DILTIAZEM SR ROMPHARM 180mg capsule eliberare prelungită prospect medicament

Diltiazem SR Rompharm 180 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă conţine microgranule cu eliberare prelungită, conţinând ca substanţă activă clorhidrat de diltiazem 180 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: Galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124), Negru strălucitor (E 151).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule cu eliberare prelungită

Capsule tari din gelatină cu capac şi corp de culoare violet - opac, care conţin microgranule (pelete) de culoare albă sau aproape albă.

Diltiazem SR Rompharm 180 mg este indicat la adulți pentru:

- tratamentul anginei pectorale cronice.

- tratamentul hipertensiunii arteriale, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Medicamentul este destinat administrării pe cale orală.

Tratamentul cu diltiazem trebuie individualizat pentru fiecare pacient.

Recomandările cu privire la administrare pot fi diferite la pacienţii cu angină pectorală comparativ cu pacienţii cu hipertensiune arterială.

Tratamentul se începe cu doza minimă, care se măreşte treptat până la doza optimă în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de eficacitatea şi toleranţa pacientului. În cazul utilizării de doze mari, nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului.

Angina pectorală

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 180 mg clorhidrat de diltiazem (o capsulă de

Diltiazem SR Rompharm 180 mg), o dată pe zi.

Doza poate fi crescută treptat la intervale de 1-2 zile la două capsule pe zi, administrate fracţionat în prize egale, dimineaţa şi seara,Administrarea se face de preferinţă înaintea mesei iar seara, înainte de culcare.

Doza optimă se situează în intervalul 180 - 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. În anumite situaţii, se pot administra până la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.

Doza trebuie ajustată în mod individual.

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 180 mg clorhidrat de diltiazem pe zi (o capsulă cu Diltiazem SR Rompharm 180 mg), o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 2 capsule pe zi, administrate fracţionat în prize egale, dimineaţa şi seara.

Administrarea se face de preferinţă înaintea mesei iar seara, înainte de culcare.

Efectul antihipertensiv maxim se observă de obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod corespunzător.

Doza uzuală este cuprinsă între 240 - 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.

Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un efect antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustată.

Pacienţi vârstnici şi pacienţi cu disfuncţie renală sau hepatică:

Se impune monitorizarea frecvenței cardiace la acești pacienți iar în cazul în care frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi/minut, doza nu trebuie crescută. La pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală sau hepatică, concentraţia plasmatică a diltiazemului poate fi crescută, apărând riscul de acumulare şi toxicitate.

Diltiazemul se va administra cu prudenţă la pacienţii care urmează deja tratamente cu medicamente care au o cale de metabolizare şi eliminare asemănătoare, mai ales dacă acestea au un indice terapeutic îngust sau dacă pacientul suferă de insuficienţă hepatică sau renală. Se recomandă ca dozele medicamentelor administrate simultan să fie ajustate.

Capsulele trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate, cu o cantitate suficientă de apă.

Siguranţa şi eficacitatea diltiazemului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tulburări de conducere (bloc atrioventricular de gradul II sau III) exceptând pacienţii cu pacemaker.

Pacienţi cu boala nodului sinusal sau alte disfuncţii sinusale, cu excepţia situaţiei în care există un implant de pacemaker ventricular.

Insuficienţa ventriculară stângă cu stază pulmonară.

Bradicardie severă (≤ 40 bătăi pe minut).

Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg).

Administrarea concomitentă cu dantrolen administrat în perfuzie i.v. (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

Administrarea concomitentă cu cisaprid, ergotamină, dihidroergotamină şi pimozidă.

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

Conducere cardiacă

Diltiazemul prelungeşte perioada refractară a nodului atrio-ventricular, fără prelungirea semnificativă a timpului de repolarizare a nodulului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu boală de nod sinusal. Acest efect poate duce rar la bradicardie (mai ales la pacienţii cu boală de nod sinusal) sau la bloc atrio-ventricular de gradul II sau III. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu bloc atrioventricular de grad I sau cu bradicardie. Folosirea concomitentă a diltiazemului cu beta-blocante sau digitalice poate determina efecte suplimentare asupra funcţiei de conducere cardiacă (vezi pct. 4.5).

Deşi diltiazemul are un efect inotrop-negativ asupra ţesuturilor izolate de la animale, studiile hemodinamice efectuate la oameni cu funcţie ventriculară normală nu au demonstrat reducerea indicelui cardiac şi nici afectarea negativă importantă a contractilităţii (dp/dt). Experienţa privind monoterapia cu diltiazem sau terapia asociată cu beta-blocante la pacienţii cu insuficienţă ventriculară este foarte limitată. De aceea, administrarea medicamentului la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.

Scăderea tensiunii arteriale asociată tratamentului se poate uneori manifesta ca hipotensiune arterială simptomatică.

Afecţiuni hepatice acute

În rare cazuri, s-au semnalat creşteri semnificative ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, cum sunt fosfataza alcalină, LDH, ALAT, ASAT, precum şi alte fenomene corespunzătoare unei afecţiuni hepatice acute. Aceste reacţii au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Monitorizarea paraclinică

Clorhidratul de diltiazem este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi este excretat pe cale renală şi biliară. Dacă tratamentul este de lungă durată, parametrii de laborator trebuie monitorizaţi periodic.

Reacţiile adverse dermatologice sunt tranzitorii şi pot dispare chiar dacă tratamentul cu diltiazem continuă. Totuşi, au fost raportate rar erupţii cutanate cu evoluţie spre eritem polimorf şi/sau dermatită exfoliativă (necroliză epidermică). Dacă o reacţie dermatologică persistă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Înaintea unei anestezii generale, anestezistul trebuie informat cu privire la tratamentul cu diltiazem aflat în desfăşurare. Deprimarea contractibilităţii, conductivităţii şi automatismului muşchiului cardiac, precum şi dilatarea vaselor de sânge, asociate cu utilizarea anestezicelor, pot fi potenţate în prezenţa blocantele canalelor de calciu.

Creşterea concentraţiilor plasmatice de diltiazem poate fi observată în cazul vârstnicilor şi persoanelor cu insuficienţă renală sau hepatică. Contraindicaţiile şi precauţiile trebuie urmărite cu atenţie şi o monitorizare atentă, cu precădere a ritmului cardiac, trebuie realizată la începutul tratamentului.

Tratamentul cu diltiazem poate fi asociat cu modificări de dispoziţie, incluzând depresie.

Recunoaşterea precoce a simptomelor relevante este importantă, mai ales la pacienţii predispuşi. În astfel de situaţii, trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii administrării medicamentului.

Asemănător altor antagonişti ai canalelor de calciu, diltiazem prezintă un efect inhibitor asupra motilităţii intestinale. Prin urmare, trebuie utilizat cu precauţie în cazul pacienţilor cu risc de a dezvolta obstrucţie intestinală. Resturile neabsorbite ale formelor cu eliberare prelungită ale produsului pot trece în materiile fecale ale pacientului; totuşi, această observaţie nu prezintă importanţă clinică.

Medicamentul conține Galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124), Negru strălucitor (E 151). Pot provoca reacții alergice.

La animale, în cazul administrării intravenoase concomitente de verapamil şi dantrolen, s-a observat cu regularitate fibrilaţie ventriculară letală. Ca urmare, administrarea concomitentă a unui antagonist de calciu cu dantrolen este posibil periculoasă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).

Administrarea concomitentă cu cisapridă, ergotamină, dihidroergotamină şi pimozidă (vezi pct. 4.3

Contraindicaţii).

Administrarea clorhidratului de diltiazem concomitent cu propranololul la voluntarii sănătoşi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale propranololului la toţi subiecţii, iar biodisponibilitatea propranololului a crescut cu aproximativ 50%. Dacă se iniţiază sau se întrerupe terapia combinată cu propranolol, atunci trebuie avută în vedere ajustarea dozei de propranolol (vezi pct.4.4).

Prin asociere cu beta-blocante există posibilitatea de apariţie a unor tulburări ale ritmului cardiac (bradicardie pronunţată, bloc sinusal), tulburări de conducere sinusală şi atrioventriculară şi insuficienţă cardiacă (efect sinergic). O astfel de asociere trebuie utilizată sub supraveghere clinică şi cu monitorizare prin ECG, mai ales la începutul tratamentului.

Derivaţi nitraţi

Efect hipotensiv crescut şi senzaţie de leşin (efect vasodilatator suplimentar). La toţi pacienţii trataţi cu antagonişti ai canalelor de calciu, administrarea de derivaţi nitraţi trebuie realizată doar prin creşterea treptată a dozelor.

Antagonişti ai receptorilor alfa

Efecte antihipertensive crescute: tratamentul concomitent cu antagonişti ai receptorilor alfa poate determina apariţia hipotensiunii sau agravarea acesteia. Administrarea concomitentă de diltiazem cu un antagonist al receptorilor alfa poate fi luată în considerare doar în condițiile unei monitorizări stricte a tensiunii arteriale.

Antagonişti ai receptorilor H2 (cimetidină şi ranitidină)

Un studiu la voluntari sănătoşi a demonstrat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime de diltiazem (58%) şi a ASC (53%) după o săptămână de tratament cu cimetidină 1200 mg/zi şi diltiazem 60 mg/zi. Ranitidina induce o creştere mică, nesemnificativă. Pacienţii trataţi cu diltiazem trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se urmări modificările efectului farmacologic la iniţierea şi întreruperea tratamentului cu cimetidină. În aceste situaţii, poate fi necesară modificarea dozei de diltiazem.

Digitalice

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la iniţierea, ajustarea şi întreruperea tratamentului cu diltiazem, pentru a evita posibila supra- sau sub-digitalizare.

Risc crescut de bradicardie. Asocierea cu diltiazem trebuie efectuată cu precauţie, în special la pacienţi vârstnici şi atunci când se utilizează doze crescute.

Anestezice

Deprimarea contractilităţii, funcţiei de conducere şi a automatismului cardiac, precum şi vasodilataţia asociată cu administrarea de anestezice, pot fi accentuate de blocantele canalelor de calciu. Dacă se foloseşte o terapie asociată, dozele de anestezice şi de blocante de calciu trebuie stabilite gradat, cu atenţie.

La pacienţii cu transplant renal trataţi concomitent cu cele două medicamente, diltiazemul determină creşterea concentraţiei plasmatice de ciclosporină cu până la 30%. Se recomandă ca doza de ciclosporină să fie redusă, funcţia renală să fie monitorizată, concentraţia plasmatică de ciclosporină să fie evaluată, iar doza să fie ajustată pe parcursul tratamentului concomitent şi după întreruperea acestuia.

Administrarea concomitentă de diltiazem şi carbamazepină poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei şi, consecutiv, la risc toxic. Se recomandă evaluarea concentraţiilor plasmatice de carbamazepină şi ajustarea dozei, dacă este necesar.

Alte antiaritmice

Având în vedere că diltiazemul are proprietăţi antiaritmice, nu este recomandată prescrierea concomitentă cu alte medicamente antiaritmice (risc suplimentar de reacţii adverse cardiace). Această combinaţie trebuie utilizată numai sub monitorizare clinică şi ECG atentă.

Creşterea concentraţiei serice de teofilină.

Risc de creştere a neurotoxicității induse de litiu.

Rifampicina - deoarece poate scădea concentraţia plasmatică a diltiazemului, prin intensificarea metabolizării sale hepatice; se impun supraveghere medicală şi ajustarea dozei de diltiazem în timpul asocierii şi după oprirea acesteia.

Diltiazemul este metabolizat prin intermediul CYP3A4. Există dovezi ale unei creşteri moderate (mai puţin de 2 ori) a concentraţiei plasmatice de diltiazem în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A4. De asemenea, diltiazemul este un inhibitor izoform al CYP3A4.

Administrarea concomitentă cu alte substraturi ale CYP3A4 poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice a oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent. Administrarea concomitentă de diltiazem şi un inductor al CYP3A4 poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice de diltiazem.

Benzodiazepine (midazolam, triazolam)

Diltiazemul determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale midazolam şi triazolam şi determină prelungirea timpului de înjumătăţire al acestora. Trebuie acordată o atenţie specială la pacienţii care utilizează diltiazem, în cazul în care se recomandă benzodiazepine cu durată scurtă de acţiune ce se metabolizează pe calea CYP3A4.

Diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 şi a fost evidenţiat un efect de creştere semnificativă a ASC a unor statine. La asocierea cu diltiazem poate exista un risc crescut de miopatie şi rabdomioliză ca urmare a metabolizării statinelor pe calea CYP3A4. Atunci când este posibil, în asociere cu diltiazem trebuie utilizată o statină ce nu este metabolizată de către CYP3A4 (de exemplu pravastatină), în caz contrar fiind necesară o monitorizare atentă a apariţiei semnelor şi simptomelor unei potenţiale toxicităţi cu statine.

Corticosteroizi (metilprednisolon)

Inhibarea metabolismului metilprednisolonului (CYP3A4) şi inhibarea glicoproteinei P: pacientul trebuie monitorizat la iniţierea tratamentului cu metilprednisolon. Poate fi necesară o ajustare a dozei de metilprednisolon.

În literatură, au fost raportate interacţiuni între diltiazem şi warfarină.

Informaţii generale care trebuie luate în considerare

Datorită riscului de efecte aditive, se recomandă prudenţă şi stabilire treptată, atentă a dozei în cazul administrării concomitente cu alte medicamente ce acţionează asupra contractilităţii şi/sau conducerii cardiace.

Datele provenite din utilizarea diltiazem la pacientele gravide sunt foarte limitate. Cu toate acestea, s-a demonstrat că diltiazemul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la diferite specii de animale (vezi pct. 5.3). De aceea, diltiazem nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace.

Diltiazemul se excretă în cantităţi foarte mici în laptele matern. De aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul administrării produsului Diltiazem SR Rompharm 180 mg.

În studiile efectuate la animale nu s-a evidenţiat afectarea fertilităţii. La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu s-au raportat modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor, fapt care poate afecta fecundarea.

Diltiazem SR Rompharm 180 mg are influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pentru diltiazem s-au raportat reacţii adverse cum ar fi: ameţeli (frecvent), stare de rău general (frecvent) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în diferite proporții, în funcție de doză și de susceptibilitatea individuală. Prin urmare, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să opereze dacă sunt afectați.

Următoarele reacţii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcţie de frecvenţă, pe baza datelor provenite din studiile clinice efectuate cu diltiazem, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente ( ≥ 1/10 ); frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare ( < 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări Nervozitate, Schimbări de psihice insomnie dispoziţie (incluzând depresie)

Tulburări ale Cefalee, Sindrom sistemului ameţeli extrapiramidal nervos

Tulburări Bloc Bradicardie Bloc sinusal, cardiace atrioventricular insuficienţă (poate fi de cardiacă gradul unu, doi congestivă sau trei; poate apărea blocul de ramură), palpitaţii

Tulburări Eritem facial Hipotensiune Vasculită vasculare arterială (incluzînd ortostatică vasculită leucocitoclastică)

Tulburări Constipaţie, Vărsături, Xerostomie Hiperplazie gastrointestinale dispepsie, diaree gingivală dureri gastrice, greaţă

Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliare valorilor serice ale enzimelor hepatice (creştere a valorilor serice ale

AST, ALT,

LDH, ALP)

Afecţiuni Eritem Urticarie Fotosensibilitate cutanate şi ale (incluzând ţesutului keratoză subcutanat lichenoidă pe porţiunile de piele expuse la soare), angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, eritem polimorf (incluzând sindrom Stevens-

Johnson şi necroliză epidermică toxică), transpiraţie, dermatită exfoliativă, pustuloză exantematică generalizată acută, ocazional eritem descuamativ, cu sau fără febră

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Edem Stare generală generale şi la periferic de rău nivelul locului de administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa privind supradozajul cu diltiazem administrat pe cale orală este limitată. Voluntarii sănătoşi au tolerat bine doze orale unice de 300 mg clorhidrat de diltiazem. În cazul supradozajului sau al răspunsului terapeutic exagerat, pe lângă lavajul gastric trebuie instituite şi măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale.

Efectele clinice ale supradozajului acut pot include hipotensiune arterială marcată care poate conduce la colaps, bradicardie sinusală cu sau fără disociaţie izoritmică şi tulburări de conducere atrioventriculară.

Tratamentul, efectuat sub supraveghere în spital, va include lavaj gastric, diureză osmotică.

Tulburările de conducere pot fi tratate prin stimulare cardiacă temporară. Tratamente corective propuse: administrare de atropină, vasopresoare, substanţe inotrope, glucagon şi perfuzie cu gluconat de calciu.

Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivaţi de benzotiazepine, codul ATC: C08DB01.

Se consideră că beneficiile terapeutice ale diltiazemului se datorează capacităţii sale de a inhiba influxul ionilor de calciu în timpul depolarizării membranei celulare de la nivelul musculaturii cardiace şi al celei netede vasculare.

Deşi nu se cunoaşte cu precizie mecanismul de acţiune antianginos al diltiazemului, se consideră că acesta se realizează pe următoarele căi:

Angina pectorală prin spasm coronarian: s-a demonstrat că diltiazemul este un dilatator puternic al arterelor coronariene epicardice şi subendocardice. Inhibă spasmul coronarian spontan sau indus prin ergonovină.

Angina de efort: s-a demonstrat că diltiazemul creşte toleranţa la efort, probabil datorită capacităţii sale de a reduce necesarul de oxigen a miocardului. Acest fapt se realizează prin reducerea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale sistemice la efort submaximal şi maximal.

Hipertensiunea arterială: efectul antihipertensiv al diltiazemului se datorează în primul rând relaxării musculaturii netede vasculare şi diminuării consecutive a rezistenţei vasculare periferice. Gradul reducerii tensiunii arteriale este dependent de nivelul hipertensiunii arteriale; astfel, la persoanele hipertensive se produce un efect antihipertensiv, pe când la persoanele normotensive se produce doar o scădere uşoară a tensiunii arteriale.

Pe modelele experimentale animale, diltiazemul interferă cu influxul intracelular lent (depolarizarea) de la nivelul ţesuturilor excitabile. Diltiazemul împiedică realizarea legăturii dintre excitaţie şi contracţie în diferite ţesuturi miocardice, fără a modifica potenţialul de acţiune. Diltiazemul produce relaxarea musculaturii netede coronariene şi dilatarea arterelor coronare mici şi mari la concentraţii ale medicamentului cu efect inotrop negativ mic sau absent. Rezultă creşterea fluxului coronarian (la nivel epicardic şi subendocardic), atât în modelele ischemice, cât şi în cele non-ischemice, cu scăderea dependentă de doză a tensiunii arteriale sistemice şi a rezistenţei vasculare periferice.

Efecte hemodinamice şi electrofiziologice

Diltiazemul diminuă conducerea sinoatrială şi atrioventriculară în ţesuturile izolate şi are un efect inotrop negativ asupra preparatelor izolate. La animalele indemne, la doze mari, poate fi observată prelungirea intervalului AH.

La om, diltiazemul previne spasmul coronarian spontan şi pe cel indus de ergonovină. El determină scăderea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea uşoară a tensiunii arteriale, iar în cadrul studiilor privind toleranţa la efort la pacienţii cu boală cardiacă ischemică reduce produsul frecvenţă cardiacă - tensiune arterială pentru orice tip de efort. Studiile efectuate până în prezent mai ales la pacienţi cu funcţie ventriculară normală nu au relevat un efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracţia de ejecţie şi presiunea telediastolică la nivelul ventriculului stâng nu au fost afectate. Frecvenţa cardiacă de repaus este de obicei neinfluenţată sau uşor redusă de către diltiazem.

Diltiazemul administrat intravenos în doze de 20 mg prelungeşte timpul de conducere AH şi perioadele funcţională şi refractară efectivă ale nodulului AV cu aproximativ 20%. Prelungirea intervalului AH datorată diltiazemului nu este mai pronunţată la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.

La pacienţii cu sindrom sinusal, diltiazemul prelungeşte în mod semnificativ durata ciclului sinusal (cu până la 50% în unele cazuri).

Administrarea orală cronică de doze până la 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi a dus la prelungiri uşoare ale intervalului PR, dar de obicei în limite fiziologice.

Hipotensiunea arterială ortostatică este rar raportată, şi anume la trecerea bruscă din poziţia declivă în ortostatism. Efectelor antihipertensive cronice nu li se asociază tahicardia reflexă. Diltiazemul scade rezistenţa vaculară periferică, creşte debitul cardiac (prin creşterea volumului - bătaie) şi diminuă uşor sau nu influenţează deloc frecvenţa cardiacă. În timpul efortului fizic dinamic, creşterea tensiunii diastolice este inhibată, iar tensiunea sistolică maximă posibilă este, de obicei, redusă. Frecvenţa cardiacă din cadrul efortului fizic maxim nu se modifică sau este uşor redusă. Tratamentul cronic nu modifică sau creşte concentraţia plasmatică al catecolaminelor. Nu a fost observată intensificarea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Diltiazemul este bine absorbit din tractul gastrointestinal. Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate absolută (comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg clorhidrat de diltiazem realizează concentraţii plasmatice detectabile în 30-60 minute, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare.

Studiile in vitro au demonstrat că 70-80% din diltiazem s-a legat de proteinele plasmatice. Studii de legare competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de digoxină, hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile plasmatice terapeutice minime de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.

Diltiazemul este metabolizat în ficat, prin dezacetilare. Principalul său metabolit activ este dezacetil diltiazemul. Excreţia se face prin bilă (65%) şi prin urină (35%). O foarte mică parte se excretă nemodificată prin urină. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienţa renală. Totuşi, la pacientul în vârstă, cu insuficienţă hepatică şi renală valorile concentraţiilor plasmatice sunt mai mari pentru aceleaşi doze.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5 ore.

Există o relaţie semnificativă între cantităţile administrate oral şi valoarea concentraţiei plasmatice. O creştere a dozei este însoţită de o creştere proporţională a concentraţiei plasmatice, sugerând absenţa fenomenelor de saturaţie. O administrare constantă are drept consecinţă concentraţii plasmatice relativ constante.

Mai puţin de 5% din doza de diltiazem administrată se elimină prin urină în formă nemodificată.

Diltiazemul şi metaboliţii săi sunt foarte puţin dializabili.

Consumul de alimente nu influenţează semnificativ parametrii cinetici ai diltiazemului sub forma farmaceutică cu eliberare prelungită; cu toate acestea, dacă se administrează în timpul mesei, s-a observat că absorbţia este mai mare în primele câteva ore după administrarea dozei.

Au fost efectuate studii cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şoareci, şobolani şi iepuri. Administrarea orală a unor doze de 4-6 ori (în funcţie de specie) mai mari decât doza situată la limita superioară a intervalului de doze terapeutice utilizate în cadrul studiilor clinice (480 mg pe zi sau 8 mg/kg şi zi la un pacient cu greutatea de 60 kg) a determinat efecte letale asupra embrionului şi fetusului. Aceste studii au arătat prezenţa unor anomalii fetale, mai exact la nivelul scheletului. De asemenea, s-a observat o greutate redusă a fiecărui pui de vârstă mică, o reducere a ratei de supravieţuire a puilor, precum şi o durată mai mare a travaliului şi o incidenţă crescută a puilor născuţi morţi.

Studiile privind toxicitatea după administrarea de doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu relevă niciun risc special pentru om, suplimentar celor incluse deja la alte puncte din RCP.

La şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.

Copolimer metacrilat de amoniu (tip A)

Copolimer metacrilat de amoniu (tip B)

Parafină

Talc

Corpul şi capacul capsulei:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Ponceau 4R (E 124)

Negru strălucitor (E 151)

Albastru brevetat V (E 131)

Galben amurg FCF (E 110)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original.

Cutie cu 3 blistere din folie de aluminiu/PVC/PVdC a câte 10 capsule cu eliberare prelungită.

Fără cerințe speciale.

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Strada Eroilor nr. 1A, Otopeni, 075100, judeţul Ilfov, România

11681/2019/01

Data primei autorizări: Iunie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2019

Aprilie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .