DIFLUCAN 2mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Diflucan 2 mg/ml soluţie perfuzabilă

Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.

1 flacon cu 25 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 50 mg.

1 flacon cu 50 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 100 mg.

1 flacon/pungă din PVC cu 100 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 200 mg.

1 flacon/pungă din PVC cu 200 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 400 mg.

Fiecare ml conţine clorură de sodiu 9 mg (echivalent cu sodiu 0,154 mmoli) (vezi pct. 4.4.)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.

Diflucan este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Diflucan este indicat la adulţi pentru tratamentul:

* Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

* Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).

* Candidozei invazive.

* Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene, candiduriei şi candidozei cutaneomucoase cronice.

* Candidozei orale atrofice cronice (stomatitei induse de proteza dentară) dacă igiena dentară sau tratamentul local sunt insuficiente.

Diflucan este indicat la adulţi pentru prevenirea:

* Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

* Recidivelor candidozei orofaringiene sau candidozei esofagiene la pacienţii infectați cu HIV, care prezintă risc crescut de recădere.

* Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (cum sunt pacienţii cu neoplazii hematologice trataţi cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Diflucan este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Diflucan este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Diflucan poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi modificat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice.

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză - Tratamentul meningitei Doza de încărcare: În general, cel puţin 6-8 criptococice. 400 mg în Ziua 1. săptămâni.

Doza ulterioară: În infecţiile care pot pune 200 mg - 400 mg o viaţa în pericol, doza dată pe zi zilnică poate fi crescută la 800 mg.

- Terapie de întreţinere 200 mg o dată pe zi Nelimitată, la o doză de pentru prevenirea 200 mg pe zi recăderilor în meningita criptococică la pacienţii care prezintă risc crescut de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg o 11 luni până la 24 de luni dată pe zi sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi în cazul anumitor infecţii şi în special în afecţiunile meningiene.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Candidoză Doza de încărcare: În general, durata invazivă 800 mg în Ziua 1. recomandată pentru

Doza ulterioară: tratamentul candidemiei 400 mg o dată pe zi este de 2 săptămâni după primul rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

Tratamentul - Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 7 până la 21 de zile (până candidozelor 200 mg până la 400 la remisia candidozei mucoaselor mg în Ziua 1. orofaringiene).

Doza ulterioară: Tratamentul poate fi 100 mg - 200 mg o continuat perioade de timp dată pe zi mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 14 până la 30 zile, (până la 200 mg până la 400 remisia candidozei mg în Ziua 1. esofagiene). Tratamentul

Doza ulterioară: poate fi continuat perioade 100 mg - 200 mg o de timp mai lungi la dată pe zi pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidurie 200 mg - 400 mg o 7 până la 21 zile.

dată pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză atrofică 50 mg o dată pe zi 14 zile cronică

- Candidoză 50 mg - 100 mg o Până la 28 de zile.

cutaneomucoasă cronică dată pe zi Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi în funcţie atât de severitatea infecţiei cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond.

Prevenirea - Candidoza orofaringiană 100 mg - 200 mg o Nelimitată la pacienţii cu recidivelor dată pe zi sau 200 deprimare imunitară candidozei mg de 3 ori pe cronică mucoaselor la săptămână pacienţiiinfectați - Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg o Nelimitată la pacienţii cu cu HIV, care dată pe zi sau 200 deprimare imunitară prezintă risc mg de 3 ori pe cronică crescut de săptămână recădere

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Prevenirea 200 mg - 400 mg o Tratamentul trebuie infecţiilor cu dată pe zi început cu câteva zile

Candida la înainte de debutul aşteptat pacienţii cu al neutropeniei şi continuat neutropenie timp de 7 zile după prelungită recuperarea din neutropenie, după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe mm3.

Dozele se vor ajusta conform funcţiei renale (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală).

Diflucanul este excretat predominant pe cale urinară ca substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei Procentul din doza recomandată (ml/min) > 50 100% ≤ 50 (pacienţi care nu efectuează hemodializă) 50%

Pacienţii care efectuează hemodializă 100% după fiecare şedinţă de hemodializă

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedință de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. 'Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţie terapeutică Doza Recomandări

- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate

Doza ulterioară: administra doza iniţială pentru 3 mg/kg o dată pe zi a atinge mai repede starea de echilibru

- Candidoza invazivă Doza: 6 - 12 mg/kg o În funcţie de severitatea

- Meningita criptococică dată pe zi afecţiunii

- Tratament de menţinere pentru Doza: 6 mg/kg o dată pe În funcţie de severitatea prevenirea recidivelor meningitei zi afecţiunii criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere

- Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 - 12 mg/kg o În funcţie de gradul şi durata

Candida la pacienţii dată pe zi neutropeniei induse (a se imunodeprimaţi vedea dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg administrate la adulţi sunt echivalente cu dozele de 3, 6 şi 12 mg/kg utilizate la copii şi duc la o expunere sistemică comparabilă.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi.

Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această schemă terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi Nu trebuie depăşită doza maximă de termen (0 până la ca cea utilizată în cazul 12 mg/kg la interval de 72 de ore 14 zile) sugarilor, copiilor mici şi copiilor, în mg/kg, la interval de 72 de ore

Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi Nu trebuie depăşită doza maximă de termen (15 până la ca cea utilizată în cazul 12 mg/kg la interval de 48 de ore 27 de zile) sugarilor, copiilor mici şi copiilor, în mg/kg, la interval de 48 de ore

Diflucan se poate administra atât pe cale orală (capsule, pulbere pentru suspensie orală şi sirop), cât şi în perfuzie intravenoasă (soluţie perfuzabilă), alegerea căii de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație în funcție de vârstă, greutate și doză. Capsula nu este o formă farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari și copii mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru această grupă de pacienți.

Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Diflucan în această formă farmaceutică este diluat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), cantitatea de soluţie perfuzabilă care conţine fluconazol 200 mg (flacon a 100 ml) conţinând câte 15 mmoli Na+ şi 15 mmoli Cl-.

Deoarece Diflucan este disponibil sub formă de soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luat în considerare acest fapt atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au utilizat doze repetate, este contraindicată administrarea de terfenadină la pacienţii trataţi cu Diflucan în doze repetate de 400 mg sau mai mari pe zi. La pacienţii trataţi cu fluconazol este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină (vezi pct. 4.4 şi pct.

4.5).

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare, Diflucan nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoză

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice, cum sunt paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Diflucan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Este cunoscut faptul că, ketoconazol determină insuficienţă corticosuprarenaliană şi aceasta poate fi, de asemenea, deşi rareori, asociată la fluconazol.

Pentru insuficienţa corticosuprarenaliană în legătură cu tratamentul concomitent cu prednison, a se vedea pct.

4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.

Sistemul hepatobiliar

Diflucan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu Diflucan a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni preexistente severe. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. În general, hepatotoxicitatea fluconazolului a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai severe.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice severe (astenie severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparat cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografică a intervalului QT. Fluconazolul determină prelungirea intervalului QT prin inhibarea potențialului canalelor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzată de alte medicamente (cum ar fi amiodarona) poate fi amplificată prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi de torsadă a vârfurilor la pacienţii cărora li s-a administrat Diflucan. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, prezentau factori de risc multipli, cum sunt afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi utilizau concomitent medicamente cu potenţial iatrogen. Pacienții cu hipokaliemie și insuficiență cardiacă avansată prezintă un risc crescut de apariție a aritmiei ventriculare și torsada vârfurilor, ce pun viața în pericol.

La pacienţii cu afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu prudenţă a medicamentului Diflucan.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

În timpul tratamentului cu fluconazol, unii pacienţi au dezvoltat rar reacţii cutanate exfoliative, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Au fost raportate reacții la medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuibilă fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 şi al CYP3A4. Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor trataţi cu Diflucan, care utilizează concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Candidoza

Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu alte specii Candida decât C. albicans. Acestea sunt adesea inerent rezistente (de exemplu C. krusei și C. auris) sau prezintă o sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Astfel de infecții pot necesita terapie antifungică alternativă secundară eșecului tratamentului.

De aceea, medicii sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii

Candida.

Acest medicament conține 88,5 mg sodiu per 25 ml, echivalent cu 4,4% din recomandarea OMS maximă zilnică de 2 g sodiu pentru un adult.

Doza maximă zilnică a acestui produs este echivalentă cu 71% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS pentru sodiu.

Diflucan 2 mg/ml soluție perfuzabilă este considerat un medicament bogat în sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare în special atunci când este administrat pacienților ce urmează o dietă săracă în săruri.

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune impuse de apariţia unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienţii trataţi cu azoli antifungici care utilizau concomitent terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului

QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, determinată de efectul inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie:

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina prelungirea intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.

Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este influenţată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau după iradierea totală a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o schimbare a regimului de dozare la subiecţii cărora li se administrează concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP).

Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor substanţe metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administrate concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării concomitente a acestor substanţe, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al acestuia (vezi pct. 4.3).

Abrocitinib: Fluconazol (inhibitor al CYP2C19, 2C9, 3A4) a crescut expunerea la fracția activă a abrocitinib cu 155%. Dacă este administrat concomitent cu fluconazol, ajustați doza de abrocitinib așa cum este indicat în informațiile de prescriere ale abrocitinib.

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: După administrarea orală de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Efecte potențate și prelungite ale triazolamului au fost observate la administrarea concomitentă cu fluconazol. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de valorile raportului concentraţie plasmatică/efect terapeutic.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi

ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului concomitent cu fluconazol, poate fi necesară administrarea unei doze de celecoxib reduse la jumătate.

Ciclofosfamidă: Tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinemiei şi creatininemiei. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită riscului de creştere a bilirubinemiei şi creatininemiei.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi.

Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG-CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG-

CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, cum sunt atorvastatina şi simvastatina sau pe calea CYP2C9, cum este fluvastatina (metabolismul hepatic al statinei este scăzut), creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei (doză-dependent). Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de creatin kinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei. Reducerea dozei de inhibitori de HMG-CoA reductază poate fi necesară conform informațiilor de prescriere ale statinelor.

Ibrutinib: Inhibitori moderați ai CYP3A4 cum ar fi fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, reduceți doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) pe durata utilizării inhibitorului și asigurați o monitorizare clinică atentă.

Ivacaftor (singur sau combinat cu medicamente din aceeași clasă terapeutică): Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. Reducerea dozei de ivacaftor (utilizat singur sau combinat) este necesară conform informațiilor de prescriere ale ivacaftorului (utilizat singur sau combinat).

Olaparib: Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia, limitaţi doza de olaparib la 200 mg de două ori pe zi.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului, prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect terapeutic/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Lurasidonă: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum este fluconazolul, pot crește concetratia plasmatică a lurasidonei. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se reduce doza de lurasidonă conform informațiilor de prescriere ale lurasidonei.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă corticosuprarenală acută la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprarenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASCşi cu aproximativ 55% a Cmax, din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu asocierea saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor cu administrare orală (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) utilizate concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfonilureice.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.

Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinată cu aceste medicamente.

Tolvaptan: Expunerea la tolvaptan este semnificativ crescută (200% în ASC; 80% în Cmax) atunci când tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat al

CYP3A4, cu un risc de creștere semnificativă a reacțiilor adverse, în special diureză semnificativă, deshidratare și insuficiență renală acută. În cazul utilizării concomitente, doza de tolvaptan trebuie redusă conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a tolvaptanului și pacientul trebuie monitorizat frecvent pentru orice reacție adversă asociată cu tolvaptan.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a utilizat concomitent acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, induse de scăderea cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală. Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, efectuat la 18 subiecţi sănătoşi, s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra concentraţiilor plasmatice ale ambilor hormoni în studiul cu doza de 50 mg fluconazol, în timp ce în studiul cu doza de 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Înainte de inițierea tratamentului, pacienta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Înainte de a rămâne gravidă, se recomandă o perioadă de eliminare a medicamentului timp de 1 săptămână (corespunzând la o perioadă de 5-6 ori mai mare decât timpul de înjumătățire plasmatică) după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2).

Pentru ciclurile de tratament mai lungi, la femeile aflate la vârstă fertilă se poate lua în considerare folosirea metodelor contraceptive pe parcursul perioadei de tratament și timp de 1 săptămână după administrarea ultimei doze, după cum este necesar.

Studiile observaționale sugerează un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în timpul primului trimestru și/sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, comparativ cu femeile care nu au fost tratate cu fluconazol sau au fost tratate cu azoli topici în aceeași perioadă.

Datele de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg de fluconazol, administrată în primul trimestru, nu arată o creștere a riscului general de malformații la făt. Într-un studiu amplu de cohortă observațional, expunerea la fluconazol administrat oral în primul trimestru a fost asociată cu creștere mică a riscului de malformații musculo-scheletice, corespunzător la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg, comparativ cu femeile tratate cu azoli topici și la aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg.

Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05 până la 1,58) pentru doza de fluconazol 150 mg administrată oral și de 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru dozele de fluconazol mai mari de 450 mg.

Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace asociate cu utilizarea fluconazolului în timpul sarcinii oferă rezultate inconsecvente. Cu toate acestea, o metaanaliză efectuată pe 5 studii observaționale la care au participat câteva mii de femei gravide expuse la fluconazol în timpul primului trimestru de sarcină constată o creștere de 1,8-2 ori a riscului de malformații cardiace, în comparație cu absența utilizării fluconazolului și/sau utilizarea azolilor topici.

Rapoartele de caz descriu un model de malformații la sugarii ale căror mame au fost tratate cu fluconazol în doză mare (400-800 mg/zi) în timpul sarcinii, timp de 3 luni sau mai mult, pentru indicația de coccidioidomicoză. Printre malformațiile observate la acești sugari se numără brahicefalia, displazia urechilor, fontanela anterioară gigantică, curbarea femurului și sinostoza radiohumerală. Relația cauzală dintre utilizarea fluconazolului și aceste malformații este incertă.

Utilizarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Utilizarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor care pot pune viaţa în pericol.

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii similare cu cele plasmatice (vezi pct. 5.2).

Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 150 mg. Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari. Beneficiile alăptării asupra sănătăţii şi dezvoltării trebuie avute în vedere împreună cu nevoia clinică de Diflucan a mamei şi orice reacţii adverse potenţiale asupra copilului alăptat, provocate de Diflucan sau de afecţiunea maternă de fond.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Diflucan asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Diflucan pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 şi <1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături, creştere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Diflucan, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme Frecvente Mai puţin Rare Cu şi organe frecvente frecvenţă necunoscută

Tulburări Anemie Agranulocitoză, hematologice şi leucopenie, limfatice trombocitopenie, neutropenie

Tulburări ale Şoc anafilactic sistemului imunitar

Tulburări Scădere a Hipercolesterolemie, metabolice şi de apetitului hipertrigliceridemie, nutriţie alimentar hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, Tremor sistemului nervos parestezie, ameţeală, disgeuzie

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Torsada vârfurilor cardiace (vezi pct. 4.4), prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro- Durere Constipaţie, intestinale abdominală, dispepsie, vărsături, diaree, flatulenţă, greaţă xerostomie

Tulburări Creştere a Colestază (vezi Insuficienţă hepatică hepatobiliare valorilor serice pct. 4.4), icter (vezi pct. 4.4), ale alanil (vezi pct. 4.4), necroză aminotransferazei creştere a hepatocelulară (vezi (vezi pct. 4.4), concentraţiilor pct. 4.4), hepatită

Creştere a plasmatice ale (vezi pct. 4.4), valorilor serice bilirubinei (vezi tulburări ale aspartat pct. 4.4) hepatocelulare (vezi aminotransferazei pct. 4.4) (vezi pct. 4.4),

Creştere a concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă* Necroliză epidermică Reacţie la cutanate şi ale tranzitorii (vezi (vezi pct. 4.4), toxică, (vezi pct. 4.4), medicament ţesutului pct. 4.4) urticarie (vezi pct. sindrom Stevens- însoţită de subcutanat 4.4), prurit, Johnson (vezi pct. eozinofilie şi transpiraţie 4.4), pustuloză simptome abundentă exantematoasă acută sistemice generalizată (vezi pct. (DRESS) 4.4), dermatită

Aparate, sisteme Frecvente Mai puţin Rare Cu şi organe frecvente frecvenţă necunoscută exfoliativă, angioedem, edem facial, alopecie

Tulburări Mialgie musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Oboseală, stare generale şi la generală de rău, locul de astenie, febră administrare

*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Modelul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe parcursul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Au existat raportări privind supradozajul cu Diflucan. Au fost raportate concomitent halucinaţii şi comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.

O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.

Fluconazolul este o substanţă antifungică triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14-alfa-metil-sterol se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol din membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului

P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu modifică concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiilre steroizilor la femeile aflate la vârsta fertilă.

Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei plasmatice de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studiile de interacţiune cu antipirină arată că administrarea de doze unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu influenţează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor frecvente clinic de Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă sensibilitate redusă la fluconazol, în timp ce C. krusei și C. auris sunt rezistente la fluconazol. CMI şi valoarea limită epidemiologică (ECOFF) a fluconazolului pentru C. guilliermondii sunt mai mari decât pentru C. albicans.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus

Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamică

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

La speciile de obicei sensibile de Candida, mecanismul de dezvoltare a rezistenţei cel mai frecvent întâlnit implică enzimele ţintă ale azolilor, care sunt responsabile de biosinteza ergosterolului. Rezistenţa poate fi provocată de mutaţie, producţia crescută a unei enzime, mecanismele de eflux al medicamentului sau de dezvoltarea de căi compensatorii.

Au fost raportate suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, care adesea au sensibilitate inerent redusă (C. glabrata) sau rezistență la fluconazol (de exemplu, C.krusei, C. Auris). Aceste infecții pot necesita tratamente antifungice alternative. Mecanismele de rezistenţă nu au fost complet elucidate la unele specii de Candida rezistente în mod intrinsec (C. krusei) sau emergente (C. auris).

Valori prag EUCAST

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-versiunea 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Agenţi Antifungici, tabelele de valori prag pentru interpretarea CMI, versiunea 10.0, valabilă din 04.02.2020). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S</R>) în mg/l Valori antimicotic critice fără legătură cu speciaA

S</R> în mg/l Candida Candida Candida Candida Candida Candida albicans dubliniensis glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă valori prag specifice.

- - = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

* = C. glabrata este integral în categoria I. CMI împotriva C. glabrata trebuie interpretat ca rezistent atunci când este peste 16 mg/l. Categoria sensibilă (≤0,001 mg/l) este numai pentru a evita clasificarea greşită a tulpinilor 'I” ca tulpini 'S”. I - Sensibil, expunere crescută: Un microorganism este clasificat ca Sensibil, expunere crescută atunci când există o probabilitate mare de succes terapeutic deoarece expunerea la agent este crescută prin ajustarea regimului de dozare sau prin concentraţia sa la locul infecţiei.

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei intravenoase.

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile plasmatice obţinute după administrarea intravenoasă.

Absorbţia după administrarea orală nu este influenţată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia plasmatică de la starea de echilibru începând din ziua a 2-a.

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ egal cu acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în

LCR este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg administrată o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă de 5,8 g/g. La doza de 150 mg administrată o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la utilizarea celei de doua doze era încă de 7,1 g/g.

După 4 luni de administrare a dozei de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în unghii a fost de 4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; concentraţia de fluconazol era încă măsurabilă în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (vezi pct.

4.5). Fluconazolul este un inhibitor puternic şi al izoenzimei CYP2C19.

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă cu durata de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Farmacocinetica în timpul alăptării

Un studiu de farmacocinetică la zece femei care alăptau, care au oprit temporar sau permanent alǎptarea copiilor lor, a evaluat concentraţiile de fluconazol din plasmă şi din laptele matern timp de 48 ore după o doză unică de 150 mg Diflucan. Fluconazolul a fost detectat în laptele matern într-o concentraţie medie de aproximativ 98% faţă de cea din plasma maternă. Media concentraţiei maxime din laptele matern a fost de 2,61 mg/l la 5,2 ore după administrarea dozei. Doza zilnică de fluconazol estimată la sugar din laptele matern (presupunând un consum mediu de lapte de 150 ml/kg şi zi), pe baza mediei concentraţiei maxime din lapte este de 0,39 mg/kg şi zi, care este aproximativ 40% din doza recomandată la nou-născut (vârsta <2 săptămâni) sau 13% din doza recomandată la sugar pentru candidoza mucoaselor.

Proprietăţi farmacocinetice la copii şi adolescenţi

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate din cauza unei modificări a formei farmaceutice pe o parte din durata studiului. Au fost disponibile date suplimentare datorită unui studiu cu medicament folosit ca tratament de ultima instanță.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·oră/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea i.v. a unei doze unice de 3 mg/kg la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la interval de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv de 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (μg·oră/ml) a fost de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârsta de 65 de ani sau mai mare s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au utilizat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54·µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare.

Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg·oră/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul-ului renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele observate la voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea la om şi prezintă relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală, timp de 24 de luni, în doze de 2,5 mg/kg şi zi, 5 mg/kg şi zi sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2 -7 ori mai mari decât doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu doze de 5 mg/kg şi zi şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece. Studii de citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidenţiat mutaţii cromozomiale.

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze zilnice de 5 mg/kg, 10 mg/kg sau 20 mg/kg sau utilizare parenterală în doze de 5 mg/kg, 25 mg/kg sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte asupra fetuşilor la doze de 5 mg/kg sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi prelungire a travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.

Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane din sticlă: 5 ani

Pungi din PVC, plastifiate: 1 an

După deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie eliminată.

Din punct de vedere microbiologic, soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 până la 8°C, decât dacă diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Flacoane din sticlă: A nu se congela.

Pungi din PVC, plastifiate: A se păstra la temperaturi sub 30˚C. A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon incolor din sticlă tip I, închis cu dop din cauciuc şi capac din aluminiu.

Pungi din PVC, plastifiate.

1 flacon a 25 ml soluţie perfuzabilă 1 flacon a 50 ml soluţie perfuzabilă 48 flacoane a câte 50 ml soluţie perfuzabilă 1 flacon a 100 ml soluţie perfuzabilă 40 flacoane a câte 100 ml soluţie perfuzabilă 1 flacon a 200 ml soluţie perfuzabilă 1, 5, 10, 20 pungă(pungi) din PVC, plastifiată(e) a câte 100 ml soluţie perfuzabilă 1, 5, 10, 20 pungă(pungi) din PVC, plastifiată(e) a câte 200 ml soluţie perfuzabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fluconazol sub forma farmaceutică de soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

a) Glucoză 5% şi 20% b) Soluţie Ringer c) Soluţie Hartmann d) Clorură de potasiu în glucoză e) Hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% şi 5% f) Aminofuzină 3,5% g) Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) h) Dialaflex (soluţie pentru dializă intraperitoneală 6,36%)

Fluconazolul poate fi perfuzat printr-o cale de abord venos preexistentă în acelaşi timp cu una din soluţiile perfuzabile mai sus menţionate. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi specifice, nu se recomandă amestecarea în perfuzie cu alte medicamente.

Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare.

Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual pentru a observa eventuale particule vizibile sau modificări ale culorii. Soluţia trebuie utilizată doar dacă este limpede şi lipsită de particule vizibile.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgia

6166/2014/01-12

Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2014

Iunie 2024