarea în bolus intravenos, triptorelina se distribuie şi este eliminată conform modelului cu 3 compartimente şi timpii de înjumătăţire corespunzători sunt aproximativ 6 minute, 45 de minute şi 3 ore.

Volumul de distribuţie în starea de echilibru a triptorelinei după administrarea intravenoasă a 0,5 mg triptorelină acetat este de aproximativ 30 l la bărbaţii voluntari sănătoşi. Deoarece nu există evidenţe că la concentraţiile relevante clinic, triptorelina se leagă de proteinele plasmatice, nu sunt probabile interacţiunile cu medicamente care să implice dislocarea de pe situsurile de legare ale produsului.

Metaboliţii triptorelinului nu au fost determinaţi la om. Oricum, datele de farmacocinetică la om sugerează că fragmentele C-terminale produse prin degradarea tisulară sunt fie complet degradate în ţesuturi fie are loc degradarea lor completă rapidă plasmatică, sau sunt eliminate pe cale renală.

Triptorelina este eliminată atât pe cale hepatică cât şi renală. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg triptorelină la voluntari bărbaţi sănătoşi, 42% din doză a fost excretată în urină ca triptorelină intactă, procent care a crescut la 62% la subiecţii cu afectare hepatică. Deoarece clearance-ul la creatinină (Clcreat) la voluntarii sănătoşi a fost de 150 ml/min şi doar de 90 ml/min la subiecţii cu afectare hepatică, aceasta indică că ficatul este un loc major care intervine în eliminarea triptorelinei. La aceşti subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire real final pentru triptorelină a fost de 2,8 ore şi clearance-ul total de triptorelină a fost de 212 ml/min, ultimul fiind dependent de o combinaţie a eliminării hepatice şi renale.

După administrarea intravenoasă a 0,5 mg triptorelină subiecţilor cu insuficienţă renală moderată (Clcreat 40 ml/min), triptorelina a prezentat un timp de înjumătăţire de eliminare de 6,7 ore, 7,81 ore la subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcreat 8.9 ml/min) şi 7,65 ore la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (Clcreat 89.9 ml/min).

Nu au fost studiate sistematic efectele vârstei şi ale rasei asupra farmacocineticii triptorelinului. Oricum, datele de farmacocinetică obţinute la voluntari bărbaţi sănătoşi tineri cu vârsta între 20 şi 22 de ani şi cu un clearance crescut la creatinină (aproximativ 150ml/min) au arătat că triptorelina se elimină de două ori mai rapid la populaţia tânără. Aceasta are legătură cu faptul că clearance-ul la triptorelină se corelează cu clearance-ul total la creatinină, care este bine cunoscut că scade cu vârsta.

Datorită unui interval mare de siguranţă a administrării de triptorelină şi deoarece Diphereline 22,5 mg este un preparat cu eliberare prelungită, nu este recomandată ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare renală sau hepatică.

Relaţiile de farmacocinetică/farmacodinamică ale triptorelinei nu sunt uşor de evaluat din moment ce sunt non-liniare şi nu sunt dependente de timp. Astfel, după administarea acută la subiecţi naivi, triptorelina induce o creştere a răspunsului de LH şi FSH care este dependentă de doză.

Când este administrat ca preparat cu eliberare prelungită, în primele zile post doză, triptorelina stimulează secreţia de LH şi FSH şi în consecinţă, secreţia de testosteron. Aşa cum reiese din diferite studii de bioechivalenţă, creşterea maximă a valorii de testosteron este obţinută după aproximativ 4 zile cu un Cmax echivalent care este independent de rata de eliberare a triptorelinului. Acest răspuns iniţial nu se menţine deşi există expunerea permanentă la triptorelină şi este urmată de o scădere progresivă şi echivalentă a nivelului de testosteron. Şi în acest caz, perioada de expunere la triptorelină poate varia destul de mult fără a avea efect asupra nivelului seric de testosteron.

Toxicitatea triptorelinului asupra organelor extragenitale este mică.

Efectele observate au avut legătură mai ales cu exacerbarea efectelor farmacologice ale triptorelinei.

În studiile de toxicitate cronică la dozele cu relevanţă clinică, triptorelina induce modificări macro- şi microscopice la nivelul organelor aparatului reproducător la şobolanii, câinii şi maimuţele de sex masculin.

Acestea au fost considerate ca o reacţie la supresarea funcţiei gonadale determinată de activitatea farmacologică a compusului. Modificările sunt parţial reversibile după recuperare. După administrarea subcutanată la şobolani, într-o doză de 10 µg/kg, în zilele 6-15 de gestaţie, triptorelina nu a determinat niciun efect embriotoxic sau teratogenic şi niciun alt efect asupra dezvoltării urmaşilor (generaţia F1) sau asupra capacităţii lor de reproducere. La doza de 100 µg/kg, au fost observate o scădere a greutăţii maternale şi o creştere a numărului de resorbţii.

Triptorelina nu este mutagenic in vitro sau in vivo. La şoareci, nu a fost demonstrat niciun efect oncogenic al triptorelinei la doze de până la 6000 µg/kg după 18 luni de tratament. Un studiu de carcinogenicitate cu o durată de 23 de luni realizat pe şobolani a arătat o incidenţă de aproape 100% a tumorilor hipofizare benigne la orice fel de doză, care au condus la moarte prematură. Creşterea incidenţei tumorilor hipofizare la şobolani reprezintă un efect frecvent asociat tratamentului cu agonişti de GnRH.

Relevanţa clinică nu eate cunoscută.

poli-(DL-lactidă co-glicolidă) 75/25 carboxil poli-(DL-lactidă co-glicolidă) 85/15 lauril ester manitol (E 421) carmeloză sodică cu viscozitate 25-50 mPa.s polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani.

A se utiliza imediat după reconstituire.

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea medicamentului vezi pct. 6.3.

Flacon cu pulbere: flacon de 6 ml maro deschis transparent (sticlă tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă din aluminiu cu capac de acoperire flip-off verde închis.

Fiolă cu solvent: fiolă transparentă, incoloră (sticlă tip I) care conține 2 ml de solvent steril pentru suspensie.

Cutie de :

1 flacon, 1 fiolă și 1 blister care conține 1 seringă pentru injectare și 2 ace pentru injectare

Suspensia injectabilă trebuie reconstituită folosind o tehnică aseptică și numai cu fiola cu solventul pentru suspensie injectabilă.

Instrucţiunile de reconstituire prezentate aici şi în prospect trebuie respectate cu stricteţe.

Solventul trebuie tras în seringă utilizând acul de reconstituire (20 G, fără sistem de siguranță) și transferat în flaconul care conține pulberea. Suspensia trebuie reconstituită prin balansare ușoară a flaconului dintr-o parte în alta pentru suficient de mult timp, până când se formează o suspensie omogenă, lăptoasă. Nu răsturnați flaconul.

Este important să se verifice că nu există nici o pulbere rămasă nesuspendată în flacon. Suspensia obținută trebuie apoi trasă înapoi în seringă, fără a răsturna flaconul. Acul de reconstituire trebuie apoi schimbat și acul de injectare (20 G, cu sistem de siguranță) trebuie folosit pentru a administra produsul.

Deoarece produsul este o suspensie, injecția trebuie administrată imediat după reconstituire, pentru a preveni precipitarea.

Pentru o singură administrare.

Acele folosite, orice suspensie neutilizată sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .

1 - PREGĂTIREA PACIENTULUI

Pregătiți pacientul dezinfectând tegumentul din cadranul supero-extern al fesei la locul injecției. Această operațiune trebuie realizată ca prim pas, deoarece după ce este reconstituit, medicamentul trebuie injectat imediat.

2 - PREGĂTIREA INJECŢIEI

Ambalajul conține 2 ace:

Acul 1 : un ac 20G (38mm lungime) fără dispozitiv de protecție, pentru a fi folosit pentru reconstituire

Acul 2 : un ac 20G (38mm lungime) cu dispozitiv de protecție pentru a fi folosit pentru injecție

Prezenţa unor bule în partea superioară a pulberei reprezintă aspectul normal al produsului.

2a

Scoateți fiola care conține solventul. Ciocniți ușor vârful fiolei astfel încât soluția din aceasta să curgă înapoi în corpul fiolei.

Înșurubați acul 1 (fără dispozitivul de protecție) pe seringă. Nu îndepărtați încă protecția acului.

Rupeţi gâtul fiolei (la punctul de rupere).

Îndepărtați protecția acului de la acul 1.

Introduceți acul în fiolă și extrageți tot solventul în seringă.

Puneți deoparte seringa care conține solventul.

2b

Scoateți flaconul care conține pulberea.Ciocniți ușor pulberea care s-a acumulat în vârful flaconului astfel încât aceasta să curgă înapoi la baza flaconului.

Îndepărtați capacul de plastic din vârful flaconului.

Luați înapoi seringa care conține solventul și inserați acul vertical prin capacul de cauciuc în flacon. Injectați solventul încet, astfel încât acesta, dacă este posibil, se scurge și spală întreaga parte superioară a flaconului.

2c

Trageți acul 1 deasupra nivelului lichidului. Nu îndepărtați acul din flacon. Reconstituiți suspensia agitând încet.Nu întoarceți flaconul cu partea de sus în jos.

Asigurați-vă că ați agitat suficient pentru a obține o suspensie omogenă, lăptoasă.

Important: Asigurați-vă că nu există pulbere care nu se află în suspensie în flacon (dacă sunt prezente aglomerări de pulbere, continuați să agitați până când acestea dispar).

2d

Când suspensia este omogenă, introduceți acul fără a răsturna flaconul și aspirați toată suspensia. O cantitate mică va rămâne în flacon și trebuie aruncată. O cantitate suplimentară (preaplin) este inclusă pentru a compensa pierderea.

Apucați capacul colorat pentru a desprinde acul.

Îndepărtați acul 1 folosit pentru reconstituire de la seringă. Înșurubați la seringă acul 2.

Îndepărtați teaca de siguranță de pe ac și către seringă. Teaca de siguranță rămâne în poziția în care ați pus-o.

Îndepărtați protecția acului de pe ac.

Scoateți aerul din seringă și injectați imediat.

3 - INJECȚIE INTRAMUSCULARĂ

Pentru a evita precipitarea, injectați imediat în mușchiul gluteal având suprafața cutanată dezinfectată în prealabil.

4 - DUPĂ UTILIZARE

Activarea sistemului de siguranță folosind tehnica cu o singură mână,

Notă: Păstrați degetul în spatele tab-ului tot timpul.

Există două metode de a activa sistemul de siguranță.

Metoda A : apăsați tab-ul înainte cu degetul sau

Metoda B : apăsați teaca pe o suprafață plană

În ambele cazuri apăsați în jos cu o mișcare fermă și rapidă până când se aude distinct un click. sau

Confirmați vizual că acul este complet introdus în teacă.

Acele folosite, suspensia neutilizată sau alte materiale reziduale trebuie aruncate în conformitate cu reglementările locale.

Ipsen Pharma 65 Quai Georges Gorse 92 100 Boulogne Billancourt, Franța

8689/2016/01

Data primei autorizări: Februarie 2016

Decembrie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .