DEFERASIROX MSN LABORATORIES 360mg comprimate filmate prospect medicament

Deferasirox MSN Laboratories 90 mg comprimate filmate

Deferasirox MSN Laboratories 180 mg comprimate filmate

Deferasirox MSN Laboratories 360 mg comprimate filmate

Deferasirox MSN Laboratories 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg.

Deferasirox MSN Laboratories 180 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg.

Deferasirox MSN Laboratories 360 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg.

Comprimat de 90 mg lactoză monohidrat 27 mg

Comprimat de 180 mg lactoză monohidrat 54 mg

Comprimat de 360 mg lactoză monohidrat 108 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Deferasirox MSN Laboratories 90 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galbenă, cu margini zimțate (aproximativ 11mm x 4 mm), marcat cu 'D' pe una dintre fețe și cu '90' pe cealaltă față.

Deferasirox MSN Laboratories 180 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galbenă, cu margini zimțate (aproximativ 14 mm x 5 mm), marcat cu 'D' pe una dintre fețe și cu '180' pe cealaltă față.

Deferasirox MSN Laboratories 360 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galbenă, cu margini zimțate (aproximativ 17mm x 6 mm), marcat cu 'D' pe una dintre fețe și cu '360' pe cealaltă față.

Deferasirox MSN Laboratories este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml/kg/lună masă eritrocitară) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau peste.

De asemenea, Deferasirox MSN Laboratories este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la următoarele grupe de pacienţi:

- la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml/kg/lună masă eritrocitară), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,

- la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau peste,

- la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai peste.

De asemenea, Deferasirox MSN Laboratories este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie care nu sunt dependenți de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă.

Tratamentul cu Deferasirox MSN Laboratories trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier.

Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate prin transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente.

Se recomandă precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diferite denumiri comerciale. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate Transfuzii Feritină plasmatică

Doza inițială 14 mg/kg/zi După 20 unități sau >1000 µg/l (aproximativ 100 ml/kg) de

ME

Doze inițiale 21 mg/kg/zi >14 ml/kg/lună de alternative ME (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult) 7 mg/kg/zi <7 ml/kg/lună de ME (aproximativ <2 unități/lună pentru un adult)

Pentru O treime din doza de pacienții bine deferoxamină controlați cu deferoxamină

Monitorizare Lunar

Interval țintă 500-1000 µg/l

Trepte de Creștere ajustare (la 3,5 - 7 mg/kg/zi >2500 µg/l interval de 3-6 Până la 28 luni) mg/kg/zi Scădere 3,5- 7 mg/kg/zi ≤2500 µg/l

La pacienții tratați cu doze >21 mg/kg/zi -Când se atinge valoarea- 500-1000 µg/l țintă

Doza maximă 28 mg/kg/zi

Se va avea în vedere <500 µg/l întreruperea tratamentului

Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate este de 14 mg/kg greutate corporală.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care necesită reducerea concentrațiilor mari de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care nu necesită reducerea concentrațiilor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de deferasirox sub formă de comprimate filmate, care reprezintă o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg/zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la administrarea unei doze iniţiale zilnice de 14 mg deferasirox sub formă de comprimate filmate/kg/zi).

Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de deferasirox comprimate filmate, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi ajustate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg.

Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg (doză de comprimat filmat echivalent cu 30mg/Kg de comprimate dispersabile), este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel de doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg, deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg, după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg, pentru menţinerea valorilor concentrațiilor de feritină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie luate măsuri de precauție în timpul tratamentului de chelare, pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă, la toţi pacienţii (vezi pct.4.4)

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diferite denumiri comerciale. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate Concentrație Feritină hepatică de fer plasmatică (CHF)*

Doza inițială 7 mg/kg/zi ≥5 mg Fe/g ms sau >800 µg/l

Monitorizare Lunar

Trepte de Creștere ≥7 mg Fe/g ms sau >2000 µg/l ajustare (la 3,5-7 mg/kg/zi fiecare 3-6 luni) Scădere <7 mg Fe/g ms sau ≤2000 µg/l 3,5-7 mg/kg/zi

Doza maximă 14 mg/kg/zi

Pentru pacienți adulți 7 mg/kg/zi pentru pacienți copii si adulti

La copii și adolescenți 7 mg/kg/zi neevaluat și ≤2000 µg/l atât la pacienți adulți, cât și la pacienti copii și adolescenți

Întreruperea <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l tratamentului

Readministra Nerecomandată rea tratamentului

*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La interval de 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă

CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g ms sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de deferasirox comprimate filmate de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest valoare la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

Atât la pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg.

La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g ms sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l.

Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fier în organism (CHF < 3 mg Fe/g ms sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fier după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fier în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată.

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge:

Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct.4,2) Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului la tratament și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct.

4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei, pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la interval de trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Siguranţa şi eficacitatea deferasiroxului la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. (vezi pct.

4.3 și pct. 4.4).

Deferasirox MSN Laboratories nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-

Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă, până la limita de 50% din doza de tratament recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2), iar Deferasirox MSN

Laboratories trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi zdrobite și administrate prin presărarea întregii doze pe alimente moi, de exemplu iaurt sau suc de mere (piure de mere). Doza trebuie administrată imediat și complet și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință în același moment al zilei în fiecare zi și pot fi administrate pe stomacul gol sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a fierului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut.

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).

În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg/lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox sub formă de comprimate filmate la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc crescut de evenimente adverse renale la administrarea de deferasirox sub formă de comprimate filmate, în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei

Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă farmaceutică la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

După punerea pe piață au fost raportate, în cazul pacienților tratați cu deferasirox, cazuri de tubulopatie renală (cum ar fi sindromul Fanconi) și insuficiență renală asociată cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonice, în special la copii. Se recomandă ca encefalopatia hiperamonemică să fie luată în considerare, iar la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale stării mentale în timpul tratamentului cu deferasirox trebuie monitorizate concentrațiile de amoniac.

Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică Clearance-ul creatininei

Înaintea începerii tratamentului De două ori (2x) și O dată (1x)

Contraindicat <60 ml/minut

- Prima lună după începerea Săptămânal și Săptămânal tratamentului sau modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta)

- Ulterior Lunar și Lunar

Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg/z i (forma farmaceutică compri mat film at), dacă sunt observați următorii parame tri renali la două vizite cons ecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze

Pacienți adulți > 33% peste media șșii SLcuăndaer ri <LIVN* aLnutneariro ară (<90 ml/minut) tratamentului > LSVN adecvată Scăderi <LIVN*

Pacienți copii și adolescenți vârstei ** și/sau (<90 ml/minut)

După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă

Adulți și copii și adolescenți Rămâne >33% peste și/sau Scăderi <LIVN* media anterioară (<90 ml/minut) tratamentului

*LIVN: limita inferioară a valorilor normale

**LSVN: limita superioară a valorilor normale

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar valori anormale ale parametrilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

* Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar)

* Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale concentrațiilor plasmatice ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar).

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu deferasirox.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele, în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului:

* Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și

* Valori anormale persistente ale altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi).

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale.

Formele severe asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice pot să apară la pacienții tratați cu deferasirox, în special la copii. Se recomandă ca encefalopatia hiperamonemică să fie luată în considerare, iar concentrațiile de amoniac trebuie măsurate la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale stării mentale în timpul tratamentului cu deferasirox. Trebuie avut grijă să se mențină hidratarea adecvată la pacienții care prezintă evenimente care duc la diminuarea volemiei (cum ar fi diaree sau vărsături), în special la copiii cu afecțiuni acute.

Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică au fost la pacienţi cu afecţiuni grave, incluzând afecțiuni hepatice cronice preexistente (inclusiv ciroză hepatică și hepatită C) și insuficiență multisistemică. Rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabel 4 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranță

Test Frecvenţă

Creatinina serică De două ori, anterior tratamentului.

Săptămânal, în timpul primei luni de tratament sau după modificarea dozei (inclusiv la trecerea de la o formă farmaceutică la alta).

Ulterior, lunar.

Clearance al creatininei şi/sau cistatină C Anterior tratamentului.

plasmatică Săptămânal, în prima lună de tratament sau după ajustarea dozei (inclusiv la trecerea de la o formă farmaceutică la alta).

Ulterior, lunar.

Proteinurie Anterior tratamentului.

Ulterior, lunar.

Alţi markeri ai funcţiei renale (cum sunt La nevoie.

glicozuria la pacienţii fără diabet zaharat şi concentraţiile plasmatice reduse ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraţilor, fosfaturia, aminoaciduria)

Transaminaze plasmatice, bilirubină, Anterior tratamentului.

fosfatază alcalină La intervale de 2 săptămâni în timpul primei luni de tratament.

Ulterior, lunar.

Testare auditivă şi oftalmologică Anterior tratamentului.

Ulterior, anual.

Greutate corporală, înălţime şi dezvoltare Anterior tratamentului sexuală Anual, la pacienţi copii şi adolescenţi.

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc crescut de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasirox poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu deferasirox nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici, din cauza unei frecvenţe mai mari a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu deferasirox trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fier la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu deferasirox copiii cu supraîncărcare cu fier diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea, au fost raportate hemoragii gastro-intestinale letale, în special la pacienţi vârstnici diagnosticați cu afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastro-intestinală în timpul terapiei cu deferasirox. În caz de ulcerație sau hemoragie gastro-intestinală tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt şi trebuie începute cu promptitudine evaluarea suplimentară şi tratamentul. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează deferasirox concomitent cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi cu administrare orală, pacienţii cărora li se administrează concomitent anticoagulante şi pacienţii cu număr de trombocite sub 50000/mm3 (50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Afecțiuni cutanate

Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută, urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală, pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (SCAR), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) și reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care ar putea pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă se suspectează SCAR sau orice altă reacție adversă, administrarea de deferasirox trebuie imediat întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați atent.

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu Deferasirox MSN

Laboratories trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere și auditive

S-au raportat tulburări auditive (diminuare a auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct.

4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la interval de 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravare a acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox.

Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente, care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte considerații

Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile feritinei sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei se situează constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor pediatrici trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii și adolescenți cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la interval de 12 luni), greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fier. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fier.

Deferasirox MSN Laboratories conține lactoză și sodiu

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fier. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori de fier (vezi pct. 4.3).

În cazul administrări sub formă de comprimate filmate cu o masă bogată în grăsimi, Cmax a deferasirox a fost crescută (cu 29%) . Deferasirox poate fi administrat pe stomacul gol sau cu o masă ușoară, de preferință în același moment al zilei (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Substanțe care pot scădea expunerea sistemică la deferasirox

Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii deferasiroxului. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2).

Interacțiune cu midazolam și alte subsatnțe metabolizate de CYP3A4

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). Din punct de vedere clinic, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se administrează deferasirox concomitent cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină).

Interacțiune cu repaglinidă și alte substanțe metabolizate de CYP2C8

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

Interacțiune cu teofilină și alte substanțe metabolizate de CYP1A2

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al

CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg/zi, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a

Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină.

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fier, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate concomitent cu medicamente antacide care conţin aluminiu.

Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizi sau bifosfonaţi cu administrare orală, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan a determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul interacțiunii rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată evaluarea farmacocineticii (ASC, clearance) a dozei de test cu busulfan pentru a permite ajustarea dozei.

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze deferasirox în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Deferasirox poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează deferasirox.

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării deferasirox.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Deferasirox are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care prezintă reacţia adversă mai puţin frecventă - ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic cu deferasirox sub formă decomprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi pediatrici includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici.

Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul de valori normale. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei, atât la pacienţii pediatrici, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5

Cu frecvenţă Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie agravată1, neutropenie1 necunoscută:

Cu frecvenţă Reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacții anafilactice şi necunoscută: angioedem)1

Cu frecvenţă Acidoză metabolică1 necunoscută:

Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului

Frecvente: Cefalee

Mai puțin frecvente: Amețeli

Mai puțin frecvente: Cataractă, maculopatie

Rare: Nevrită optică

Mai puțin frecvente: Surditate

Mai puțin frecvente: Durere laringiană

Frecvente: Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie

Mai puțin frecvente: Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită

Rare: Esofagită

Cu frecvență Perforație gastrointestinală1, pancreatită acută1 necunoscută:

Frecvente: Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice

Mai puțin frecvente: Hepatită, colelitiază

Cu frecvență necunoscută: Insuficienţă hepatică1,2

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puțin frecvente: Tulburări de pigmentare

Rare: Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Cu frecvență Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită alergică1, urticarie1, eritem necunoscută: polimorf1, alopecie1, necroliză epidermică toxică (NET)1

Foarte frecvente: Valori crescute ale creatininemiei

Frecvente: Proteinurie

Mai puțin frecvente: Tulburare tubulară renală2 (sindrom Fanconi dobândit), glicozurie

Cu frecvență Insuficienţă renală acută1,2, nefrită tubulointerstiţială1, nefrolitiază1, necunoscută: necroză tubulară renală1

Mai puțin frecvente: Febră, edeme, fatigabilitate 1Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament. 2Au fost raportate forme severe asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamoniemice.

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă la medicament la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu utilizarea de deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai fierului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct.

4.4).

Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

În cadrul unei meta-analize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi pedriatici cu beta- talasemie, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi de 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi pedriatici. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fier (comprimate pentru dispersie orală, la o doză de 10 mg/kg/zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita superioară a valorilor normale au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Pacienți pedriatici

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, decât la pacienţii mai în vârstă.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratați cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procent mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro

Semnele timpurii de supradozaj acut sunt efecte digestive, cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături. Au fost raportate tulburări hepatice și renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice și creatininei, cu revenirea la normal după întreruperea definitivă a tratamentului.

O doză unică, administrată în mod eronat, de 90 mg/kg a dus la apariția sindromului Fanconi, care s-a rezolvat după tratament.

Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului și tratament simptomatic, după cum este clinic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03.

Deferasirox este un chelator activ, cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat, care leagă cu afinitate mare fierul, în proporţie de 2:1. Deferasirox favorizează eliminarea fierului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale acestor metale.

Într-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fier, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg (forma farmeceutică de comprimate pentru dispersie orală), a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi, respectiv 0,445 mg Fe/kg greutate corporală/zi.

Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală (denumit mai jos 'deferasirox”). Comparativ cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală, doza de deferasirox comprimate filmate este cu 30% mai mică, valoarea dozei fiind rotunjită la cea a unui comprimat cu concentrația cea mai apropiată (vezi pct.

5.2).

S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienţi adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥16 ani) şi la 292 pacienţi pediatrici (cu vârsta de 2 până la < 16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii copii şi adolescenţi, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.

Afecţiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice [MDS], sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic cu deferasirox, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală, cu doze de 20 şi 30 mg/kg, efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie, cărora li s- au efectuat frecvent transfuzii, a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fier din organism; concentraţia hepatică de fer a fost redusă, în medie, cu aproximativ -0,4 şi, respectiv - 8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ -36 şi, respectiv -926 µg/l. În cazul administrării acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fer excretată: aport de fer au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al ferului) şi, respectiv 1,67 (indicând eliminarea netă a ferului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fier având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) timp de un an a menţinut concentraţia hepatică de fer şi concentraţia plasmatică a feritinei şi a indus un echilibru net al fierului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentraţia plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fier, indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg şi zi (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fier depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul

IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasirox comprimate pentru dispersie orală faţă de deferoxamină în cadrul analizei populaţiei totale de pacienţi. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g mstrataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥ 50 mg/kg), s-au atins criteriile de non- inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale fierului < 7 mg Fe/g masa uscată(ms) trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea, din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului, chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au fost incluşi în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceştia s-a administrat deferasirox comprimate pentru dispersie orală.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că deferasirox comprimate pentru dispersie orală ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox comprimate pentru dispersie orală reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de dozaj nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentraţii hepatice ale fierului ≥ 7 mg Fe/g ms, administrarea deferasirox comprimate pentru dispersie orală în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

A fost efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 225 pacienți cu MDS (risc redus/intermediar-1) și supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge. Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că există un impact negativ al deferasirox asupra supraviețuirii fără evenimente (SFE, un criteriu final compus, care include evenimente cardiace non-letale sau evenimente hepatice) și concentrațiilor plasmatice ale feritinei. Profilul de siguranță a corespuns studiilor anterioare efectuate la pacienții adulți cu MDS.

Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitate al deferasirox la pacienții pedriatici cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți pedriatici cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de >33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul.

Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, adolescenți și copii, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplazic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală.

A fost efectuat un studiu randomizat, deschis 1:1, la 224 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, cu anemie dependentă de transfuzii și supraîncărcare cu fer, pentru a evalua complianța la tratament, eficacitatea acestuia și siguranța deferasirox formula granulară comparativ cu formula comprimate pentru dispersie orală. Majoritatea pacienților (142, 63,4%) din studiu au avut beta-talasemie majoră, 108 (48,2%) pacienți nu au fost supuși anterior terapiei de chelare cu fer (TCF) (vârsta medie de 2 ani, 92,6% cu vârsta cuprinsă între 2 și <10 ani) și 116 (51,8%) au fost supuși anterior TCF (vârsta medie de 7,5 ani, 71,6% cu vâsta cuprinsă între 2 și <10 ani) fiind administrat anterior deferasirox la 68,1% dintre aceștia. În analiza primară efectuată la pacienții care nu au fost supuși anterior la TCF, după 24 de săptămâni de tratament, rata complianței a fost de 84,26% și 86,84% în brațul pacienților care au primit comprimate pentru dispersie orală, respectiv în brațul pacienților care au primit deferasirox granule, fără diferențe statistice semnificative. În mod similar, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește modificările valorilor medii față de cele inițiale ale feritinei serice (FS) între cele două brațe de tratament (-171,52 μg/l [IÎ 95%: -517,40, 174,36] pentru comprimate cu dispersie orală (DO) și 4,84 μg/l [IÎ 95%: -333,58, 343,27] pentru formulele granulare, diferența dintre valorile medii [granule - DO] 176,36 μg/l [IÎ 95%: -129,00, 481,72], valoarea p=0,25 în ambele cazuri). Studiul a concluzionat că eficacitatea tratamentului și complianța la tratament nu au fost diferite între brațele de tratament în care s-au administrat deferasirox granule și deferasirox comprimate pentru dispensie orală, la momente diferite în timp (24 și 48 săptămâni). Per total, profilul de siguranță a fost comparabil între formulele granulare și comprimatele pentru dispersie orală.

La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fier, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi 10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) şi administrare de placebo (56 de pacienţi).

Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi pedriatici. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea concentraţiei hepatice de fier (CHF), de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament. Unul dintre criteriile secundare de evaluare a eficacității a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină, de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg/zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fier din organism. În medie, concentraţia hepatică de fier a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg/zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg/zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001).

Deferasirox sub formă de comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare, comparativ cu cea a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, forma farmaceutică de comprimat filmat (concentrație 360 mg) a fost echivalentă cu forma farmaceutică de comprimat pentru dispersie orală (concentrație de 500 mg) în ceea ce privește valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC), în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (ÎI 90%: 20,3% - 40,0%); cu toate acestea, o analiză clinică a expunerii/răspunsului nu a evidențiat niciun efect clinic relevant al unei astfel de creșteri.

Deferasirox (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70%, comparativ cu cea obținută după doza administrată intravenos. Biodisponibilitatea absolută a formei farmaceutice de comprimate filmate nu a fost determinată. Biodisponibilitatea deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea a deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală.

Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate unor voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și cu o masă cu conținut scăzut de lipide (conținut de lipide <10% din calorii) sau cu conținut ridicat de lipide (conținut de lipide > 50% din calorii), ASC și

Cmax au scăzut ușor după o masă cu conținut scăzut de lipide (cu 11% și, respectiv, 16%). După o masă bogată în lipide, ASC și Cmax au crescut (cu 18% și, respectiv, 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formei farmaceutice și induse de o masă bogată în lipide pot fi aditive și, prin urmare, se recomandă ca deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate filmate să fie administrat fie pe stomacul gol, fie cu o masă ușoară.

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi.

Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară.

Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină, după o doză unică de deferasirox, a determinat o reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC).

Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree.

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox.

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24 h ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze repetate, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienți

Pacienţi copii și adolescenți

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi repetate a fost mai mică decât la pacienţii adulţi.

La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child- Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-

Pugh clasa B), comparativ cu pacienții cu funcţie hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fier la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fier.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fier. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni.

Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolan şi iepure. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolan o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

Celuloză microcristalină (E 460)

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropil celuloză de joasă substituție (E 463)

Poloxamer 188

Povidonă K 30

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Stearil fumarat de sodiu

Ulei de ricin hidrogenat.

Opadry yellow 03H520019

HPMC 2910/Hipromeloză (E 464)

Dioxid de titan (E 171),

Propilenglicol (E 1520),

Talc (E 553b),

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al

Mărimi de ambalaj: cutii cu 30 și 90 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice 196 00 Prague 9

Republica Cehă

12276/2019/01-02 12277/2019/01-02 12278/2019/01-02

Autorizare - August 2019

Ianuarie 2024