DIFICLIR 200mg comprimate filmate prospect medicament

DIFICLIR 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine fidaxomicină 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate sub formă de capsulă, cu dimensiunea de 14 mm, de culoare albă până la aproape albă, având inscripţionat pe una dintre feţe ”FDX” şi pe cealaltă ”200”.

DIFICLIR este indicat pentru tratamentul infecţiilor cu Clostridioides difficile (CDI) cunoscute şi ca afecţiunea diareică asociată cu C. difficile (CDAD) la pacienții adulți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 12,5 kg (vezi pct. 4.2. și 5.1).

Se vor lua în considerare ghidurile oficiale asupra administrării corecte a medicamentelor antibacteriene.

Schema terapeutică standard

Doza recomandată este de 200 mg (un comprimat) administrată de două ori pe zi (la interval de 12 ore), pe o perioadă de 10 zile (vezi pct. 5.1).

DIFICLIR granule de 40 mg/ml pentru suspensie orală pot fi utilizate la pacienții adulți cu dificultăți în înghițirea tabletelor.

Schemă terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare

Comprimatele care conțin fidaxomicină 200 mg se administrează de două ori pe zi în zilele 1-5 (nu se administrează comprimate în ziua a 6-a), ulterior, în zilele 7-25 se administrează doza o dată pe zi, în zile alternative (o zi da, o zi nu) (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză, aceasta poate fi administrată cât mai curând posibil sau, dacă momentul administrării dozei următoare este foarte aproape, nu se mai utilizează comprimatul.

Nu este considerată necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Doza recomandată la copiii și adolescenții cu greutatea de cel puțin 12,5 kg este de 200 mg administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile utilizând comprimatele filmate sau granulele pentru suspensie orală.

Pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 12,5 kg sunt recomandate doze reduse. Consultați

RCP-ul DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală.

DIFICLIR este indicat pentru utilizare orală.

Comprimatele filmate trebuie administrate întregi, cu apă.

Pot fi luate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții severe de angioedem (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului cu fidaxomicină apare o reacție alergică severă, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri adecvate.

Unii pacienți cu reacții de hipersensibilitate au raportat antecedente de alergie la macrolide.

Fidaxomicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu alergie cunoscută la macrolide.

Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă

Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă.

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P

Nu este recomandată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P cum sunt ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarona şi amiodarona (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2). În cazul administrării concomitente de fidaxomicină cu inhibitori potenți de glicoproteină P, se recomandă prudență.

Doar un pacient de vârstă sub 6 luni a fost expus la fidaxomicină în studiile clinice. Prin urmare, pacienții cu vârsta sub 6 luni trebuie tratați cu precauție.

Testarea colonizării sau a toxinei C. difficile nu este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza ratei mari de colonizare asimptomatică, cu excepția cazului în care este prezentă diaree severă la sugari cu factori de risc pentru stază, cum ar fi boala Hirschsprung, atrezie anală sau alte tulburări de motilitate severe. Trebuie mereu căutate etiologii alternative și dovedită enterocolita C. difficile.

Efectul inhibitorilor P-gp asupra fidaxomicinei

Fidaxomicina este un substrat de P-gp. Administrarea concomitentă de doze unice de inhibitor al P-gp, ciclosporină A şi fidaxomicină la voluntari sănătoşi a dus la o creştere de 4 ori a Cmax și respectiv de 2 ori a ASC pentru fidaxomicină şi la o creştere de 9,5 ori a Cmax şi respectiv de 4 ori a ASC pentru principalul metabolit activ OP-1118. Deoarece relevanţa clinică a acestei creşteri a expunerii este neclară, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibitorilor potenţi de P-gp, cum sunt ciclosporină, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, verapamil, dronedaronă şi amiodaronă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Efectul fidaxomicinei asupra substraturilor P-gp

Fidaxomicina poate fi un inhibitor uşor până la moderat pentru P-gp intestinală.

Fidaxomicina (200 mg de două ori pe zi) a avut un oarecare efect, nu însă şi relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la digoxină. Un efect mai mare asupra substraturilor P-gp cu biodisponibilitate mai redusă, mai sensibile la inhibarea P-gp intestinală cum este dabigatranul etexilat nu poate fi exclus.

Efectul fidaxomicinei asupra altor transportori

Fidaxomicina nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru transportorii OATP2B1 şi BCRP. Administrarea concomitentă de 200 mg fidaxomicină de două ori pe zi cu o doză unică de 10 mg rosuvastatină la subiecţi sănătoşi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASCinf a rosuvastatinei.

Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți.

Datele provenite din utilizarea fidaxomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de fidaxomicină în timpul sarcinii.

Nu este cunoscut dacă fidaxomicina şi metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea sistemică la fidaxomicină a femeilor care alăptează este scăzută. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu fidaxomicină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fidaxomicina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii în studiile la şobolani (vezi pct. 5.3).

DIFICLIR nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt vărsături (1,2%), greaţă (2,7%) şi constipaţie (1,2%).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, asociate cu administrarea de fidaxomicină de două ori pe zi pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile, raportate la cel puţin 2 pacienţi.

Frecvenţa reacţiilor adverse se defineşte astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse se prezintă în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Clasificarea Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență

MedDRA pe necunoscută aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale erupție cutanată tranzitorie, reacții de sistemului imunitar prurit hipersensibilitate (angioedem, dispnee)

Tulburări metabolice apetit alimentar scăzut şi de nutriţie

Tulburări ale ameţeală, sistemului nervos cefalee, disgeuzie

Tulburări gastro- vărsături, distensie abdominală, intestinale greaţă, flatulenţă, constipaţie xerostomie

Reacțiile de hipersensibilitate acută, cum sunt angioedemul și dispnea, au fost raportate în timpul experienței de după punerea pe piață(vezi pct.4.3 și 4.4).

Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei au fost evaluate la 136 de pacienți de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt de așteptat să fie la fel ca la adulți. În plus față de reacțiile adverse prezentate în tabelul 1, au fost raportate două cazuri de urticarie.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu au fost raportate reacții adverse în caz de supradozaj acut pe perioada studiilor clinice sau în timpul experienței de după punerea pe piață.Cu toate acestea, potențialul pentru reacții adverse nu poate fi exclus și măsuri generale de susținere sunt recomandate.

Grupa farmacoterapeutică: antidiareice, agenţi antiinflamatori/antibacterieni intestinali

Codul ATC: A07AA12

Fidaxomicina este un antibiotic ce aparţine clasei de antibiotice macrociclice.

Fidaxomicina are activitate bactericidă, inhibând sinteza de ARN de către ARN-polimeraza bacteriană.

Interferă cu ARN-polimeraza la un nivel diferit de rifampicină. Inhibarea ARN-polimerazei clostridiale se produce la o concentraţie de 20 de ori mai mică decât cea pentru enzima din E. coli (1 µM vs. 20 µM), explicând astfel parţial specificitatea semnificativă a activităţii fidaxomicinei.

Fidaxomicina a dovedit că inhibă sporulaţia C. difficile in vitro.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD)

Fidaxomicina este un medicament cu acţiune locală. Fiind un agent cu acţiune locală, relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a putut fi stabilită, cu toate acestea, datele in vitro arată că activitatea bactericidă a fidaxomicinei variază în timp şi sugerează că perioada de timp cât se menţine

CMI ar putea fi parametrul cel mai predictiv pentru eficacitatea clinică.

Fidaxomicina este un medicament cu acţiune topică, care nu poate fi utilizat în tratamentul infecţiilor sistemice; aşadar, stabilirea unor valori critice clinice de inhibare nu este relevantă. Valoarea epidemiologică prag pentru fidaxomicină şi C. difficile, cu izolarea tulpinilor sălbatice din culturi cu caracteristici de rezistenţă dobândită este ≥ 1,0 mg/l.

Spectru antimicrobian

Fidaxomicina are un spectru antimicrobian îngust, cu activitate bactericidă împotriva C. difficile.

Fidaxomicina are pentru C. difficile o valoare CMI90 de 0,25 mg/l, iar metabolitul său, OP-118, are o valoare a CMI90 de 8 mg/l. Bacteriile Gram negative sunt prin natura lor nesusceptibile la fidaxomicină.

Efect asupra florei intestinale

Studiile au demonstrat că tratamentul cu fidaxomicină nu a afectat concentraţiile de tulpini

Bacteroides sau alte componente majore ale florei microbiene din materiile fecale ale pacienţilor cu infecţie cu C. difficile (CDI).

Nu se cunosc componentele transferabile care să confere rezistenţă la fidaxomicină. De asemenea, s-a observat rezistenţa încrucişată cu orice altă clasă de antibiotice, inclusiv cu β-lactami, macrolide, metronidazol, quinolone, rifampicină şi vancomicină. Mutaţiile specifice ale ARN-polimerazei sunt asociate cu reducerea sensibilităţii la fidaxomicină.

Eficacitatea fidaxomicinei a fost evaluată în două studii pivotale, randomizate, cu protocol dublu-orb, de Fază 3 (Studiile 003 și 004). Fidaxomicina a fost comparată cu vancomicina administrată oral.

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică a bolii, evaluarea fiind efectuată după 12 zile.

În ambele studii a fost demonstrată non-inferioritatea pentru fidaxomicină, comparativ cu vancomicina (vezi Tabelul 2)

Tabelul 1 Rezultate combinate din studiile 003 și 004

Fidaxomicină Vancomicină

Per Protocol (PP) (200 mg de două ori (125 mg de patru ori Interval de încredere pe zi, timp de 10 zile) pe zi, timp de 10 zile) 95%*

Remisia clinică a bolii 91,9% 90,2% (442/481 pacienți) (467/518 pacienți) (-1,8 , 5,3)

Intenție de tratament Fidaxomicină Vancomicină modificată (ITTm) (200 mg de două ori (125 mg de patru ori Interval de încredere pe zi) pe zi) 95%*

Remisia clinică a bolii 87,9% 86,2% (474/539 pacienți) (488/566 pacienți) (-2,3 , 5,7)

*pentru diferența de tratament

Incidența recurenței în decurs de 30 de zile după tratament a fost evaluată ca un criteriu secundar.

Incidența recurenței (incluzând recăderile) a fost semnificativ mai redusă în grupul de tratament cu fidaxomicină (14,1% comparativ cu 26,0%, cu un IÎ 95% de [-16,8%, -6,8%]), cu toate că aceste studii nu au avut protocol prospectiv pentru a demonstra prevenția sau reinfecția cu o tulpină nouă.

Descrierea grupelor de pacienţi din studiile clinice pivotale la adulți

În cele două studii clinice pivot privitoare la pacienţi cu CDI, 47,9% (479/999) dintre pacienţi (populaţie per protocol) aveau vârsta de ≥ 65 ani şi 27,5% (275/999) dintre pacienţi au fost trataţi cu antibiotice concomitente în cursul perioadei studiului. Douăzeci şi patru de procente dintre pacienţi întruneau cel puţin unul dintre următoarele trei criterii la momentul iniţial în ceea ce priveşte gradul de severitate: temperatura corpului > 38,5°C, număr leucocite > 15000 sau valoare creatinină ≥ 1,5 mg/dl.

Pacienţii cu colită fulminantă şi pacienţii cu episoade multiple (definite ca mai mult de un episod anterior de CDI în ultimele 3 luni) au fost excluşi din studii.

Studiu cu schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare (EXTEND)

EXTEND a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare cu adminstrarea orală de vancomicină. Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică susținută a bolii în decurs de 30 de zile după terminarea tratamentului (Ziua 55 pentru fidaxomicină, ziua 40 pentru vancomicină). Remisia clinică susținută a bolii în decurs de 30 de zile după terminarea tratamentului s-a obținut la un procent semnificativ mai mare de pacienți din grupul de tratament cu fidaxomicină, comparativ cu grupul de tratament cu vancomicină (vezi Tabelul 3).

Tabelul 2 Rezultate din studiul EXTEND

Fidaxomicină

Intenție de (200 mg de două ori Vancomicină tratament pe zi timp de 5 zile, (125 mg de patru ori pe Interval de încredere modificată (ITTm) apoi 200 mg în zile zi, timp de 10 zile) 95%* alternative)

Remisia clinică a bolii în decurs la 30 70,1% 59,2% de zile după finalul (124/177 pacienți) (106/179 pacienți) (1,0 , 20,7) tratamentului

* pentru diferența de tratament

Descrierea populației de pacienți din studiul cu schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare

Studiul a fost efectuat la adulți cu vârsta de 60 de ani și peste. Vârsta mediană a pacienților a fost de 75 ani. 72% (257/356) au utilizat alte antibiotice în decursul ultimelor 90 de zile. 36,5% au avut infecție severă.

Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei la pacienții copii de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani a fost investigată într-un grup de studiu paralel multicentric, investigator-orb, randomizat, în care 148 pacienți au fost randomizați fie la fidaxomicină, fie la vancomicină într-un raport 2:1. Un total de 30, 49, 40 și 29 de pacienți au fost randomizați în grupele de vârstă de la naștere până la <2 ani, 2 până la <6 ani, 6 până la <12 ani și, respectiv, 12 până la <18 ani. Răspunsul clinic confirmat la 2 zile de la încheierea tratamentului a fost similar între grupul fidaxomicină și vancomicină (77,6% față de 70,5%, cu o diferență punctuală de 7,5% și IÎ 95% pentru diferența de [-7,4%, 23,9%]). Rata de recurență la 30 de zile de la încheierea tratamentului a fost numeric mai mică cu fidaxomicină (11,8% față de 29,0%), însă diferența de rată nu este semnificativă statistic (diferența de punct de -15,8% și IÎ 95% pentru diferența de [-34,5% , 0,5%]). Ambele tratamente au avut un profil de siguranță similar.

Nu este cunoscută biodisponibilitatea la om. La adulţii sănătoşi, Cmax este de aproximativ 9,88 ng/ml şi

ASC0-t este de 69,5 ng-h/ml după administrarea a 200 mg de fidaxomicină, cu Tmax de 1,75 ore. La pacienţii cu infecţie cu C. difficile (CDI), valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru fidaxomicină şi metabolitul său principal OP-1118 tinde să fie de 2 până la 6 ori mai mare decât la adulţii sănătoşi. S-a observat acumularea plasmatică foarte limitată de fidaxomicină sau OP-1118 după administrarea a 200 mg de fidaxomicină la 12 ore, timp de 10 zile.

Cmax plasmatică pentru fidaxomicină şi OP-1118 a fost de 22% şi respectiv 33% mai mică după o masă bogată în grăsimi faţă de repaus alimentar, dar mărimea expunerii (ASC0-t) a fost echivalentă.

Fidaxomicina şi metabolitul OP-1118 sunt substraturi ale P-gp.

Studiile in vitro au arătat că fidaxomicina și metabolitul său OP-118 sunt inhibitori ai transportorilor

BCRP, MRP2 și OATP2B1, dar nu au fost identificați ca substraturi. În condițiile utilizării clinice, fidaxomicina nu are niciun efect relevant clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru

OATP2B1 și BCRP (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a inhibării MRP2 nu este cunoscută încă.

La om, volumul de distribuţie este necunoscut, datorită absorbţiei foarte limitate a fidaxomicinei.

Nu s-a realizat analiza extensivă a metaboliţilor în plasmă, datorită nivelului redus de absorbţie sistemică a fidaxomicinei. Un metabolit principal, OP-1118, se formează prin hidroliza esterului de izobutiril. Studiile metabolismului in vitro au arătat că formarea de OP-1118 nu este dependentă de enzimele CYP450. Acest metabolit are, de asemenea, activitate antimicrobiană (vezi pct. 5.1).

Fidaxomicina nu induce sau inhibă enzimele CYP450 in vitro.

După o singură doză de 200 mg de fidaxomicină, cea mai mare parte din medicamentul administrat (peste 92%) s-a regăsit în materiile fecale sub formă de fidaxomicină sau metabolitul său OP-1118 (66%). Nu au fost descrise principalele căi de eliminare pentru fidaxomicina disponibilă la nivel sistemic. Eliminarea prin urină este neglijabilă (< 1%). S-au detectat numai cantităţi foarte mici de

OP-1118 şi nu de fidaxomicină în urină, la om. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru fidaxomicină este de aproximativ 8-10 ore.

Concentraţia plasmatică pare să fie crescută la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ de 65 de ani).

Concentraţiile de fidaxomicină şi OP-1118 au fost de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii cu vârsta ≥ de 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < de 65 de ani. Această diferenţă nu a fost considerată clinic relevantă.

După administrarea de comprimate filmate, nivelurile plasmatice medii (abatere standard) la pacienții copii de la 6 la mai puțin de 18 ani au fost 48,53 (69,85) ng/ml și 143,63 (286,31) ng/ml pentru fidaxomicină și principalul său metabolit OP-1118, respectiv, la 1 până la 5 ore după doză.

Boală inflamatorie intestinală

Datele dintr-un studiu deschis cu un singur braț la pacienții adulți cu CDI, cu boală inflamatorie intestinală concomitentă (IBD), nu au indicat diferențe majore în concentrațiile plasmatice ale fidaxomicinei sau ale principalului său metabolit OP-1118 la pacienții cu IBD comparativ cu pacienții fără IBD în alte studii. Concentrațiile plasmatice maxime ale fidaxomicinei și OP-1118 la pacienții cu

CDI, cu IBD concomitent, s-au situat în intervalul de valori constatate la pacienții cu CDI fără IBD.

Date limitate din studiile clinice de fază III de la pacienţi adulți cu istoric activ de ciroză hepatică cronică au arătat că valorile mediane ale concentraţiilor plasmatice pentru fidaxomicină şi OP-1118 ar putea fi de aproximativ 2 ori mai mari, respectiv de 3 ori mai mari, comparativ cu pacienţii fără ciroză.

Datele limitate de la pacienții adulți sugerează că nu există nicio diferenţă majoră în concentraţia plasmatică de fidaxomicină sau OP-1118 între pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min).

Sexul, greutatea corporală şi rasa

Datele limitate sugerează că sexul, greutatea corporală şi rasa nu au influenţă majoră asupra concentraţiei plasmatice de fidaxomicină sau OP-1118.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Parametrii de reproducere şi fertilitate nu au prezentat nicio modificare semnificativă statistic la şobolanii care au primit fidaxomicină în doze de până la 6,3 mg/kg/zi (intravenos).

Nu au fost observate organe țintă pentru toxicitate la animalele tinere și nu au fost observate riscuri potențiale importante în studiile nonclinice care ar putea fi relevante pentru pacienții copii.

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat (porumb)

Hidroxipropil celuloză

Hidroxitoluen butilat

Amidon sodic glicozilat

Stearat de magneziu

Filmul:

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E 171 )

Talc

Polietilenglicol

Lecitină (soia)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

100 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat filmat. 20 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat filmat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Strasse 80 79618 Rheinfelden

Germania

EU/1/11/733/003-004

Data primei autorizări: 5 decembrie 2011

Data reînnoirii autorizației: 22 august 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.