DESCOVY 200mg / 25mg comprimate filmate prospect medicament

Descovy 200 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 25 mg.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate cu formă rectangulară, de culoare albastră,cu dimensiuni de 12,5 mm x 6,4 mm, marcate cu 'GSI” pe una dintre fețe și cu '225” pe cealaltă față a comprimatului.

Descovy este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulților și adolescenților (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) infectați cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Descovy trebuie administrat după cum se menționează în Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza de Descovy în funcție de cel de-al treilea medicament din schema de tratament pentru HIV

Doza de Descovy Al treilea medicament în schema de tratament pentru HIV (vezi pct. 4.5)

Descovy 200/10 mg o dată pe zi Atazanavir cu ritonavir sau cobicistat

Darunavir cu ritonavir sau cobicistat1

Lopinavir cu ritonavir

Descovy 200/25 mg o dată pe zi Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapină, rilpivirină, raltegravir 1 Descovy 200/10 mg în asociere cu darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg, administrate sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe, a fost studiat la subiecți netratați anterior, vezi pct. 5.1.

Dacă pacientul omite o doză de Descovy și trec mai puțin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Descovy cât mai curând posibil și apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Descovy și trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai să respecte schema de administrare obișnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Descovy, trebuie să ia un alt comprimat.

Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la adulți și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/minut. Tratamentul cu Descovy trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a ClCr scade sub 30 ml/minut în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă; cu toate acestea, tratamentul cu Descovy poate fi utilizat la acești pacienți dacă beneficiile potențiale sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În zilele de hemodializă, Descovy trebuie administrat după finalizarea tratamentului cu hemodializă.

Tratamentul cu Descovy trebuie evitat la pacienții cu o valoare estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut, sau < 15 ml/minut și care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, întrucât siguranța Descovy nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți.

Nu sunt disponibile date pentru recomandări privind dozajul la copiii cu vârsta sub 18 ani cu boală renală în stadiu terminal.

Nu este necesară ajustarea dozei de Descovy la pacienții cu insuficiență hepatică.

Siguranța și eficacitatea Descovy la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu greutatea < 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Descovy trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Nu este recomandată mestecarea sau zdrobirea comprimatului filmat, din cauza gustului amar.

În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate, iar ambele jumătăți trebuie luate una după alta, astfel încât doza completă să fie administrată imediat.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse severe la nivel hepatic, potențial letale.

Siguranța și eficacitatea Descovy la pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) nu au fost stabilite.

Tenofovir alafenamidă este activ împotriva virusului hepatitic B (VHB). Întreruperea tratamentului cu

Descovy la pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB, care întrerup tratamentul cu Descovy trebuie monitorizați cu atenție, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului.

Siguranța și eficacitatea Descovy la pacienții cu tulburări hepatice de fond semnificative nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie monitorizați conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecțiunii hepatice la acești pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la patogenii oportuniști asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul.

S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Pacienți care prezintă infecție cu HIV-1 cu mutații

Administrarea Descovy trebuie evitată la pacienții care au fost tratați anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezintă infecție cu HIV-1 cu mutația K65R (vezi pct. 5.1).

Terapia nucleozidică triplă

Au existat raportări privind o rată crescută a eșecului virusologic și a apariției rezistenței în faza timpurie, atunci când tenofovirul disoproxil a fost asociat cu lamivudină și abacavir, precum și cu lamivudină și didanozină, într-o schemă de tratament cu administrare o dată pe zi. Prin urmare pot fi observate aceleași probleme în cazul în care Descovy se administrează cu un al treilea analog nucleozidic.

Pacienții cărora li se administrează Descovy sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV și de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV.

Osteonecroza

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă.

Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat în urma expunerii cronice la concentrații scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la inițierea tratamentului cu

Descovy, și, de asemenea, monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, dacă este necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care prezintă scăderi clinic semnificative ale funcției renale sau cu semne de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Descovy.

Pacienți cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă

Tratamentul cu Descovy poate fi utilizat la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat cu emtricitabină + tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir + cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (E/C/F/TAF) la adulți infectați cu HIV-1 cu boală renală în stadiu terminal (valoare estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, eficacitatea s-a menținut pe o perioadă de 48 săptămâni, dar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală. Deși nu au fost identificate probleme noi de siguranță, implicațiile expunerii crescute la emtricitabină rămân incerte (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Nu este recomandată administrarea Descovy concomitent cu anumite anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și fenitoină), medicamente utilizate în infecțiile cu micobacterii (de exemplu rifampicină, rifabutină, rifapentină), sunătoare și inhibitori de protează (IP) HIV, alții decât atazanavirul, lopinavirul și darunavirul (vezi pct. 4.5).

Descovy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, emtricitabină, lamivudină sau adefovir dipivoxil.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Descovy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, emtricitabină, lamivudină sau adefovir dipivoxil.

Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariție a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina și alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină.

Tenofovir alafenamida este transportată de glicoproteina P (gp-P) și de proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Medicamentele care afectează puternic activitatea gp-P și BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Se preconizează că medicamentele care induc activitatea gp-P (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbitalul) vor determina scăderea absorbției tenofovir alafenamidei, conducând la o concentrație plasmatică scăzută a tenofovir alafenamidei, care poate duce la pierderea efectului terapeutic al Descovy și la apariția rezistenței. Se preconizează că administrarea Descovy concomitent cu alte medicamente care inhibă activitatea gp-P și BCRP (de exemplu cobicistat, ritonavir, ciclosporină) va determina creșterea absorbției și a concentrației plasmatice de tenofovir alafenamidă.

Pe baza datelor unui studiu in vitro, nu se preconizează ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu, febuxostat) să determine creșterea expunerii sistemice la tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau

CYP2D6 in vitro. Nu este un inhibitor sau inductor al CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. Distribuția tenofovir alafenamidei în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și OATP1B3.

Alte interacțiuni

Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) 1A1 umane in vitro. Nu se știe dacă tenofovir alafenamida este un inhibitor al altor enzime UGT.

Emtricitabina nu a inhibat reacția de glucuronidare a substratului UGT nespecific in vitro.

Interacțiunile dintre substanțele din compoziția Descovy și medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 2 (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”). Interacțiunile descrise se bazează pe studii efectuate cu Descovy sau cu substanţele din compoziţia Descovy administrate individual și/sau în asociere, sau sunt interacțiuni posibile între medicamente care pot apărea în cazul administrării Descovy.

Tabel 2: Interacțiuni între substanţele din compoziţia Descovy și alte medicamente

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

ANTIINFECȚIOASE

Ketoconazol Nu a fost studiată interacțiunea cu Doza recomandată de Descovy este

Itraconazol niciuna dintre substanţele din de 200/10 mg o dată pe zi.

compoziţia Descovy.

Se preconizează că administrarea concomitentă de ketoconazol sau itraconazol, care sunt inhibitori potenți ai gp-P, va determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă.

Fluconazol Nu a fost studiată interacțiunea cu Doza de Descovy se stabilește în

Isavuconazol niciuna dintre substanţele din funcție de medicamentul compoziţia Descovy. antiretroviral administrat concomitent (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă de fluconazol sau isavuconazol poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă.

Antimicobacteriene

Rifabutină Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea

Rifampicină niciuna dintre substanţele din concomitentă de Descovy și

Rifapentină compoziţia Descovy. rifabutină, rifampicină sau rifapentină.

Administrarea concomitentă de rifampicină, rifabutină și rifapentină, toate acestea fiind inductori ai gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței.

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

Medicamente împotriva virusului hepatitic C

Ledipasvir (90 mg o dată pe Ledipasvir: Nu este necesară ajustarea dozei de zi)/sofosbuvir (400 mg o dată pe ASC: ↑ 79% ledispavir sau sofosbuvir. Doza de zi), emtricitabină (200 mg o dată Cmax: ↑ 65% Descovy se stabilește în funcție de pe zi)/tenofovir alafenamidă Cmin: ↑ 93% medicamentul antiretroviral (10 mg o dată pe zi)3 administrat concomitent (vezi

Sofosbuvir: pct. 4.2).

ASC: ↑ 47%

Cmax: ↑ 29%

Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului:

ASC: ↑ 48%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 66%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Ledipasvir (90 mg o dată pe Ledipasvir: Nu este necesară ajustarea dozei de zi)/sofosbuvir (400 mg o dată pe ASC: ↔ ledispavir sau sofosbuvir; doza se zi), emtricitabină (200 mg o dată Cmax: ↔ stabilește în funcție de pe zi)/tenofovir alafenamidă Cmin: ↔ medicamentul antiretroviral (25 mg o dată pe zi)4 administrat concomitent (vezi

Sofosbuvir: pct. 4.2).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea dozei de velpatasvir (100 mg o dată pe zi), ASC: ↑ 37% sofosbuvir, velpatasvir sau emtricitabină (200 mg o dată pe Cmax: ↔ voxilaprevir. Doza de Descovy se zi)/tenofovir alafenamidă (10 mg stabilește în funcție de o dată pe zi)3 Metabolitul GS-331007 al medicamentul antiretroviral sofosbuvirului: administrat concomitent (vezi

ASC: ↑ 48% pct. 4.2).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 58%

Velpatasvir:

ASC: ↑ 50%

Cmax: ↑ 30%

Cmin: ↑ 60%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↓ 20%

Sofosbuvir/velpatasvir/ Sofosbuvir: voxilaprevir ASC: ↔ (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg Cmax: ↑ 27% o dată pe zi)7/ emtricitabină (200 mg o dată pe Metabolitul GS-331007 al zi)/ tenofovir alafenamidă (10 mg sofosbuvirului: o dată pe zi)3 ASC: ↑ 43%

Cmax: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmin: ↑ 46%

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

ASC: ↑ 171%

Cmin: ↑ 350%

Cmax: ↑ 92%

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↓ 21%

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

Sofosbuvir/velpatasvir/ Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea dozei de voxilaprevir ASC: ↔ sofosbuvir, velpatasvir sau (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg Cmax: ↔ voxilaprevir. Doza de Descovy se o dată pe zi)7/ stabilește în funcție de emtricitabină (200 mg o dată pe Metabolitul GS-331007 al medicamentul antiretroviral zi)/ tenofovir alafenamidă (25 mg sofosbuvirului: administrat concomitent (vezi o dată pe zi)4 ASC: ↔ pct. 4.2).

Cmin: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↑ 52%

Cmax: ↑ 32%

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE

Atazanavir/cobicistat Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este (300 mg/150 mg o dată pe zi), ASC: ↑ 75% de 200/10 mg o dată pe zi. tenofovir alafenamidă (10 mg) Cmax: ↑ 80%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Atazanavir/ritonavir (300/100 mg Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este o dată pe zi), tenofovir ASC: ↑ 91% de 200/10 mg o dată pe zi. alafenamidă (10 mg) Cmax: ↑ 77%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir/cobicistat (800/150 mg Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este o dată pe zi), tenofovir ASC: ↔ de 200/10 mg o dată pe zi. alafenamidă (25 mg o dată pe zi)5 Cmax: ↔

ASC: ↑ 224%

Cmax: ↑ 216%

Cmin: ↑ 221%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

Darunavir/ritonavir (800/100 mg Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este o dată pe zi), tenofovir ASC: ↔ de 200/10 mg o dată pe zi. alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↑ 105%

Cmax: ↑ 142%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Lopinavir/ritonavir (800/200 mg Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este o dată pe zi), tenofovir ASC: ↑ 47% de 200/10 mg o dată pe zi. alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Cmax: ↑ 119%

Lopinavir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tipranavir/ritonavir Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea niciuna dintre substanţele din concomitentă de Descovy. compoziţia Descovy.

Tipranavirul/ritonavirul conduc la inducerea gp-P. Se preconizează că expunerea la tenofovir alafenamidă va scădea la utilizarea de tipranavir/ ritonavir în asociere cu Descovy.

Alți inhibitori de protează Efectul nu este cunoscut. Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu alți inhibitori de protează.

Alte medicamente antiretrovirale pentru HIV

Dolutegravir (50 mg o dată pe Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este zi), tenofovir alafenamidă (10 mg ASC: ↔ de 200/25 mg o dată pe zi. o dată pe zi)3 Cmax: ↔

Dolutegravir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină (25 mg o dată pe zi), Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este tenofovir alafenamidă (25 mg o ASC: ↔ de 200/25 mg o dată pe zi. dată pe zi) Cmax: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz (600 mg o dată pe zi), Tenofovir alafenamidă: Doza recomandată de Descovy este tenofovir alafenamidă (40 mg o ASC: ↓ 14% de 200/25 mg o dată pe zi. dată pe zi)4 Cmax: ↓ 22%

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

Maraviroc Nu a fost studiată interacțiunea cu Doza recomandată de Descovy este

Nevirapină niciuna dintre substanţele din de 200/25 mg o dată pe zi.

Raltegravir compoziţia Descovy.

Nu se preconizează că expunerea la tenofovir alafenamidă ar fi afectată de maraviroc, nevirapină sau raltegravir, nici nu se preconizează că ar afecta căile metabolice și de excreție relevante pentru maraviroc, nevirapină sau raltegravir.

ANTICONVULSIVANTE

Oxcarbazepină Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea

Fenobarbital niciuna dintre substanţele din concomitentă de Descovy și

Fenitoină compoziţia Descovy. oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină.

Administrarea concomitentă de oxcarbazepină, fenobarbital sau fenitoină, toate acestea fiind inductori ai gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței.

Carbamazepină (titrată de Tenofovir alafenamidă: Nu se recomandă administrarea la100 mg la 300 mg de două ori ASC: ↓ 55% concomitentă de Descovy și pe zi), emtricitabină/tenofovir Cmax: ↓ 57% carbamazepină. alafenamidă (200 mg/25 mg o dată pe zi)5,6 Administrarea concomitentă de carbamazepină, un inductor al gp-P, determină scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței.

ANTIDEPRESIVE

Sertralină (50 mg o dată pe zi), Tenofovir alafenamidă: Nu este necesară ajustarea dozei de tenofovir alafenamidă (10 mg o ASC: ↔ sertralină. Doza de Descovy se dată pe zi)3 Cmax: ↔ stabilește în funcție de medicamentul antiretroviral

Sertralină: administrat concomitent (vezi

ASC: ↑ 9% pct. 4.2).

Cmax: ↑ 14%

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea perforatum) niciuna dintre substanţele din concomitentă de Descovy și compoziţia Descovy. sunătoare.

Administrarea concomitentă de sunătoare, un inductor al gp-P, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic și la apariția rezistenței.

Medicamentul în funcție de Efectele asupra concentrațiilor de Recomandări privind clasa terapeutică1 medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a Descovy

ASC, Cmax, Cmin2

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Nu a fost studiată interacțiunea cu Doza recomandată de Descovy este niciuna dintre substanţele din de 200/10 mg o dată pe zi. compoziţia Descovy.

Se preconizează că administrarea concomitentă de ciclosporină, un inhibitor puternic al gp-P, va determina creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă.

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat Norelgestromin: Nu este necesară ajustarea dozei de (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe ASC: ↔ norgestimat/etinilestradiol. Doza de zi), Etinilestradiol (0,025 mg o Cmin: ↔ Descovy se stabilește în funcție de dată pe zi), Cmax: ↔ medicamentul antiretroviral

Emtricitabină/Tenofovir administrat concomitent (vezi alafenamidă (200/25 mg o dată Norgestrel: pct. 4.2). pe zi) 5 ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

SEDATIVE/HIPNOTICE

Midazolam administrat oral Midazolam: Nu este necesară ajustarea dozei de (o singură doză de 2,5 mg), ASC: ↔ midazolam. Doza de Descovy se tenofovir alafenamidă (25 mg o Cmax: ↔ stabilește în funcție de dată pe zi) medicamentul antiretroviral

Midazolam administrat Midazolam: administrat concomitent (vezi intravenos (o singură doză de ASC: ↔ pct. 4.2). 1 mg), tenofovir alafenamidă Cmax: ↔ (25 mg o dată pe zi). 1 Când sunt furnizate dozele, acestea sunt dozele utilizate în studiile clinice de interacțiune medicamentoasă 2 Când sunt disponibile date provenite din studii privind interacțiunile dintre medicamente. 3 Studiu efectuat cu comprimatul cu combinația cu doze fixe cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă. 4 Studiu efectuat cu comprimatul cu combinația cu doze fixe cu emtricitabină/rilpivirină/tenofovir alafenamidă. 5 Studiu efectuat cu Descovy. 6 Combinația emtricitabină/tenofovir alafenamidă a fost luată împreună cu alimente în acest studiu. 7 Studiu efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul pacienților infectați cu VHC.

Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Descovy sau cu substanțele din compoziția acestuia la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea tenofovir alafenamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Totuși, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină.

Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale emtricitabinei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3).

Descovy poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt.

Nu se cunoaște dacă tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că tenofovirul se excretă în lapte.

Există informații insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei și tenofovirului asupra nou-născuților/sugarilor. Ca urmare, Descovy nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Nu există date privind fertilitatea provenite din utilizarea Descovy la om. În studiile la animale, nu au existat efecte ale emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei asupra parametrilor care evaluează împerecherea sau fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Descovy ar putea avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați că s-a observat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu Descovy.

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele privind siguranța, provenite din toate studiile de fază 2 și 3 în care s-au administrat medicamente care conțin emtricitabină și tenofovir alafenamidă la pacienți infectați cu HIV-1, precum şi pe experienţa ulterioară punerii pe piaţă. În studiile clinice efectuate la pacienți adulți netratați anterior, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe de elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir alafenamidă (sub formă de fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF) pe durata a 144 de săptămâni, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost diareea (7%), greața (11%) și cefaleea (6%).

Reacțiile adverse din Tabelul 3 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100).

Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse1

Frecvență Reacția adversă

Mai puțin frecvente: anemie2

Frecvente: vise anormale

Frecvente: cefalee, amețeli

Frecvență Reacția adversă

Foarte frecvente: greață

Frecvente: diaree, vărsături, durere abdominală, flatulență

Mai puțin frecvente: dispepsie

Frecvente: erupție cutanată tranzitorie

Mai puțin frecvente: angioedem3,4, prurit, urticarie4

Mai puțin frecvente: artralgie

Frecvente: oboseală 1 Cu excepția angioedemului, anemiei şi urticariei (vezi notele de subsol 2, 3 şi 4), toate reacțiile adverse au fost identificate în cadrul studiilor clinice efectuate cu produse care conțin F/TAF. Frecvențele determinate în cadrul studiilor clinice de fază 3 efectuate cu E/C/F/TAF la 866 pacienți adulți netratați anterior, până la 144 de săptămâni de tratament (studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111).

2 Această reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice efectuate cu medicamente care conțin F/TAF, dar a fost raportată în studiile clinice sau ulterior punerii pe piață a emtricitabinei, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

3 Această reacție adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin emtricitabină.

4 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin tenofovir alafenamidă.

La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Nu se cunoaște frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4).

Modificări ale analizelor de laborator ale lipidelor

În studiile cu pacienți netratați anterior, s-au observat creșteri față de momentul inițial în ambele grupuri de tratament care conține fumarat de tenofovir alafenamidă și fumarat de tenofovir disoproxil, ale următorilor parametri lipidici, în condiții de repaus alimentar: colesterol total, colesterol direct cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL) și trigliceride la săptămâna 144. Creșterea mediană față de momentul inițial pentru parametrii respectivi a fost mai mare în grupul de tratament cu E/C/F/TAF comparativ cu grupul de tratament cu elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) la săptămâna 144 (p < 0,001 pentru diferența dintre grupurile de tratament pentru colesterolul total, colesterolul direct LDL și HDL și trigliceride, în condiții de repaus alimentar).

Modificarea mediană (Q1, Q3) față de momentul inițial a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL la săptămâna 144 a fost de 0,2 (-0,3, 0,7) în grupul de tratament cu E/C/F/TAF și de 0,1 (-0,4, 0,6) în grupul de tratament cu E/C/F/TDF (p = 0,006 pentru diferența dintre grupurile de tratament).

În cadrul unui studiu efectuat la pacienți cu supresie virologică care au efectuat conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în condițiile menținerii unui al treilea medicament antiretroviral (Studiul GS-US-311-1089), în brațul de tratament cu Descovy au fost observate creșteri față de nivelul inițial al următorilor parametri lipidici determinați în condiții de repaus alimentar: colesterolul total, colesterolul LDL direct și trigliceridele, comparativ cu modificările minore observate în brațul de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (p ≤ 0,009 pentru diferența între grupe din perspectiva modificărilor față de nivelul inițial).

În fiecare dintre cele două brațe de tratament, în Săptămâna 96, au fost înregistrate modificări minore față de nivelul inițial al valorilor mediane determinate în condiții de repaus alimentar pentru colesterolul HDL și glucoză, sau ale raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL, determinat în condiții de repaus alimentar. Niciuna dintre aceste modificări nu a fost considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică care au efectuat conversia la

Descovy de la o schemă de tratament conținând abacavir/lamivudină în condițiile menținerii celui de al treilea medicament antiretroviral (Studiul GS-US-311-1717), au existat modificări minime ale parametrilor lipidici.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 48 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0106) în care pacienților copii infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe. Profilul de siguranță al emtricitabinei și tenofovir alafenamidei administrate cu elvitegravir și cobicistat la 50 pacienți adolescenți a fost similar cu cel pentru adulți (vezi pct. 5.1).

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până în săptămâna 144 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0112) în care la 248 pacienți infectați cu HIV-1, care fie erau netratați anterior (n = 6), fie prezentau supresie virală (n = 242), cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault) [RFGeCG]: 30-69 ml/minut) s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Profilul de siguranță la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similar cu cel pentru pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 5.1).

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei a fost evaluată până la 48 săptămâni, într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis (GS-US-292-1825), în care 55 pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/minut), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (vezi pct. 5.2).

Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe (elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă [E/C/F/TAF])a fost evaluată la 72 de pacienți infectați concomitent cu HIV/VHB cărora li se administra tratament pentru HIV în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249), până în săptămâna 48, în care pacienților le-a fost schimbat regimul antiretroviral (care includea tenofovir disoproxil fumarat [TDF] pentru 69 din 72 de pacienți) cu E/C/F/TAF. Pe baza acestor date limitate, profilul de siguranță pentru emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixe la pacienții cu infecție concomitentă cu

HIV/VHB a fost similar cu cel pentru pacienții cu monoinfecție cu HIV-1 (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Descovy constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului.

Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care elimină aproximativ 30% din doza de emtricitabină într-o ședință de dializă cu durata de 3 ore, începând de la 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină. Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se știe dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații, codul ATC: J05AR17.

Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deozicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în acidul dezoxiribonucleic (ADN-ul) viral prin intermediul reverstranscriptazei HIV (RT), care determină întreruperea lanțului de

ADN. Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB.

Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonamidat al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamida pătrunde în celule și din cauza stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliza prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât fumaratul de tenofovir disoproxil în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) sau celule țintă ale HIV, inclusiv limfocite și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul RT HIV, care determină întreruperea lanțului de ADN.

Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și VHB.

Emtricitabina și tenofovir alafenamida au demonstrat activitate antivirală sinergică la nivelul culturilor de celule. Nu s-a observat niciun fel de antagonism cu emtricitabina sau tenofovir alafenamida în cazul asocierii cu alte medicamente antiretrovirale.

Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe linia de celule MAGI CCR5 și pe CMSP. Valorile concentrației eficace 50% (CE50) pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 și 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 0,075 µM) și a demonstrat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 1,5 µM).

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, de laborator și izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, pe monocite/macrofage primare și pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 și 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 și 12,0 nM) și a manifestat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale

CE50 cuprinse între 0,91 și 2,63 nM).

In vitro

Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1.

Tulpinile HIV-1 izolate, cu sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimă o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, s-a observat tranzitoriu o mutație K70E la nivelul RT HIV-1.

La pacienți netratați anterior

Într-o analiză a datelor cumulate efectuată la pacienți netratați anterior cu antiretrovirale cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe în studiile de fază 3 GS-US-292-0104 și

GS-US-292-0111, genotiparea a fost efectuată pe tulpinile HIV-1 izolate din plasmă, provenite de la toți pacienții cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml în momentul eșecului virusologic confirmat, la săptămâna 144 sau la întreruperea tratamentului în perioada inițială. Până la săptămâna 144, s-a observat apariția uneia sau a mai multor mutații asociate cu rezistența la emtricitabină, tenofovir alafenamidă sau elvitegravir la tulpinile HIV-1 izolate de la 12 din 22 pacienți cu date genotipice evaluabile provenite de la tulpini izolate la inițierea studiului și în caz de eșec al tratamentului cu

E/C/F/TAF (12 din 866 pacienți [1,4%]), puse în corespondență, comparativ cu 12 din 20 tulpini izolate provenite de la pacienți cu date genotipice evaluabile din grupul cu E/C/F/TDF (12 din 867 pacienți [1,4%]). În grupul de tratament cu E/C/F/TAF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 11) și K65R/N (n = 2) la nivelul RT și T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) și

N155H (n = 2) la nivelul integrazei. Dintre tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți care au dezvoltat rezistență în grupul de tratament cu E/C/F/TDF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 9),

K65R/N (n = 4) și L210W (n = 1) la nivelul RT și E92Q/V (n = 4) și Q148R (n = 2), și N155H/S (n = 3) la nivelul integrazei. Majoritatea tulpinilor HIV-1 izolate de la pacienți din ambele grupuri de tratament, la care au apărut mutații asociate cu rezistența la elvitegravir la nivelul integrazei, au dezvoltat și mutații asociate cu rezistența la emtricitabină la nivelul RT.

La pacienții infectați concomitent cu HIV și HVB

Într-un studiu clinic asupra pacienților cu supresie virologică HIV, infectați concomitent cu hepatita B cronică, care au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă (E/C/F/TAF), timp de 48 de săptămâni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței. La acești 2 pacienți nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la vreuna dintre componentele

E/C/F/TAF în HIV-1 sau VHB.

Rezistența încrucișată la pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior sau cu supresie virală

Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistență încrucișată la lamivudină, dar și-au menținut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină.

Mutațiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină.

Tulpina HIV-1 cu rezistență multinucleozidică cu o mutație T69S cu dublă inserție sau cu un complex al mutației Q151M, incluzând K65R, a demonstrat sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă.

Nu s-au efectuat studii cu Descovy privind eficacitatea și siguranța la pacienții netratați anterior.

Eficacitatea clinică a Descovy a fost stabilită în urma studiilor efectuate cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă, la administrarea în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe E/C/F/TAF.

Pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior

În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie emtricitabină 200 mg și tenofovir alafenamidă 10 mg (n = 866) o dată pe zi, fie emtricitabină 200 mg+tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (n = 867) o dată pe zi, ambele administrate cu elvitegravir 150 mg + cobicistat 150 mg sub formă de comprimat cu combinație de doze fixe. Vârsta medie a pacienților era de 36 ani (interval: 18-76), 85% erau bărbați, 57% erau de rasă caucaziană, 25% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Nouăsprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. Valoarea medie plasmatică inițială a

ARN HIV-1 era de 4,5 log10 copii/ml (interval: 1,3-7,0), iar 23% prezentau încărcături virale la momentul inițial > 100000 copii/ml. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 427 celule/mm3 (interval: 0-1360), iar 13% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4+ < 200 celule/mm3.

E/C/F/TAF a demonstrat o superioritate statistică cu privire la atingerea valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu E/C/F/TDF în săptămâna 144. Diferența procentuală a fost de 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%). Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 și 144 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele cumulate privind răspunsul virusologic din Studiile GS-US-292-0104 și

GS-US-292-0111 la săptămânile 48 și 144a,b Săptămâna 48 Săptămâna 144 E/C/F/TAF E/C/F/TDFe E/C/F/TAF E/C/F/TDF (n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 92% 90% 84% 80%

Diferența între tratamente 2,0% (IÎ 95%: -0,7% până la 4,7%) 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%)

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc 4% 4% 5% 4%

Fără date virusologice la 4% 6% 11% 16% intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144

Întreruperea 1% 2% 1% 3% medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid

Întreruperea 2% 4% 9% 11% medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a

ARN HIV-1 < 50 copii/mle

Absența datelor în 1% < 1% 1% 1% intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu Săptămâna 48 Săptămâna 144 E/C/F/TAF E/C/F/TDFe E/C/F/TAF E/C/F/TDF (n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)

Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de subgrup

Vârsta < 50 ani 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (86%) 602/753 (80%) ≥ 50 ani 84/89 (94%) 104/114 (91%) 83/89 (92%) 92/114 (81%)

Masculin 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)

Feminin 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)

Neagră 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)

Alta în afară de neagră 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)

Încărcătură virală inițială < 100000 copii/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100000 copii/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)

Numărul de celule CD4+ la momentul inițial < 200 celule/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) ≥ 200 celule/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)

ARN HIV-1 < 20 copii/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%

Diferența între tratamente 0,4% (IÎ 95%: -3,0% până la 3,8%) 5,4% (IÎ 95%: 1,5% până la 9,2%)

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv); intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 966 și ziua 1049 (inclusiv). b În ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 (≤ 100000 copii/ml, > 100000 copii/ml până la ≤ 400000 copii/ml, sau > 400000 copii/ml), de numărul de celule CD4+ (< 50 celule/μl, 50-199 celule/μl, sau ≥ 200 celule/μl), și în funcție de regiune (SUA sau din afara SUA).

c Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

d Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

e Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc.

Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ a fost de 230 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TAF și 211 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat

E/C/F/TDF(p = 0,024) la săptămâna 48, și 326 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat

E/C/F/TAF și 305 celule/mm3 la pacienții cărora li s-a administrat E/C/F/TDF (p = 0,06) la săptămâna 144.

Eficacitatea clinică a Descovy la pacienții netratați anterior a fost stabilită, de asemenea, în urma unui studiu efectuat cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg), la administrarea în asociere cu darunavir (800 mg) și cobicistat sub formă de comprimat cu combinația cu doze fixe (D/C/F/TAF). În

Studiul (GS-US-299-0102), pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra fie combinația cu doze fixe D/C/F/TAF o dată pe zi (n = 103), fie darunavir și cobicistat și emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil o dată pe zi (n = 50). Proporțiile de pacienți cu o valoare

ARN HIV-1 < 50 copii/ml și < 20 copii/ml sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-299-0102 la

Săptămâna 48a Săptămâna 24 Săptămâna 48 D/C/F/TAF Darunavir, D/C/F/TAF Darunavir, (n = 103) cobicistat și (n = 103) cobicistat și emtricitabină/fumarat emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil de tenofovir disoproxil (n = 50) (n = 50)

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 75% 74% 77% 84%

Diferența între tratamente 3,3% (IÎ 95%: -11,4% până la 18,1%) -6,2% (IÎ 95%: -19,9% până la 7,4%)

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlb 20% 24% 16% 12%

Fără date virusologice la 5% 2% 8% 4% intervalul de evaluare pentru săptămâna 48

Întreruperea medicamentului 1% 0 1% 2% de studiu din cauza EA sau decesuluic

Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a 4% 2% 7% 2%

ARN HIV-1 < 50 copii/mld

Absența datelor în intervalul 0 0 0 0 de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu

ARN HIV-1 < 20 copii/ml 55% 62% 63% 76%

Diferența între tratamente -3,5% (IÎ 95%: -19,8% până la 12,7%) -10,7% (IÎ 95%: -26,3% până la 4,8%)

D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv). b Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

c Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

d Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din urmărire etc.

Pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală

În Studiul GS-US-311-1089, eficacitatea și siguranța conversiei tratamentului de la emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil la Descovy, cu menținerea tratamentului cu cel de-al treilea medicament antiretroviral, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, efectuat la adulți infectați cu HIV-1 cu supresie virală (n = 663). Pacienții trebuiau să prezinte supresie virală stabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) cu schema de tratament inițială, timp de cel puțin 6 luni, și să prezinte HIV-1 fără mutații asociate cu rezistența la emtricitabină sau tenofovir alafenamidă înainte de intrarea în studiu. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru conversia la Descovy (n = 333), fie pentru a rămâne la schema de tratament cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil inițială (n = 330). Pacienții au fost stratificați în funcție de clasa celui de-al treilea medicament din cadrul schemei de tratament anterioare. La momentul inițial, la 46% dintre pacienți se administrau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un IP potențat și la 54% dintre pacienți se administrau emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu un al treilea medicament nepotențat.

Rezultatele tratamentului din Studiul GS--US--311--1089 până la 48 și 96 de săptămâni sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-311-1089 la săptămânile 48a și 96b Săptămâna 48 Săptămâna 96 Schema de Schema de tratament Schema de Schema de tratament tratament conţinând tratament conţinând conţinând emtricitabină/fumarat conţinând emtricitabină/fumarat

Descovy de tenofovir disoproxil Descovy de tenofovir disoproxil (n = 333) (n = 330) (n = 333) (n = 330)

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 94% 93% 89% 89%

Diferența între 1,3% (IÎ 95%: -2,5% până la 5,1%) -0,5% (IÎ 95%: -5,3% până la 4,4%) tratamente

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc < 1% 2% 2% 1%

Fără date virusologice la 5% 5% 9% 10% intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau

Întreruperea 2% 1% 2% 2% medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid

Întreruperea 3% 5% 7% 9% medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a

ARN HIV-1 < 50 copii/mle

Absența datelor în < 1% 0 0 <1% intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu

Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de schema de tratament anterioară

IP potențați 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%)

Alte medicamente cu 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%) rol de al treilea medicament

IP = inhibitor de protează a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 și ziua 377 (inclusiv). b Intervalul de evaluare pentru săptămâna 96 a fost cuprins între ziua 630 și ziua 713 (inclusiv). c Include pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau săptămâna 96, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

d Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

e Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc.

În Studiul GS-US-311-1717, pacienții care prezentau supresie virală (ARN HIV-1 <50 copii/ml) cu schema de tratament conținând abacavir/lamivudină timp de cel puțin 6 luni au fost randomizați în raport de 1:1 fie pentru conversia la Descovy (N=280) în condițiile menținerii celui de al treilea medicament antiretroviral la momentul inițial sau pentru menținerea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină la momentul inițial (N=276).

Pacienții au fost stratificați pe baza clasei celui de al treilea medicament din fosta schemă de tratament a acestora. La momentul inițial, la 30% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină în combinație cu un inhibitor de protează potențat și la 70% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină în combinație cu un al treilea medicament nepotențat. Ratele de succes virusologic la Săptămâna 48 au fost: schema de tratament conținând Descovy: 89,7% (227 din 253 subiecți); schema de tratament conținând abacavir/lamivudină: 92,7% (230 din 248 subiecți). La

Săptămâna 48, conversia la o schemă de tratament conținând Descovy a fost neinferioară comparativ cu continuarea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină de la momentul inițial în menținerea ARN HIV-1 <50 copii/ml.

Pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență renală ușoară până la moderată

În Studiul GS-US-292-0112, eficacitatea și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic, în regim deschis, în care la 242 pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență ușoară până la moderată (RFGeCG: 30-69 ml/minut) s-a efectuat conversia la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg) administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții prezentau supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de efectuarea conversiei.

Vârsta medie era de 58 ani (interval: 24-82), 63 pacienți (26%) având vârsta ≥ 65 ani. Șaptezeci și nouă la sută dintre pacienți erau bărbați, 63% erau de rasă caucaziană, 18% erau de rasă neagră și 14% erau asiatici. Treisprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. La momentul inițial, RFGe mediană era de 56 ml/minut, iar la 33% dintre pacienți, RFGe era cuprinsă între 30 și 49 ml/minut. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 664 celule/mm3 (interval: 126-1813).

În săptămâna 144, la 83,1% dintre pacienți (197/237 pacienți) s-a menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după efectuarea conversiei la emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe.

În studiul GS-US-292-1825, eficacitatea și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe, au fost evaluate într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis, în care 55 adulți infectați cu HIV-1, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/minut), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții au prezentat supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de conversie.

Vârsta medie a fost de 48 ani (interval 23-64). Șaptezeci și șase la sută dintre participanți au fost bărbați, 82% au fost de rasă neagră și 18% au fost caucazieni. Cincisprezece la sută dintre pacienți s-au identificat ca hispanici/latino-americani. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 545 celule/mm3 (interval 205-1473). În săptămâna 48, 81,8% (45/55 pacienți) au menținut

ARN HIV-1 < 50 copii/ml după conversia la terapia cu emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale analizelor de laborator privind lipidele în condiții de repaus alimentar la pacienții care au efectuat conversia.

Pacienți infectați concomitent cu HIV și HVB

În Studiul în regim deschis GS-US-292-1249 asupra pacienților adulți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatita B cronică, au fost evaluate eficiența și siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă (E/C/F/TAF). Șaizeci și nouă din cei 72 de pacienți erau dinainte pe terapie antiretrovirală cu TDF. La începutul trtamentului cu E/C/F/TAF, cei 72 de pacienți au fost supuși unei supresii HIV (ARN HIV-1 < 50 copii/mL) timp de cel puțin 6 luni cu sau fără supresie de ADN HBV și aveau funcția renală compensată. Pacienții aveau vârsta medie de 50 de ani (interval: 28-67), 92% erau de sex masculin, 69% erau caucazieni, 18% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 636 celule/ mm3 (interval: 263-1498). Optzeci și șase la sută dintre pacienți (62/72) au fost supuși unei supresii VHB (ADN VHB < 29 IU/mL) și 42% (30/72) au avut un rezultate

HBeAg pozitiv la momentul inițial.

Dintre pacienții cu rezultat HBeAg pozitiv la momentul inițial, 1/30 (3,3%) a obținut seroconversia la anti-HBe în săptămâna 48. Dintre pacienții cu rezultat HbsAg pozitiv la momentul inițial, 3/70 (4,3%) au obținut seroconversia la anti-HBs în săptămâna 48.

În săptămâna 48, 92% din pacienți (66/72) și-au menținut valoarea ARN HIV-1 < 50 copii/mL după trecerea la emtricitabină și tenofovir alafenamidă, administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație de doze fixă. Schimbarea medie față de momentul inițial al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de -2 celule/mm3. Nouăzeci și doi la sută (66/72 de pacienți) au avut un ADN VHB < 29 IU/mL prin intermediul unei analize statistice care a inclus și datele lipsă = eşec, în săptămâna 48. Dintre cei 62 de pacienți care au fost supuși unei supresii VHB lamomentul inițial, 59 au rămas sub supresie, iar 3 au avut date lipsă. Dintre cei 10 pacienți care nu au fost supuși supresiei VHB la momentul inițial (ADN VHB ≥ 29 IU/mL), 7 au fost suprimați, 2 au rămas în stare detectabilă, iar 1 a avut date lipsă.

Exista date clinice limitate privind utilizarea de E/C/F/TAF asupra pacienților infectați concomitent cu

HIV/VHB netratați anterior.

Modificări ale analizelor privind densitatea minerală osoasă

În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au fost asociate cu reduceri mai mici ale densității minerale osoase (DMO) comparativ cu E/C/F/TDF după 144 săptămâni de tratament, conform măsurării prin absorbțiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul șoldului (modificarea medie: -0,8% față de -3,4%, p < 0,001) și coloanei vertebrale lombare (modificarea medie: -0,9% față de -3,0%, p < 0,001). Într-un studiu separat, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu darunavir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au fost, de asemenea, asociate cu reduceri mai mici ale DMO (determinate prin analiza DXA la nivelul șoldului și al coloanei vertebrale lombare) după 48 săptămâni de tratament comparativ cu darunavir, cobicistat, emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil.

În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, s-au observat îmbunătățiri ale

DMO până la 96 de săptămâni după efectuarea conversiei la Descovy de la o schemă de tratament conținând TDF, comparativ cu modificările minime observate în condițiile menținerii schemei de tratament conținând TDF, determinate pe baza analizei DXA la nivelul șoldului (modificare medie față de momentul inițial de 1,9% față de -0,3%, p < 0,001) și la nivelul coloanei vertebrale (modificare medie față de momentul inițial de 2,2% față de -0,2%, p < 0,001).

În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, DMO nu s-a modificat semnificativ la 48 de săptămâni după conversia la Descovy de la o schemă de tratament conținând abacavir/lamivudină, comparativ cu menținerea schemei de tratament conținând abacavir/lamivudină, după cum s-a determinat pe baza analizei DXA la nivelul șoldului (modificare medie față de momentul inițial de 0,3% față de 0,2%, p = 0,55) și la nivelul coloanei vertebrale (modificare medie față de momentul inițial de 0,1% față de <0,1%, p = 0,78).

Modificări ale analizelor privind funcția renală

În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe după 144 săptămâni de tratament au influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală (măsurați după 144 săptămâni de tratament prin RFGeCG și raportul proteine - creatinină în urină și după 96 săptămâni de tratament prin raportul albumină - creatinină în urină) comparativ cu E/C/F/TDF. După 144 săptămâni de tratament, niciun subiect nu a întrerupt E/C/F/TAF din cauza unei reacții adverse renale cauzate de tratament, comparativ cu 12 subiecți care au întrerupt E/C/F/TDF (p < 0,001).

Într-un studiu separat efectuat la pacienți netratați anterior, emtricitabina și tenofovir alafenamida administrate cu darunavir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe au influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală după 48 săptămâni de tratament comparativ cu darunavir și cobicistat administrate cu emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (vezi și pct. 4.4).

În cadrul unui studiu efectuat la pacienți adulți cu supresie virologică, valorile proteinuriei tubulare au fost similare la pacienții care au efectuat conversia la Descovy, comparativ cu pacienții care au continuat schema de tratament conținând abacavir/lamivudină de la momentul inițial. La

Săptămâna 48, modificarea procentuală mediană a raportului între proteina de legare a retinolului urinar și creatinină a fost de 4% în grupul de tratament cu Descovy și de 16% la pacienții care au continuat schema de tratament conținând abacavir/lamivudină, iar raportul între beta-2 microglobulina urinară și creatinină a fost de 4%, comparativ cu 5%.

În Studiul GS-US-292-0106, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei au fost evaluate într-un studiu în regim deschis în care la 50 adolescenți infectați cu

HIV-1, netratați anterior, s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă (10 mg), administrate cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe. Pacienții aveau vârsta medie de 15 ani (interval: 12-17), iar 56% erau de sex feminin, 12% erau asiatici și 88% erau de rasă neagră. La momentul inițial, valoarea plasmatică mediană a ARN HIV-1 era de 4,7 log10 copii/ml, numărul median de celule CD4+ era de 456 celule/mm3 (interval: 95-1110), iar numărul median de celule CD4+ era de 23% (interval: 7-45%). Cumulat, 22% dintre pacienți aveau o valoare plasmatică la momentul inițial a ARN HIV-1 > 100000 copii/ml. La săptămâna 48, la 92% (46/50) dintre pacienți s-a obținut o valoare ARN HIV-1 < 50 copii/ml, similară cu ratele de răspuns la adulții infectați cu

HIV-1, netratați anterior. Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de 224 celule/mm3. Nu a fost detectată apariția rezistenței la E/C/F/TAF până la săptămâna 48.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Descovy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Emtricitabina se absoarbe rapid și extensiv în urma administrării orale, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei. În urma administrării orale de mai multe doze de emtricitabină la 20 subiecți infectați cu HIV-1, concentrațiile plasmatice maxime de emtricitabină la starea de echilibru (media ± DS) (Cmax) au fost de 1,8 ± 0,7 μg/, iar aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pentru un interval de 24 ore între doze (ASC) a fost de 10,0 ± 3,1 μg*oră/ml. Valoarea medie a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru după 24 ore de la administrarea dozei a fost egală sau mai mare decât valoarea medie in vitro a CI90 pentru activitatea anti-HIV-1.

Expunerea sistemică la emtricitabină nu a fost afectată atunci când emtricitabina a fost administrată împreună cu alimente.

După administrarea de alimente la subiecți sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la aproximativ 1 oră după administrarea dozei pentru tenofovir alafenamidă administrată ca F/TAF (25 mg) sau E/C/F/TAF (10 mg). Valorile medii ale Cmax și ASCfinală, (media ± DS) după consumul de alimente, în urma administrării unei doze unice de 25 mg de tenofovir alafenamidă administrată sub forma Descovy au fost de 0,21 ± 0,13 μg/ml și, respectiv, de 0,25 ± 0,11 μg*oră/ml. Valorile medii ale

Cmax și ASCfinală, în urma administrării unei doze unice de 10 mg de tenofovir alafenamidă administrată sub forma E/C/F/TAF au fost de 0,21 ± 0,10 μg/ml și, respectiv, de 0,25 ± 0,08 μg*oră/ml.

Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea tenofovir alafenamidei cu o masă cu conținut lipidic ridicat (~800 kcal, 50% grăsimi) a determinat o scădere a Cmax a tenofovir alafenamidei (15-37%) și o creștere a ASCfinală (17-77%).

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% și nu a depins de concentrația de emtricitabină, pentru concentrații cuprinse între 0,02 și 200 µg/ml. La concentrația plasmatică maximă, raportul dintre media concentrațiilor plasmatice și sanguine de medicament a fost ~1,0, iar raportul dintre media concentrațiilor din spermă și plasmă a fost ~4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% și nu depinde de concentrație pentru concentrații cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovirului de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%.

Studiile in vitro indică faptul că emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor CYP umane. După administrarea de [14C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (~86%) și fecale (~14%). Un procent de 13% din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți prezumtivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (~9% din doză), și conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (~4% din doză). Nu au fost identificați alți metaboliți.

Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat. În studiile clinice la om, o doză orală de 10 mg de tenofovir alafenamidă (administrat cu emtricitabină și elvitegravir și cobicistat) a determinat concentrații de tenofovir difosfat > 4 ori mai crescute la nivelul CMSP și concentrații cu > 90% mai scăzute de tenofovir în plasmă comparativ cu o doză orală de 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) (administrat cu emtricitabină și elvitegravir și cobicistat).

In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizată prin intermediul CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este minim metabolizată prin intermediul CYP3A4.

În urma administrării cu efavirenz, un medicament probă, inductor moderat al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. În urma administrării de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [14C] a evidențiat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă.

Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăsește în urină (aproximativ 86%) și fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/minut. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Excreția renală a tenofovir alafenamidei reprezintă o cale minoră, < 1% din doză fiind eliminată în urină. Tenofovir alafenamida este eliminată în principal în urma metabolizării în tenofovir. Tenofovir alafenamida și tenofovirul au un timp median de înjumătățire plasmatică de 0,51 și respectiv 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă.

Vârstă, sex și origine etnică

Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante, dependente de vârstă, sex sau origine etnică pentru emtricitabină sau tenofovir alafenamidă.

Expunerile la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (administrate cu elvitegravir și cobicistat) atinse la 24 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă administrate cu elvitegravir și cobicistat în Studiul

GS-US-292-0106 au fost similare cu expunerile atinse la adulți netratați anterior (Tabelul 7).

Tabelul 7: Farmacocinetica emtricitabinei și tenofovir alafenamidei la adolescenți și adulți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale Adolescenți Adulți FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc

ASCtau 14424,4 242,8 275,8 11714,06,4 292,6 (ng*ore/ml) (23,9) (57,8) (18,4) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 2265,0 121,7 14,6 2056,3 162,2 15,2 (ng/ml) (22,5) (46,2) (20,0) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau 102,4 N/C 10,0 95,2 10,6 (ng/ml) (38,9)b (19,6) (46,7) N/C (28,5)

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir alafenamidă

FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir

N/C = nu este cazul

Datele sunt prezentate ca medie (%CV) a n = 24 adolescenți (GS-US-292-0106); n = 19 adulți (GS-US-292-0102) b n = 23 adolescenți (GS-US-292-0106, analiza FC populațională) c n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți (GS-US-292-0111 și GS-US-292-0104, analiza FC populațională)

Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecții sănătoși și pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut) într-un studiu de Fază 1 efectuat cu tenofovir alafenamidă. Într-un studiu de Fază 1 separat, efectuat cu emtricitabină în monoterapie, expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr < 30 ml/minut) (33,7 µg*oră/ml) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µg*oră/ml). Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut).

Expunerile la emtricitabină și tenofovir la 12 pacienți cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, care au primit emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (E/C/F/TAF) în studiul GS-US-292-1825, au fost semnificativ mai crescute comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind farmacocinetica tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, comparativ cu cei cu funcție renală normală. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-au administrat emtricitabină și tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir și cobicistat sub formă de comprimat cu combinație cu doze fixe (vezi pct. 4.8).

Nu există date privind farmacocinetica emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/minut) care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Siguranța emtricitabinei și tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la acești pacienți.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică; deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienței hepatice va fi limitat.

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidei sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, concentrațiile plasmatice totale ale tenofovir alafenamidei și tenofovirului sunt mai scăzute decât cele observate la subiecții cu funcție hepatică normală. După corectare pentru proteinele de legare, concentrațiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei nelegate (libere) sunt similare atât în cazul insuficienței hepatice severe, cât și al funcției hepatice normale.

Pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau virusul hepatitic C

Farmacocinetica emtricitabinei și a tenofovir alafenamidei nu au fost complet evaluate la pacienți cu infecție concomitentă cu VHB și/sau VHC.

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Emtricitabina a demonstrat carcinogenitate redusă la șoarece și șobolan.

Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a DMO la șobolan și câine la expuneri de tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Descovy. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 ori și respectiv 17 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Descovy.

Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate.

Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă comparativ cu fumaratul de tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu fumarat de tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șobolan și iepure, nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, fumaratul de tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, într-un studiu de toxicitate peri- și postnatală, la doze maternotoxice.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan

Macrogol 3350

Talc

Indigotină (E132)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu și sistem de închidere securizat pentru copii, căptușit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conține 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 60 (2 flacoane a 30) și 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/16/1099/003

EU/1/16/1099/004

EU/1/16/1099/006

Data primei autorizări: 21 aprilie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 februarie 2021

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.