DEFERASIROX ZENTIVA 180mg comprimate filmate prospect medicament

Deferasirox Zentiva 90 mg comprimate filmate

Deferasirox Zentiva 180 mg comprimate filmate

Deferasirox Zentiva 360 mg comprimate filmate

Deferasirox Zentiva 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine deferasirox 90 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 58,36 mg.

Deferasirox Zentiva 180 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine deferasirox 180 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 116,72 mg.

Deferasirox Zentiva 360 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine deferasirox 360 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 233,44 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Deferasirox Zentiva 90 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi de culoare albă sau aproape albă cu dimensiuni de 11,8 mm x 5,5 mm.

Deferasirox Zentiva 180 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi de culoare albastru deschis, marcate cu “Z” pe o faţă, cu dimensiuni de 14,8 mm x 6,85 mm.

Deferasirox Zentiva 360 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi de culoare albastru deschis până la albastru, cu dimensiuni de 18,65 mm x 8,6 mm.

Deferasirox Zentiva este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml/kg/lună de masă eritrocitară) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, Deferasirox Zentiva este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:  la pacienţii copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml/kg/lună de masă eritrocitară), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.

 la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml/kg/lună de masă eritrocitară), cu vârsta de 2 ani sau mai mult.

 la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult.

De asemenea, Deferasirox Zentiva este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă.

Tratamentul cu Deferasirox Zentiva trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer.

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 μg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantităţii de fer administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente.

Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

Deferasirox Zentiva comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate dispersabile (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate dispersabile la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate dispersabile, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Comprimate Comprimate Transfuzii Feritină filmate/granule dispersabile plasmatică

Doza inițială 14 mg/kg și zi 20 mg/kg și zi După 20 unități sau > 1000 µg/l (aprox. 100 ml/kg) de ME

Doze inițiale 21 mg/kg și zi 30 mg/kg și zi > 14 ml/kg/lună alternative de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult) 7 mg/kg și zi 10 mg/kg și zi < 7 ml/kg/lună de

ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult)

Pentru pacienții O treime din doza Jumătate din doza de bine controlați cu de deferoxamină deferoxamină deferoxamină

Monitorizare Lunar

Interval-țintă 500 ‒ 1000 µg/l

Trepte de Creștere > 2500 µg/lajustare 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg și zi (la fiecare 3-6 Până la 28 mg/kg și Până la 40 mg/kg și luni) zi zi Scădere 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg/zi < 2500 µg/l

La pacienții tratați La pacienții tratați cu cu >21 mg/kg și zi > 30 mg/kg și zi ‒ Când se atinge valoarea-țintă 500 ‒ 1000 µg/l

Doza maximă 28 mg/kg și zi 40 mg/kg și zi

Se va avea în < 500 µg/l vedere întreruperea tratamentului

Doza zilnică iniţială recomandată de Deferasirox Zentiva comprimate filmate este 14 mg/kg.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de Deferasirox Zentiva comprimate filmate care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg Deferasirox Zentiva comprimate filmate/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de

Deferasirox Zentiva, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fer). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg.

Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a deferasirox comprimate dispersabile utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg, este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 μg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate dispersabile (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate dispersabile la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate dispersabile, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate Comprimate Concentrație Feritină filmate/granule dispersabile hepatică de fer plasmatică (CHF)*

Doza inițială 7 mg/kg și zi 10 mg/kg și zi ≥5 mg Fe/g ms sau > 800 µg/l

Monitorizare Lunar

Trepte de Creștere ≥ 7 mg Fe/g ms sau > 2000 µg/l ajustare 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg și zi (la fiecare 3-6 luni) Scădere < 7 mg Fe/g ms ≤ 2000 μg/l 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg și zi

Doza maximă 14 mg/kg și zi 20 mg/kg și zi 7 mg/kg și zi 10 mg/kg și zi

La adulți neevaluat și ≤ 2000 μg/l

La pacienți copii și adolescenți

Întreruperea < 3 mg Fe/g ms sau < 300 μg/l tratamentului

Readministrarea Nerecomandată tratamentului

*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g ms sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

La pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg.

La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g ms sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l.

Îndată ce este atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fer în organism (CHF < 3 mg Fe/g ms sau feritină plasmatică < 300 μg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fer după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fer în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată.

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 μg/l.

Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min. (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2) şi deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).  Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min.

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale.

Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox comprimate dispersabile la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de deferasirox comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului.

Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu Deferasirox Zentiva (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox.

Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică Clearance-ul creatininei

Înaintea începerii De două ori (2×) și O dată (1×) tratamentului

Contraindicat < 60 ml/min

Monitorizare  Prima lună după Săptămânal și Săptămânal începerea tratamentului sau modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta)  Ulterior Lunar și Lunar

Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg și zi (formula comprimat filmat), dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze

Pacienți adulți > 33% peste media și Scăderi <LNI*(< 90 ml/min) anterioară tratamentului

Pacienți copii și > LNS adecvată vârstei ** și/sau Scăderi <LNI*(< 90 ml/min) adolescenți

După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă

Adulți și copii și Rămâne >33% peste media și/sau Scăderi <LNI*(< 90 ml/min) adolescenți anterioară tratamentului

*LNI: limita normală inferioară

**LNS: limita normală superioară

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:  Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar)  Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar).

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu deferasirox.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului:  Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și  Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul

Fanconi).

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, pot apărea forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Trebuie procedat cu precauție pentru a menține un nivel adecvat de hidratare la pacienții care prezintă evenimente de depleție de volum (cum sunt diareea sau vărsăturile), mai ales la copiii cu boală acută. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu afecţiuni grave, incluzând ciroză hepatică preexistentă. Cu toate acestea, rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabelul 4 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranţă

Test Frecvenţă

Creatinina serică De două ori, anterior tratamentului.

Săptămânal, în timpul primei luni de tratament sau după modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta).

Ulterior, lunar.

Clearance al creatininei şi/sau cistatină C Anterior tratamentului. plasmatică Săptămânal, în prima lună de tratament sau după ajustarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta).

Ulterior, lunar.

Proteinurie Anterior tratamentului. Ulterior, lunar.

Alţi markeri ai funcţiei renale (cum sunt La nevoie. glicozuria la pacienţii fără diabet zaharat şi concentraţiile plasmatice reduse ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraţilor, fosfaturia, aminoaciduria)

Transaminaze plasmatice, bilirubină, Anterior tratamentului. fosfatază alcalină La intervale de 2 săptămâni în timpul primei luni de tratament.

Ulterior, lunar.

Testare auditivă şi oftalmologică Anterior tratamentului. Ulterior, anual.

Greutate corporală, înălţime şi dezvoltare Anterior tratamentului. sexuală Anual, la pacienţi copii şi adolescenţi.

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasirox poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu deferasirox nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici din cauza unei frecvenţe mai ridicate a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu deferasirox trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fer la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu deferasirox copiii cu supraîncărcare cu fer diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea, au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici care sufereau de afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu deferasirox şi să înceapă cu promptitudine evaluarea suplimentară şi tratamentul dacă se suspicionează apariţia unei reacţii adverse gastrointestinale grave.

Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează deferasirox în asociere cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi orali, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm3 (50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot ameninţa viaţa sau pot fi letale. Dacă se suspectează RACS, administrarea deferasirox trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele reacţiilor cutanate severe şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox.

Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile de fetitină sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 μg/l (în supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 μg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fer.

Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi chelatori de fer (vezi pct. 4.3).

Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, deferasirox comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a deferasirox

Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate dispersabile) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii deferasirox. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2).

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate dispersabile şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină).

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, formula comprimate dispersabile), cu repaglinidă, un substrat al

CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al

CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula pentru comprimate dispersabile) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină.

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antiacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antiacide care conţin aluminiu.

Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan au determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei.

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze deferasirox în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Deferasirox poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează deferasirox.

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte.

Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării deferasirox.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Deferasirox are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic cu deferasirox, comprimate dispersabile, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

În asociere cu utilizarea deferasirox, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4).

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 5

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţii adverse organe

Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie necunoscută agravată1, neutropenie1

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă Reacţii de hipersensibilitate (incluzând necunoscută reacții anafilactice şi angioedem)1

Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă Acidoză metabolică1 necunoscută

Tulburări psihice Mai puțin Anxietate, tulburări ale somnului frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Mai puțin Ameţeli frecvente

Tulburări oculare Mai puțin frecvente Cataractă, maculopatie

Rare Nevrită optică

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Surditate

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puțin Durere laringiană mediastinale frecvente

Tulburări gastrointestinale Frecvente Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie

Mai puțin Hemoragie gastrointestinală, ulcer frecvente gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită

Rare Esofagită

Cu frecvenţă Perforare gastrointestinală1, pancreatită necunoscută acută1

Tulburări hepatobiliare Frecvente Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice

Mai puțin Hepatită, colelitiază frecvente

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică1, 2 necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit subcutanat Mai puțin Tulburări de pigmentare frecvente

Rare Reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)

Cu frecvenţă Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită necunoscută alergică1, urticarie1, eritem polimorf1, alopecie1, necroliză toxică epidermică (TEN)1

Tulburări renale şi ale căilor Foarte frecvente Valori crescute ale creatininemiei urinare

Frecvente Proteinurie

Mai puțin Tulburare tubulară renală2 (sindrom frecvente Fanconi dobândit), glicozurie

Cu frecvenţă Insuficienţă renală acută1, 2, nefrită necunoscută tubulointerstiţială1, nefrolitiază1, necroză tubulară renală1

Tulburări generale şi la nivelul Mai puțin Febră, edeme, fatigabilitate locului de administrare frecvente 1 Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

2 Au fost raportate forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice.

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox, formula comprimate dispersabile, în special la pacienţi cu ciroză hepatică preexistentă (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi aveau insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai ferului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie, cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox, comprimate dispersabile, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fer (comprimate dispersabile la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă. Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Semnele timpurii de supradozaj acut sunt efecte digestive, cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături. Au fost raportate tulburări hepatice și renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice și creatininei, cu revenirea la normal după întreruperea definitivă a tratamentului.

O doză unică, administrată în mod eronat, de 90 mg/kg a dus la apariția sindromului Fanconi, care s-a rezolvat după tratament.

Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului și tratament simptomatic, după cum este clinic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03.

Deferasirox este un chelator activ cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare ferul, în proporţie de 2:1. Deferasirox favorizează eliminarea ferului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale acestor metale.

Într-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fer, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg (formula comprimate dispersabile) a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi, respectiv 0,445 mg

Fe/kg/corp şi zi.

Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a comprimatelor dispersabile cu deferasirox.

S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienţi adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥16 ani) şi la 292 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 până la < 16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii copii şi adolescenţi, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Afecţiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice [MDS], sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic deferasirox, formula comprimate dispersabile, cu doze de 20 şi 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism; concentraţia hepatică de fer a fost redusă, în medie, cu aproximativ -0,4 şi, respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (ms)), iar concentraţia plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ -36 şi, respectiv -926 μg/l. În cazul administrării acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fer excretată: aport de fer au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al ferului) şi, respectiv 1,67 (indicând eliminarea netă a ferului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fer având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (formula comprimate dispersabile) timp de un an a menţinut concentraţia hepatică de fer şi a concentraţiei plasmatice a feritinei şi a indus un echilibru net al ferului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentraţia plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fer, indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea

IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg şi zi (formula comprimate dispersabile) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fer depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasirox comprimate dispersabile faţă de deferoxamină în cadrul analizei populaţiei totale de pacienţi. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g ms trataţi cu deferasirox comprimate dispersabile (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥ 50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non-inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale ferului < 7 mg Fe/g ms trataţi cu deferasirox comprimate dispersabile (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol.

Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au fost incluşi în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceştia s-a administrat deferasirox comprimate dispersabile.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că deferasirox comprimate dispersabile ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox comprimate dispersabile care reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Pentru deferasirox comprimate filmate, poate fi avut în vedere un raport de dozare de 3:1 (și anume, o doză de deferasirox comprimate filmate care, numeric, reprezintă o treime din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de dozaj nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentraţii hepatice ale ferului ≥ 7 mg Fe/g ms, administrarea deferasirox comprimate dispersabile în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a ferului şi a concentraţiei plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

A fost efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 225 pacienți cu MDS (risc redus/intermediar-1) și supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge. Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că există un impact negativ al deferasirox asupra supraviețuirii fără evenimente (SFE, un criteriu final compus, care include evenimente cardiace non-letale sau evenimente hepatice) și concentrațiilor plasmatice ale feritinei. Profilul de siguranță a corespuns studiilor anterioare efectuate la pacienții adulți cu MDS.

Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitate al deferasirox la pacienții copii, cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de >33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita normală superioară (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul.

Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate dispersabile, 173 pacienți adulți, copii și adolescenți, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplastic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate dispersabile.

La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fer, tratamentul cu deferasirox comprimate dispersabile a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate dispersabile (doze iniţiale de 5 şi 10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) şi eficacitatea placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi copii şi adolescenţi. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentraţiei hepatice de fer (CHF) de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament. Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg şi zi, deferasirox comprimate dispersabile a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism. În medie, concentraţia hepatică de fer a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate dispersabile (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 μg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate dispersabile (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 115 μg/l la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001).

Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate dispersabile. După ajustarea concentrației, formula comprimate filmate (concentrație 360 mg) a fost echivalentă cu deferasirox comprimate dispersabile (concentrație 500 mg) în ce privește aria medie de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (IÎ 90%: 20,3% - 40,0%); totuși, analiza expunerii clinice/răspuns nu a evidențiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic al unei astfel de creșteri.

Deferasirox (formula comprimate dispersabile) este absorbit după administrare orală, cu o valoare mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (formula comprimate dispersabile) este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a formulei comprimate filmate. Biodisponibilitatea deferasirox comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea asociată comprimatelor dispersabile.

Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate la voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi (conținut de grăsimi <10% din calorii) sau conținut ridicat de grăsimi (conținut de grăsimi >50% din calorii) a evidențiat faptul că ASC și Cmax au înregistrat o scădere ușoară după o masă cu conținut scăzut de grăsimi (cu 11%, respectiv 16%). După o masă cu conținut crescut de grăsimi, ASC și Cmax au crescut (cu 18%, respectiv 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formulei administrate și de efectul mesei cu conținut ridicat de grăsimi pot fi aditive, prin urmare, se recomandă administrarea comprimatelor filmate fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară.

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi.

Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară.

Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC).

Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree.

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox.

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24 ore ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3.

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi doze multiple a fost mai mică decât la pacienţii adulţi. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-

Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) comparativ cu funcţia hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fer la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fer.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni.

Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolani şi iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolani o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină 101

Celuloză microcristalină 200

Crospovidonă tip A

Povidonă K 30

Poloxamer 188

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză 2910/5

Macrogol(4000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Deferasirox Zentiva 180 mg și 360 mg comprimate filmate: Lac indigo carminin aluminiu (E 132)

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperature sub 30°C.

Comprimatele filmate sunt disponibile în blistere din PVC-PVDC/Al.

Deferasirox Zentiva 90 mg, 180 mg și 360 mg comprimate filmate sunt disponibile în ambalaje pentru unitatea comercială conținând 30, 90 sau 300 (doar pentru 360 mg) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10,

Republica Cehă

13285/2020/01-02 13286/2020/01-02 13287/2020/01-02-03

Data primei autorizări: Iunie 2020

Iunie 2020