DIGEN 20mg comprimate gastrorezistente prospect medicament

DIGEN 20 mg comprimate gastrorezistente

Fiecare comprimat conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de magneziu dihidrat).

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine zahăr 43,7 mg, lactoză (sub formă de lactoză monohidrat 67,5 mg) și glucoză 2,375 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat gastrorezistent

Comprimate filmate gastrorezistente, biconvexe, de culoare roz, de forma unei capsule, marcate cu ’20’ pe o parte şi netede pe cealaltă parte. Lungimea unui comprimat este de 16,3± 0.2 mm și lățimea de 8,3± 0.2 mm.

Digen este indicat pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor bolii de reflux (de exemplu pirozis şi regurgitare de acid gastric) la adulţi.

Doza recomandată este de 20 mg esomeprazol (un comprimat) pe zi.

Poate fi necesară administrarea de comprimate timp de 2-3 zile consecutiv pentru a se obţine ameliorarea simptomelor. Durata de tratament este de până la 2 săptămâni. După ameliorarea completă a simptomelor, tratamentul trebuie întrerupt.

În cazul în care nu se obţine ameliorarea simptomelor în 2 săptămâni de tratament continuu, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze unui medic.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie să primească sfatul unui medic înaintea administrării Digen (vezi pct 4.4 și pct. 5.2).

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu există utilizare relevantă a Digen comprimate gastrorezistente la copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani pentru tratamentul de scurtă durată al simptomelor bolii de reflux (de exemplu pirozis şi regurgitare de acid gastric).

Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu jumătate de pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.

Alternativ, comprimatele pot fi dispersate în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul enteric se poate dizolva. Apa trebuie amestecată până la dezintegrarea comprimatelor. Lichidul cu pelete trebuie băut imediat sau în decurs de 30 minute. Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă şi băut. Peletele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze unui medic dacă:

- Prezintă scădere semnificativă neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă şi în cazul în care ulcerul gastric este suspectat sau diagnosticat; malignitatea trebuie exclusă deoarece tratamentul cu esomeprazol poate diminua simptomele şi poate întârzia diagnosticul.

- Au avut ulcer gastric în antecedente sau li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală gastrointestinală.

- Au urmat tratament simptomatic continuu pentru indigestie sau pirozis de mai mult de 4 săptămâni.

- Au icter sau afecţiune hepatică severă.

- Au vârstă peste 55 de ani şi prezintă simptome noi sau modificate recent.

Pacienţii cu simptome pe termen lung de indigestie sau pirozis recurente trebuie să se adreseze medicului la intervale regulate. Pacienţii cu vârsta peste 55 de ani care urmează zilnic orice fel de tratament fără prescripţie medicală pentru indigestie sau pirozis trebuie să informeze farmacistul sau medicul.

Pacienţii nu trebuie să utilizeze Digen ca o formă de prevenţie pe termen lung.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate determina un risc uşor crescut de infecţii gastrointestinale cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter, iar la pacienţii spitalizaţi posibil cu

Clostridium difficile (vezi pct. 5.1).

Pacienţii trebuie să se adreseze medicului înainte de administrarea acestui medicament dacă urmează să efectueze o endoscopie sau un test respirator cu uree.

Combinaţii cu alte medicamente

Nu este recomandată administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor de pompă de protoni este inevitabilă, se recomandă o monitorizare clinică atentă cu o creştere a dozei de atazanavir până la 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir. Doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depăşită.

Esomeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu esomeprazol, interacţiunile potenţiale cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 trebuie luate în consideraţie. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi esomeprazol. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Utilizarea de esomeprazol şi clopidogrel trebuie să fie descurajată (vezi pct. 4.5).

Pacienţii nu trebuie să utilizeze concomitent un alt inhibitor al pompei protonice (IPP) sau antagonist al receptorilor H2.

Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Glucoză

Acest medicament conţine glucoză. Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Creşterea valorilor cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu Digen trebuie oprit pentru cel puţin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă concentraţiile plasmatice de CgA şi gastrină nu au revenit la valorile normale după evaluarea iniţială, acestea trebuie repetate la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitori de pompă de protoni.

Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în zone ale pielii expuse la soare și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării Digen. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.

Studii cu privire la interacţiune au fost realizate numai la adulţi.

Efectele esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente

Deoarece esomeprazolul este un enantiomer al omeprazolului trebuie luate în considerare interacţiunile raportate cu omeprazol.

Inhibitori ai proteazei

S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi mecanismele din spatele acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pHului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19.

Pentru atazanavir şi nelfinavir, s-a raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu omeprazol, motiv pentru care nu este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75% a

ASC, Cmax şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg o dată pe zi) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir faţă de expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi fără administrare de omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă a omeprazolului (40 mg o dată pe zi) a redus valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36-39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu 75-92%. Datorită efectelor farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale omeprazolului şi esomeprazolului, administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu este recomandată şi cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s-a raportat creşterea valorilor serice (80- 100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg o data pe zi nu a avut efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Întreruperea temporară a administrării esomeprazolului poate fi luată în considerare, în cazul administrării de doze mari de metotrexat.

S-a raportat că administrarea concomitentă de esomeprazol creşte concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus.

Medicamente cu absorbţie dependentă de pH

Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate determina scăderea sau creşterea absorbţiei medicamentelor cu o absorbţie dependentă de pH-ul gastric. Absorbţia medicamentelor administrate oral precum ketoconazol, itraconazol şi erlotinib poate scădea, iar absorbţia digoxinei poate creşte în timpul tratamentului cu esomeprazol.

Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a determinat o creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea digoxinei a fost rareori raportată. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când esomeprazolul este administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea terapeutică a digoxinei trebuie intensificată.

Medicamente metabolizate de către CYP2C19

Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala enzimă care metabolizează esomeprazolul. Astfel, când esomeprazolul este asociat cu alte medicamente care sunt metabolizate de către CYP2C19, cum sunt warfarina, fenitoina, citalopram, imipramina, clomipramina, diazepam etc., concentraţia plasmatică a acestor medicamente poate fi crescută şi poate fi necesară reducerea dozelor. În cazul clopidogrelului, un promedicament care este transformat în metabolitul său activ pe calea CYP2C19, concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ pot fi scăzute.

Administrarea concomitentă a 40 mg omeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studiu clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale. Totuşi, după punerea pe piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost raportate câteva cazuri izolate de

INR crescut, semnificative clinic. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la iniţierea şi întreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici.

Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .

Într-un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de

ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.

În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie să fie descurajată.

Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 13% a concentraţiei plasmatice a fenitoinei la pacienţii epilepici. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină la începutul sau la întreruperea tratamenului cu esomeprazol.

Voriconazol

Omeprazol (40 mg zilnic) a determinat o creştere a Cmax şi ASCτ pentru voriconazol (un substrat

CYP2C19) cu 15% şi respectiv 41%.

Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP2C19. Într-un studiu încrucişat, omeprazol administrat în doze de 40 mg la subiecţii sănătoşi, a determinat creşterea Cmax şi ASC a cilostazolului cu 18% şi respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii sặi activi, cu 29% şi respectiv 69%.

La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a administrat concomitent cu esomeprazol.

Diazepam

Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a clearance-ului diazepamului, substrat al CYP2C19.

Medicamente investigate fără interacţiuni relevante clinic

Amoxicilina şi chinidina

S-a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.

Naproxen sau rofecoxib

Studiile care au evaluat administrarea concomitentă a esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au identificat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic în timpul studiilor pe termen scurt.

Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului

Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate duce la o creştere mai mare decât dublul expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre aceste situaţii. Totuşi, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă şi în cazul indicaţiei de tratament de lungă durată.

Medicamente inductoare ale CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum sunt rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de esomeprazol, prin creşterea ratei de metabolizare a esomeprazolului.

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide (între 300-1000 de rezultate obţinute la gravide), nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale esomeprazolului.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat evitarea utilizării Digen în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul/metaboliţii sunt excretaţi în lapte, la om. Nu există suficiente informaţii în ceea priveşte efectul esomeprazolului la sugari/copii. Esomeprazol nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale cu un amestec racemic de omeprazol administrat oral nu au evidenţiat efecte directe asupra fertilităţii.

Esomeprazolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot să apară reacţii adverse mai puţin frecvente cum sunt ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

Dacă aceste reacţii adverse apar, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt cele mai frecvent raportate reacţii adverse din studiile clinice (de asemenea şi după punerea pe piaţă). Suplimentar, profilul de siguranţă este similar pentru diferite forme famaceutice, indicaţii terapeutice, grupe de vârstă şi grupe de pacienţi. Nu s-a identificat o relaţie între doza administrată şi reacţiile adverse.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor de studii clinice pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse sunt clasificate de

MeDRA în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente: (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).

Clasificare Frecvență Reacții adverse

MedDRA pe aparate, sisteme și organe

Tulburări Rare leucopenie, trombocitopeniehematologice şi Foarte rare agranulocitoză, pancitopenie limfatice

Tulburări ale Rare reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, sistemului imunitar angioedem, reacţii anafilactice/șoc anafilactic

Tulburări metabolice Mai puțin frecvente edeme perifericeşi de nutriţie Rare hiponatremie

Necunoscut hipomagneziemie; hipomagneziemie severă care poate fi corelată cu hipocalcemia; hipomagneziemia se poate manifesta ca rezultat al hiponatremiei

Tulburări psihice Mai puțin frecvente insomnie

Rare agitaţie, confuzie, depresie

Foarte rare agresivitate, halucinaţii

Tulburări ale Frecvente cefalee sistemului nervos Mai puțin frecvente ameţeli, parestezii, somnolenţă

Rare tulburări ale gustului

Tulburări oculare Rare vedere înceţoşată

Tulburări acustice Mai puțin frecvente vertij şi vestibulare

Tulburări respiratorii, Rare Bronhospasm toracice şi mediastinale

Tulburări Frecvente dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrointestinale greaţă/vărsături, polipi ai glandelor fundice (benigni)

Mai puțin frecvente xerostomie

Rare stomatită, candidoză gastro- intestinală

Cu frecvență colită microscopică necunoscută

Tulburări Mai puțin frecvente creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice hepatobiliare

Rare hepatită însoţită sau nu de icter

Foarte rare insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente

Afecţiuni cutanate şi Mai puțin frecvente dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, ale ţesutului urticarie subcutanat Rare alopecie, fotosensibilizare

Foarte rare eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).

Cu frecvență lupus eritematos cutanat subacut (vezi pct. 4.4). necunoscută

Tulburări Rare artralgie, mialgie musculoscheletice Foarte rare slăbiciune musculară şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale Foarte rare nefrită interstiţială şi ale căilor urinare

Tulburări ale Foarte rare ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Rare stare generală de rău, diaforeză generale şi la nivelul locului de administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa este limitată în ceea ce priveşte supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură cu doza de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80 mg esomeprazol pe cale orală a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific.

Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este rapid eliminat prin dializă. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul tulburărilor legate de hiperaciditate, inhibitori de pompă de protoni; cod ATC: A02B C05

Esomeprazolul este izomerul S- al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii izomeri -S şi -R ai omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.

Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic acid din canaliculii secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H+/K+ ATP-aza, enzimă care reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată.

După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o oră.

După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină este scăzută cu 90% când este măsurată la 6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.

După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, s-a menţinut un pH gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore respectiv 17 ore din 24 de ore, la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian simptomatică (BRGE). Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul intragastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.

După administrarea orală de esomeprazol, utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.

Pe parcursul tratamentului cu medicamente antisecretorii, gastrina serică creşte, ca răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, CgA este crescută datorită scăderii acidităţii gastrice. Nivelul crescut de

CgA poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine.

Datele publicate disponibile indică faptul că tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile sau până la 2 săptămâni înaintea masurării CgA. Aceasta, pentru a permite ca nivelele de CgA care pot fi fals crescute în urma tratamentului cu IPP, să revină la valori normale.

La unii pacienţi care au efectuat tratament de lungă durată cu esomeprazol a fost observată o creştere a numărului celulelor ECL posibil în relaţie cu valorile serice crescute ale gastrinei.

Scăderea acidităţii gastrice datorată unor cauze diverse, inclusiv utilizării inhibitorilor de pompă de protoni, creşte numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal. Tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni poate determina o uşoară creştere a riscului de infecţii gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter şi posibil cu Clostridium difficile la pacienţii spitalizaţi.

S-a demonstrat că esomeprazol 20 mg este eficace în tratamentul pirozisului frecvent la subiecţii care au utilizat o doză la 24 de ore timp de 2 săptămâni. În două studii clinice pilot, randomizate, dublu-orb, multicentrice, controlate placebo 234 de pacienţi cu antecedente recente de pirozis au fost trataţi cu 20 mg esomeprazol timp de 4 săptămâni. Simptomele asociate cu refluxul de acid gastric (de exemplu pirozis şi regurgitarea acidă) au fost evaluate retrospectiv pe o perioadă de 24 de ore. În ambele studii esomeprazol 20 mg s-a dovedit semnificativ superior faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul final principal, rezoluţia completă a pirozisului, definit ca absenţa episoadelor de pirozis în ultimele 7 zile înainte de vizita finală (33,9% - 41,6% vs. placebo 11,9 - 13,7%, (p<0,001). Criteriul final secundar de rezoluţie completă a pirozisului, definit ca absenţa pirozisului din înregistrările din cardul pacientului timp de 7 zile consecutive, a fost semnificativ statistic atât în săptămâna 1 (10,0% -15,2% vs placebo 0,9% - 2,4%, p = 0,014, p<0,001), cât şi în săptămâna 2 (25,2% - 35,7% vs placebo 3,4% - 9,0%, p<0,001).

Alte criterii finale secundare au susţinut criteriul final principal, inclusiv ameliorarea pirozisului în săptămâna 1 şi săptămâna 2, procentul de perioade de 24 de ore fără pirozis în săptămâna 1 şi săptămâna 2, valoarea medie a severităţii pirozisului în săptămâna 1 şi săptămâna 2 şi durata până la rezoluţia susţinută a pirozisului pe o perioadă de 24 de ore şi în timpul nopţii, în comparaţie cu placebo. Aproximativ 78% din pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg au raportat prima ameliorare a pirozisului în prima săptămână de tratament, în comparaţie cu 52 - 58% dintre pacienţii care au utilizat placebo. Durata până la rezoluţia susţinută a pirozisului, definită ca prima înregistrare a 7 zile consecutive fără pirozis, a fost semnificativ mai scurtă la pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg (39,7% - 48,7% până în ziua 14, în comparaţie cu placebo 11,0% - 20,2%). Timpul mediu până la prima ameliorare a pirozisului pe timp de noapte a fost de 1 zi, semnificativ statistic în comparaţie cu placebo într-unul din studii (p=0,048) şi aproape semnificativ în celălalt studiu (p=0,069).

Aproximativ 80% din nopţi au fost fără pirozis la toate perioadele de timp iar 90% din nopţi au fost lipsite de pirozis în saptămâna 2 a fiecărui studiu, în comparaţie cu 72,4 - 78,3% pentru placebo.

Evaluarea investigatorului în ceea ce priveşte rezoluţia pirozisului a fost consecventă cu evaluarea pacienţilor, demonstrând diferenţe semnificative statistic între esomeprazol (34,7% - 41,8%) în comparaţie cu placebo (8,0% - 11,4%). Investigatorii au evidenţiat, de asemenea, că esomeprazolul este semnificativ mai eficace decât placebo în tratarea regurgitaţiei acide (58,5% - 63,6% vs placebo 28,3% - 37,4%) în evaluarea din săptămâna a 2-a.

În urma Evaluării Totale a Tratamentului (OTE) la pacienţi în săptămâna 2, 78,0-80,7% dintre pacienţii trataţi cu esomeprazol 20 mg, în comparaţie cu 72,4 - 78,3% pentru placebo, au raportat o îmbunătăţire a stării lor. Majoritatea au evaluat aceste schimbări în realizarea activităţilor zilnice ca fiind Importante sau Foarte Importante (79 - 86% în săptămâna 2).

Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează oral sub formă de granule enterosolubile.

In vivo, conversia la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă, cu concentraţii plasmatice maxime care apar la aproximativ 1-2 ore după administrarea dozei.

Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%. Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.

Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.

Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.

Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul citocromului P450 (CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de polimorfismul enzimei CYP2C19 responsabilă de formarea metaboliţilor, hidroxi- şi dismetil ai esomeprazol. Restul depinde de o altă izoenzimă specifică, CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit plasmatic.

Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima

CYP2C19 funcţională, denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice unice. Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei gastrice acide.

Aproximativ 80% dintr-o doză orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul prin materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul părinte se regăseşte în urină.

Farmacocinetica esomeprazolului a fost studiată la doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj şi clearance-ului sistemic, probabil ca urmare a inhibării enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.

Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă

Aproximativ 2,9±1,5% din populaţie nu prezintă enzima CYP2C19 funcţională şi se numesc metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate a 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la subiecţii cu enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă). Media concentraţiilor plasmatice maxime a înregistrat o creştere cu aproximativ 60%. Aceste aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.

După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la bărbaţi.

Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.

Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară până la moderată poate fi afectată. Rata metabolizării este scăzută la pacienţii cu insuficiență hepatică severă, determinând dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare, la pacienţii cu insuficiență severă nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg. Esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului parental, nu se aşteaptă ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)

Metabolismul esomeprazolului nu este modificat semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vîrsta cuprinsă între 71 şi 80 ani).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

Studiile de carcinogeneză efectuate la şobolan, cu amestecul racemic, au arătat o hiperplazie a celulelor gastrice ECL şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost rezultatul unei hipergastrinemii susţinute şi pronunţate, secundară reducerii secreţiei de acid gastric şi au fost observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice.

Hipromeloză

Sfere de zahăr (zaharoză, amidon de porumb, glucoză)

Talc

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil

Citrat de trietil

Macrogol 6000

Celuloză microcristalină

Alcool stearilic

Crospovidonă Tip A și Tip B

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Microcellac 100 (lactoză monohidrat și celuloză microcristalină)

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fier (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din Al-PVC/ Al conţinând 7, 10, 14 sau 28 comprimate gastrorezistente.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau deşeu trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alvogen IPCo S.àr.l. 5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Luxemburg

7555/2015/01-04

Autorizare - Aprilie 2015

Ianuarie 2018