DASATINIB TEVA 20mg comprimate filmate prospect medicament

Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 50 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 70 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 20 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 26,3 mg și sodiu 0,6 mg.

Dasatinib Teva 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 50 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 65,7 mg și sodiu 1,5 mg.

Dasatinib Teva 70 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 70 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 91,9 mg și sodiu 2,1 mg.

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 80 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 105,0 mg și sodiu 2,4 mg.

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 100 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 131,3 mg și sodiu 3,0 mg.

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimate).

Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, rotund cu margini teșite și marcat cu '20” pe una din fețe, cu diametrul de aproximativ 5,6 mm.

Dasatinib Teva 50 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, oval cu margini teșite și marcat cu '50” pe una din fețe, cu dimensiuni de aproximativ 10,8 x 5,8 mm.

Dasatinib Teva 70 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, rotund cu margini teșite și marcat cu '70” pe una din fețe, cu diametrul de aproximativ 8,8 mm.

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, cu formă triunghiulară cu margini teșite și marcat cu '80” pe una din fețe, cu diametrul de aproximativ 10,0 mm.

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, oval cu margini teșite și marcat cu '100” pe una din fețe, cu dimensiuni de aproximativ 14,8 x 7,2 mm.

4. PARTICULARITĂȚI CLINICE

Dasatinib Teva este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu:

- leucemie mieloidă cronică (LMC) în faza cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), nou diagnosticați.

- LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib.

- leucemia acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare.

Dasatinib Teva este indicat pentru tratamentul copiilor si adolescenților cu:

- LMC Ph+ în fază cronică (LMC Ph+-FC) nou diagnosticați sau LMC Ph+-FC cu rezistentă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib.

Terapia trebuie inițiată de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu leucemie.

Pacienții adulți

Doza inițială recomandată pentru pacienții cu LMC în fază cronică este de 100 mg o dată pe zi.

Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (LMC Ph+-FC)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se administrează oral o dată pe zi sub formă de comprimate filmate Dasatinib Teva fie sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor greutății corporale sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg; la acești pacienți trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală. Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității. Nu există experiență privind tratamentul cu Dasatinib Teva la copiii cu vârsta sub 1 an.

Comprimatele filmate de Dasatinib Teva și pulberea de dasatinib pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la pulbere de dasatinib pentru suspensie orală la comprimatele de Dasatinib Teva sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală, pot face acest lucru, cu condiția să fie respectate recomandările privind dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele inițiale zilnice recomandate de Dasatinib Teva comprimate la copii și adolescenți sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de de Dasatinib Teva comprimate pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-

FC

Greutate corporală (kg)a Doză zilnică (mg) 10 până la mai puțin de 20 kg 40 mg 20 până la mai puțin de 30 kg 60 mg 30 până la mai puțin de 45 kg 70 mg cel puțin 45 kg 100 mg a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienții cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la acești pacienți trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală..

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți și la copii și adolescenți a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatetlor clinice pe termen lung după obținerea unui răspuns citogenetic sau molecular ( incluzând răspunsul citogenetic complet [ RCyC], răspuns molecular major [RMR] și MR4.5) nu a fost investigat.

Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Teva comprimate filmate este disponibil în concentrații de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg și 100 mg sau o pulbere de dasatinib pentru suspensie orală.

Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității.

În studiile clinice la pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+, a fost permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMS în fază avansată sau LAL Ph+) la pacienții care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată.

Următoarele creșteri ale dozei prezentate în Tabelul 2 sunt recomandate la pacienții copii și adolescenți care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale.

Tabelul 2: Creșterea dozei la copii și adolescenți cu LMC Ph+ - FC Doză (doza maximă pe zi)

Doza de început Creștere

Comprimate 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Ajustarea dozei pentru reacții adverse Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. Factorul de creștere hematopoietică a fost utilizat la pacienții cu mielosupresie rezistentă.

Recomandarile privind modificările dozei sunt rezumate în tabelele 3 și 4.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la adulți 1 Se oprește tratamentul până când

NAN ≥ 1,0 x 109/l și trombocitele ≥ 50 x 109/l.

2 Se reia tratamentul la doza de start inițială.

Adulții cu LMC în fază 3 Dacă trombocitele < 25 x 109/l și/sau NAN < 0,5 x 109/l cronică (doza inițială recurența NAN < 0,5 x 109/l timp de > 7 și/sau este de 100 mg o dată pe 9 zile, se repetă pasul 1 și se reia trombocite < 50 x 10 /l zi) tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea episod, se reduce și mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (pentru pacienții nou diagnosticați) sau se oprește tratementul ( la pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib).

1 Se verifică dacă citopenia este legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie).

2 Dacă citopenia nu are legătură cu leucemia, se oprește tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l și

Adulți cu LMC în fază trombocitele ≥ 20 x 109/l și se reia accelerată și în fază NAN < 0,5 x 109/l tratamentul la doza de start inițială.

blastică și LAL Ph+ și/sau (doza inițială este de 140 trombocite < 10 x 109/l 3 Dacă reapare citopenia, se mg o dată pe zi) repetă pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).

4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

NAN: numărul absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la copii și adolescenți cu

LMC PH+ - FC 1. Dacă citopenia persistă mai Doză (doza maximă pe zi) mult de 3 săptămâni, se Doza de Primul nivel Al doilea verifică dacă citopenia este start inițială de reducere a nivel de legată de leucemie (aspirat de dozei reducere a măduvă sau biopsie). dozei Comprimate 40 mg 20 mg * 2. Dacă citopenia nu are legătură cu leucemia, se oprește tratamentul până când 60 mg 40 mg 20 mg

NAN* ≥1,0 × 109/l și trombocitele ≥75 × 109/l și se reia tratamentul la doza de start 70 mg 60 mg 50 mg inițială sau la doză redusă.

3. Dacă citopenia reapare, se reefectuează aspiratul de 100 mg 80 mg 70 mg măduvă/biopsia și se reia tratamentul la o doză redusă.

NAN: numărul absolut de neutrofile

*nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat

La copiii și adolescenții cu LMC Ph+ - FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥3 pe durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Teva trebuie întrerupt și poate fi reluată ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate a citopeniei și de răspuns hematologic se vor realiza în funcție de necesitate.

Reacții adverse non-hematologice

Dacă apare o reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul inițial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeași doză în cazul în care aceasta este prima apariție a reacției adverse și doza trebuie redusă în cazul în care este o reacție adversă recurentă. Dacă apare o reacție adversă non-hematologică severă, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform neceităților la o doză redusă, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse. La pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi și, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienții cu LMC în fază avansată sau

LAL Ph+ tratați cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi și, dacă este necesară, reducrea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu LMC-FC care prezintă reacții adverse non-hematologice; dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul inițial. Dacă episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, trebuie luat în considerare un tratament cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea (vezi pct. 4.4 și 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeași doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (gradul 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat, după caz, în doză redusă, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.

Siguranța și eficacitatea dasatinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu LAL Ph+ nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Nu au fost observate diferențe farmacocinetice relvante clinic legate de vârstă la acești pacienți. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.

Insuficiența hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată. Cu toate acestea, Dasatinib Teva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct.

5.2).

Nu s-au efectuat studii clinice cu dasatinib la pacienții cu disfuncție renală ( studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Deoarece clearance-ul renal al dasatinib și al metaboliților săi este <4%, nu se așteaptă o scădere a liminării totale din organism la pacienții cu insuficiență renală.

Dasatinib Teva trebuie administrat pe cale orală.

Pentru a menține același nivel al dozelor și a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie să fie sfărâmate, tăiate sau mestecate; acestea trebuie să fie înghițite întregi.

Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienților care administrează un comprimat dizolvat este mai mică decât la cei care înghit comprimatul întreg.

Dasatanib poate fi administrat cu sau fără alimente și trebuie adimistrat constant fie dimineața, fie seara. Pulberea pentru suspensie orală trebuie utilizată la pacienții care nu pot înghiți comprimatele.

Dasatinib nu trebuie administrat împreună cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Dasatinib este un substrat și un inhibitor al citocromului P450 (CYP 3A4). Prin urmare, există potențial de interacțiune cu alte medicamente administrate concomitent care sunt metabolizate în principal prin CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de dasatinib și medicamente sau substanțe care inhibă puternic CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate crește expunerea la dasatinib. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, nu se recomandă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a medicamentelor care induc CYP3A4 (de ex. dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau preparate din plante medicinale care conțin

Hypericum perforatum, cunoscută și sub denumirea de sunătoare) poate reduce în mod substanțial expunerea la dasatinib, cu potențial de ceștere a riscului de eșec terapeutic. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu un potențial mai redus de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui substrat CYP3A4 poate crește expunerea la substratul

CYP3A4. De aceea, sunt necesare precauții atunci când este administrat dasatinib concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și al unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniștii H2 și inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandați iar medicamentele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel puțin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Pe baza rezultatelor dintr-un studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată (vezi pct. 5.2). Datorită limitărilor acestui studiu clinic, se recomandă precauție în administrarea dasatinib la pacienții cu insuficiență hepatică.

Reacții adverse importante

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie. Apariția acestora este mai precoce și mai frecventă la pacienții cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică. La pacienții adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, se vor face analize hematologice complete săptămânal în primele 2 luni și apoi lunar sau în funcție de starea clinică. La pacienții cu LMC în fază cronică, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni și apoi la fiecare 3 luni sau în funcție de starea clinică.

Mielosupresia este, în general, reversibilă și de obicei gestionată prin întreruperea temporară a dasatinib sau prin reducerea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Dintre pacienții cu LMC în fază cronică (n = 548), 5 pacienți (1%) tratați cu dasatinib au prezentat hemoragii de gradul 3 sau 4. În studiile clinice la pacienții cu LMC în fază avansată tratați cu doza recomandată de dasatinib (n = 304), la 1% dintre pacienți s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central ( SNC). Un caz a fost letal și a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastrointestinale de gradul 3 sau 4 s-u produs la 6% dintre pacienții cu LMC în fază avansată și, în general, au necesitat întreruperea tratamentului și transfuzii. Alte hemoragii de gradul 3 sau 4 s-au produs la 2% dintre pacienții cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la acești pacienți au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro și in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează în mod reversibil activarea trombocitelor.

Este necesară precauție dacă pacienții trebuie să ia medicamente care inhibă funcția trombocitelor sau anticoagulante.

Retenția de fluide

Dasatinib este asociat cu retenția de fluide. În studiul clinic de fază III, la pacienții nou diagnoticați cu

LMC în fază cronică, retenția de fluide de gradul 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienți (5%) în grupul tratat cu dasatinib și la 2 pacienți (1%) în grupul tratat cu imatinib, după o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni (vezi pct. 4.8). La toți pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, retenția severă de fluide a apărut la 32 de pacienți (6%) tratți cu dasatinib în doza recomandată (n = 548). În studiile clinice la pacienții cu LMS în fază avansată trtați cu dasatinib în doza recomandată (n = 304), retenția de fluide de gradul 3 sau 4 a fost raportată la 8% dintre pacienți, incluzând revărsate pleurale și pericardice de gradul 3 sau 4 raportate la 7% și, respectiv, 1% dintre pacienți. La acești pacienți, edemul pulmonar de grad 3 sau 4 și hipertensiunea aterială pulmonară au fost raportate fiecare la 1% dintre pacienți.

Pacienții care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleurală, cum ar fi dispneea sau tusea seacă, trebuie evaluați prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteză și terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenție de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri suportive, care includ diureticele și scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 și 4.8). Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardică și insuficiență cardiacă congestivă și trebuie monitorizați riguros.

Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară pre-capilară confirmată prin cateterizare cardiacă dreaptă) a fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost diagnosticată după inițierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.

Înainte de inițierea tratamentului cu dasatinib, pacienții trebuie să fie evaluați în vederea detectării unor semne și simptome ale unei afecțiuni cardiopulmonare subiacente,. O ecocardiografie trebuie efectuată la inițierea tratamentului la fiecare pacient care prezintă simptome de afecțiune cardiacă și trebuie avută în vedere la pacienții cu factori de risc pentru afecțiune cardiacă sau pulmonară.

Pacienții care prezintă dispnee și fatigabilitate după inițierea terapiei trebuie să fie evaluați pentru etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleurale, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonare. În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întreruptă pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabilește o altă etiologie.. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Dacă

HTAP este confirmată, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit definitiv. Monitorizarea trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienți cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici si hemodinamici după oprirea administrării de dasatinib.

Datele obținute in vitro sugerează că dasatinib are potențialul de a prelungi repolarizarea cardiacă ventriculară (intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienți tratați cu dasatinib și 258 pacienți tratați cu imatinib, cu o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni, înrolați în studiul în faza III la pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică, 1 pacient (<1%) din fiecare grup a prezentat o prelungirea intervalului QTc raportată ca o reacție adversă. Modificările mediane ale QTcF față de valorile de la momentul inițială au fost de 3,0 msec la pacienții tratați cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienții tratați cu imatinib. Un pacient (<1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865 pacienți cu leucemie tratați cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii față de valorile inițiale ale intervalului QTc utilizând metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4-6 msec; intervalele de încredere de peste 95% pentru toate modificările medii față de valorile inițiale au fost < 7 msec (vezi pct. 4.8).

Din cei 2182 de pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, la care s-a administrat dasatinib în studii clinice, 15 (1%) au prezentat o prelungirea QTc raportată ca reacție adversă. Două zeci și unu dintre pacienți (1%) au avut QTcF > 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauție la pacienții care au sau pot dezvolta prelungirea QTc.

Aceștia includ pacienții cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienții cu sindrom de QT prelungit congenital, pacienții care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente care duc la prelungirea intervalului QT și care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.

Reacții adverse cardiace

Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică și care a înrolat pacienți cu afecțiune cardiacă preexistentă. Reacțiile adverse cardiace de tip insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacă, revărsat pericardice, aritmii, palpitații, prelungirea intervalului QT și infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienții tratați cu dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienții cu factori de risc sau cu antecedente de boală cardiacă. Pacienții cu factori de risc (de exemplu hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau cu antecedente de boală cardiacă (de exemplu intervenție coronariană percutană, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheați atent pentru semnele clinice sau simptomele sugestive pentur disfuncției cardiacă, precum durere toracică, dispnee și diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea dasatinib. După remitere, se va efectua o evaluare funcțională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratmentul cu dasatinib poate fi reluat în doza inițială în cazul reacțiilor adverse ușoare/moderate (≤ gradul 2) și la primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ gradul 3) (vezi pct. 4.2). Pacienții la care se continuă tratamentul trebuie monitorizați periodic.

Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluși în studiile clinice.

Reactivarea hepatitei B la pacienții care sunt purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau la deces.

Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițiera tratamentului cu dasatinib. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în ratarea hepatiteti B înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv cei cu afecțiune activă) și la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) si la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu dasatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depisatrea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efecte asupra creșterii și dezvoltării la copii și adolescenți

În cadrul studiilor cu Dasatinib Teva derulate la copiilor și adolescenților cu rezistență/intoleranță la imatinib și la copiii și adolescenții netratați anterior, după cel puțin 2 ani de tratament, au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 6 (4,6%) pacienți, dintre care unul a fost severă în intensitate (retard de creștere de gradul 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizeală întârziată, osteopenie, retard de creștere și ginecomastie (vezi pct.

5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul afecțiunilor cronice, de tipul LMC și necesită monitorizare pe termen lung.

Medicamentul conține 131,3 mg lactoză monohidrat într-o doză zilnică de 100 mg și 183,8 mg de lactoză monohidrat într-o doză zilnică de 140 mg (două comprimate de 70 mg). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit totală de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practc ” 'nu conține sodiu”.

Substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice de dasatinib

Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib și a medicamentelor sau substanțelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate crește expunerea la dasatinib. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, nu se recomandă administrarea sistemică a unui inhibitor puternic al CYP3A4.

La concentrații clinice relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii care să evalueze interacțiunea dasatinib cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potențialul de deplasare și relevanța clinică a acestuia.

Substanțe active care pot scădea concentrațiile plasmatice de dasatinib

Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinibului a scăzut cu 82%. Alte medicamente care induc activitatea CYP3A4 (de ex. dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau preparate din plante medicinale care conțin Hypericum perforatum, cunoscută și sub denumirea de sunătoare) pot, de asemenea, să crească metabolizarea și pot scădea concentrațiile plasmatice de dasatinib. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 cu dasatinib. La pacienții care au indicație de tratament cu rifampicină sau cu alți inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potențial mei redus de inducție enzimatică.

Antagoniști de histamină-2 și inhibitori ai pompei de protoni Supresia pe termen lung a secreției acide gastrice de către antagoniștii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de ex. famotidină și omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză unică la subiecți sănătoși, administrarea famotidinei cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecți sănătoși, administrarea unei doze unice de 100 mg dasatinib la 22 ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru,, a redus ASC a dasatinib cu 43% și Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antacidelor trebuie luată în considerare în locul antagoniștilor H2 sau a inhibitorilor pompei de protoni la pacienții care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4).

Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecții sănătoși, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxid de magneziu cu dasatinib a redus

ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% și Cmax cu 58%. Cu toate acestea, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte de administrarea unei doze unice de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale concentrației sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puțin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4).

Substanțe active cărora dasatinib le poate modifica concentrațiile plasmatice

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui substrat CYP3A4 poate crește expunerea la substratul

CYP3A4. Într-un studiu efectuat pe subiecți sănătoși, o doză unică de 100 mg de dasatinib a crescut

ASC și expunerea Cmax la simvastatin, un substrat cunoscut al CYP3A4, cu 20% și, respectiv, 37%. Nu poate fi exclus faptul că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Prin urmare, la pacienții tratați cu dasatinib, trebuie să se administreze cu precauție substraturile CYP3A4 cunoscute ca având un indice terapeutic îngust (de ex. astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) (vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indică un potențial risc de interacțiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.

Copiii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Atât bărbații activi sexual, cât și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Pe baza experienței la om, se suspectează faptul că dasatinibul determină malformații congenitale, inclusiv defecte ale tubului neural și efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul administrării în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dasatinib Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu dasatinib. Dacă se utilizează Dasatinib Teva în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată despre potențialele riscuri asupra fătului.

Există informații insuficiente/limitate privind excreția de dasatinib în laptele matern uman sau animal.

Datele fizico-chimice și farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreția de dasatinib în laptele matern și riscul asupra sugarului nu poate fi exclus.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Dasatinib Teva.

În studiile la animale, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată de tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii și alți furnizori de asistență medicală trebuie să consilieze pacienții de sex masculin de vârstă adecvată cu privire la posibilele efecte ale Dasatinib Teva asupra fertilității și consilierea poate include recomandarea conservării de material seminal.

Dasatinib are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați că pot prezenta reacții adverse cum ar fi amețeli sau vedere încețoșată în timpul tratamentului cu dasatinib. Prin urmare, trebuie recomandată precauție la conducerea autovehiculelor sau folosirea utilajelor.

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib la toate dozele testate în cadrul studiilor clinice (N = 2900), care au inclus 324 de pacienți adulți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică, 2388 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică sau avansată cu rezistență sau intoleranță la imatinib sau cu

LAL Ph+ și 188 de pacienți copii și adolescenți.

La 2712 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0 - 93,2 luni). Într-un studiu randomizat la pacienții cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 60 luni. La 1618 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, durata mediană a tratamentului a fost de 20 luni (interval 0 - 92,9 luni). La 1.094 de pacienți adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 6,2 luni (interval 0,1 - 99,6 luni).

La cei 188 de pacienți din studiile derulate la copii și adolescenți, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3 luni (interval 0 - 99,6 luni). În subgrupul cu 130 de copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1 - 99,6 luni).

Majoritatea pacienților tratați cu dasatinib au prezentat reacții adverse la un moment dat. În populația totală de 2712 pacienți tratați cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranță al dasatinib la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la al populația de pacienți adulți, indiferent de forma farmaceutică, cu excepția faptului că la copii și adolescenți nu au fost raportate cazuri de revărsat pericardic, revărsat pleurale, edem pulmonar sau a hipertensiune pulmonară. Dintre cei 130 de copii și adolescenți cu LMC-FC tratați cu dasatinib, 2 (1,5%) au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului.

Următoarele reacții adverse, cu excepția rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost raportate la pacienții care au fost incluși în studii clinice cu dasatinib și din experiența după punerea pe piață (Tabelul 5). Aceste reacții sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe și pe frecvență.

Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piață).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5: rezumatul tabelar al reacțiilor adverse

Foarte frecvente infecții (inclusiv bacteriene, virale și fungice, nespecifice)

Frecvente pneumonie (inclusiv bacteriană, virală și fungică), infecție/inflamație ale tractului respirator superior, infecție cu virusul herpetic (inclusiv cu citomegalovirusul-CMV), enterocolită, sepsis (inclusiv cazurile mai puțin frecvente cu evoluție letală)

Cu frecvență Reactivare a hepatitei B necunoscută

Foarte frecvente mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie)

Frecvente neutropenie febrilă

Mai puțin limfadenopatie, limfopenie frecvente

Rare aplazie pură erocitrară

Mai puțin hipersensibilitate (inclusiv eritem nodosum) frecvente

Rare șoc anafilactic

T ulburări endocrine șoc anafilactic

Mai puțin hipotiroidie frecvente

Rare hipertiroidie, tiroidită

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie

Mai puțin sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie frecvente

Rare diabet zaharat

Frecvente depresie, insomnie

Mai puțin anxietate, stare de confuzie, labilitate afectivă, scăderea libidoului frecvente

Foarte frecvente cefalee Frecvente neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), amețeli, disgeuzie, somnolență

Mai puțin Hemoragii la nivelul SNC*b, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru frecvente

Rare accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică, paralizia nervului VII, demență, ataxie

Tulburări oculare Frecvente tulburări de vedere (inclusiv perturbarea vederii, vedere încețoșată și scăderea acuității vizuale), xeroftalmie Mai puțin afectarea vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimație frecvente

Frecvente tinitus

Mai puțin pierderea auzului, vertij frecvente

Frecvente insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacă*c, revărsat pericardică*, aritmie (inclusiv tahicardie), palpitații

Mai puțin infarct miocardic (inclusiv cu rezultat letal)*, prelungirea intervalului QT prelungit pe frecvente electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie ventriculară), angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe electrocardiogramă, creșterea valorilor troponinei

Rare cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea intervalului PR pe ectrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită Cu frecvență fibrilație atrială/flutter atrial necunocută

Foarte frecvente hemoragii*d Frecvente hipertensiune, eritem facial tranzitor Mai puțin hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză frecvente

Rare tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis

Foarte frecvente revărsat pleural*, dispnee Frecvente edem pulmonar *, hipertensiune pulmonară *, infiltrație pulmonară, pneumonită, tuse Mai puțin hipertensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronșic fecvente

Rare embolie pulmonară, sindromul de detresă respiratorie acută Cu fecvență pneumopatie interstițială necunoscută

Foarte frecvente diaree, vărsături, greață, durere abdominală Frecvente hemoragiii gastrointestinale*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită, inflamația mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie abdominală, constipație, afecțiuni ale țesuturilor moi ale cavității bucale

Mai puțin pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastro-intestinal superior, esofagită, fecvente ascită*, fisuri anale, disfagie, boală de reflux gastroesofagian

Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală

Cu frecvență hemoragie gastro-intestinală letală* necunocută

Mai puțin hepatită, colecistită, colestază frecvente

Foarte frecvente erupții cutanate tranzitoriie

Frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie, hiperhidroză

Mai puțin dermatită neutrofilică, reacții de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, paniculită, fecvente ulcerații cutanate, afecțiuni eruptive buloase, afecțiuni ale unghiilor, sindrom eritrodizestezic palmar-plantar, afecțiuni ale firului de păr

Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată

Cu frecvență Sindromul Stevens-Johnsonf necunocută

Foarte frecvente durere musculo- scheletică Frecvente artralgie, mialgie, slăbiciune musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm muscular Mai puțin rabdomioliză, osteonecroză, inflamație musculară, tendinită, artrită fecvente

Rare fuziunea epifizeală întârziată,g retard de creștereg

Tulburări renale și ale căilor urinare Mai puțin disfuncție renală (inclusiv insuficiență renală), urinare frecventă, proteinurie fecvente

Cu frecvență sindrom nefrotic necunoscută Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală si perinatală

Rare avort

Tulburări ale aparatuli genital și sânului

Mai puțin ginecomastie, tulburări menstruale fecvente

Foarte frecvente edem periferich, fatigabilitate, pirexie, edem faciali

Frecvente astenie, durere, durere toracică, edem generalizat*j, frisoane

Mai puțin stare generală de rău, alte edeme superficialek fecvente

Rare tulburări de mers

Frecvente creștere sau scădere în greutate Mai puțin creșterea creatin-fosfokinazei serice, creșterea valorii gama-glutamiltransferazei fecvente

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente contuzii a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului alimentar.

b Includ hemoragii la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragii cerebrale, hematom extradural, hemoragii intracraniane, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragii subarahnoidiene, hematom subdural și hemoragie subdurală.

c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncție ventriculară, disfuncție de ventricul stâng, disfuncţie de ventricul drept, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență cardiacă cronică, insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncție diastolică, scăderea fracției de ejecție și insuficiență ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de ventricul drept și hipokinezie ventriculară.

d Exclude hemoragiile gastrointestinale și hemoragiile de la nivelul SNC; aceste reacții adverse sunt raportate la tulburări gastro-intestinale și, respectiv, la tulburări ale sistemului nervos.

e Includ erupții medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem generalizat, erupții cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritomatoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate papulare, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritație cutanată, erupție cutanată toxică, urticarie veziculoasă și erupție cutanată vasculitică.

f În experienţa după punerea pe piață, au fost raportate cazuri individuale de sindrom

Stevens-Johnson. Nu s-a putut stabili dacă aceste reacții adverse cutaneo-mucoase au fost direct corelate cu tratamentul cu dasatinib sau u alte medicamente administrate concomitent.

g Reacţii raportate ca frecvente în studiile la copii şi adolescenţi.

h Edem gravitațional, edem localizat, edem periferic.

i Edem conjunctival,, edem ocular, tumefierea ochilui, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor, edem macular, edemul al cavităţii orale, edemul orbital, edemul periorbital, tumefierea feței.

j Supraîncărcare volemică, retenție de fluide, edem gastrointestinal, edem generalizat, tumefiere periferică, edem, edem asociat bolii cardiace, revărsat perinefric, edem asociat procedurilor, edem visceral.

k Tumefierea organelor genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană, edem scrotal, umefierea pielii, umefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.

* Pentru detalii suplimentare, vezi pct. 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie. Apariția lor este mai precoce și mai frecventă la pacienții cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică (vezi pct. 4.4).

Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat dasatinib (vezi pct. 4.4)..

Retenția de fluide

Diverse reacții adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemul pulmonar și revărsatul pericardic asociat sau nu cu edem superficial pot fi descrise colectiv drept 'retenție de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, după o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, reacțiile adverse de tip retenție de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edem superficial (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edem generalizat (4%) și revărsat pericardic (4%). Insuficiența cardiacă congestivă/disfuncția cardiacă și edemul pulmonar au fost raportate la <2% dintre pacienți. Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu dasatinib (de orice grad) în timp a fost de 10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni, de 24% la 48 de luni și 28% la 60 de luni. Un număr total de 46 de pacienți tratați cu dasatinib au avut revărsat pleural recurent. Un număr de șaptesprezece pacienți au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4 până la 8 reacții adverse și 5 au avut> 8 episoade de revărsat pleural.

Intervalul median de timp până la apariția primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 până la 299 de săptămâni). Mai puțin de 10% dintre pacienții cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 până la 274 de săptămâni). Durata medie a revărsatului pleural asociat cu dasatinib (de orice gradele) a fost de 283 zile (~ 40 săptămâni).

Revărsatul pleural a fost, de obicei, reversibil și gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib și utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Dintre pacienții tratați cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n = 73), la 45 (62%) s-a întrerupt administrarea și la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au primit diuretice, 23 (32%) au utilizat corticosteroizi și 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi și diuretice. La nouă (12%) pacienți s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic.

O proporţie de șase la sută dintre pacienții tratați cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat posibilitatea ca pacienții să obțină un răspuns. Dintre pacienții tratați cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obținut cCCyR, 82% au obținut RMM, iar 50% au obținut MR4.5, în pofida întreruperii sau a ajustării dozei.

Vezi pct. 4.4. pentru informații suplimentare privind pacienții cu LMC în fază cronică și cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+.

Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib. În aceste cazuri, HTAP a fost raportată după inițierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv la mai mult de un an de tratament. Pacienților cu

HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib își administrau frecvent medicație concomitentă sau prezentau comorbidități pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib.

În studiul de fază III care a înrolat pacienți nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient (<1%) din grupul de pacienți tratați cu dasatinib a avut un QTcF> 500 msec după o o perioadă de monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportațe alte cazuri de pacienți adiționali cu

QTcF> 500 msec după o perioadă de monitorizare de minum 60 de luni.

În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul inițial și în timpul tratamentului au fost obţinute la momente de timp predefinite și interpretate centralizat pentru 865 pacienți tratați cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvența cardiacă prin metoda lui Fridericia. La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii față de momentul inițial ale intervalului

QTcF au fost de 4-6 msec, cu cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat<7 msec.

Dintre cei 2182 pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, tratați cu dasatinib în studiile clinice, 15 (1%) au prezentat o prelungiri ale QTc raportate ca reacție adversă.

Douăzeci și unu de pacienți (1%) au prezentat QTcF> 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse cardiace

Pacienții cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome sugestive de disfuncție cardiacă și trebuie evaluați și tratați corespunzător (vezi pct. 4.4).

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-

ABL TKI. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienții cu LMC în fază cronică cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib (durata medie a tratamentului de 30 luni), incidența revărsatului pleural și a insuficienței cardiace congestive/disfuncției cardiace a fost mai scăzută la pacienții tratați cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei tratați cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi., Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puțin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi ale testelor de laborator de mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul tratat cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 luni (intervalul 1 până la 91 luni). Ratele cumulate ale reacțiilor adverse selecționate raportate pentru doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a.

Tabelul 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de faza III de optimizare a dozei (LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistență la imatinib)a Monitorizare de Monitorizare de Monitorizare de minimum 2 ani minimum 5 ani minim 7 ani Toate Grad Toate Grad Toate Grad gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4

Termenul preferat Procentaj (%) de pacienți

Diaree 27 2 28 2 28 2

Retenția de fluide 34 4 42 6 48 7

Edem superficial 18 0 2 22 0

Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5

Edem generalizat 3 0 4 0 4 0

Revărsat pericardiac 2 1 3 1

Hipertensiune pulmonară 0 0 0 0 2 1

Hemoragii 1 1 12 1

Sângerări 2 1 gastrointestinale a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n = 165)

În studiul de de fază III de optimizare a dozei la pacienții cu LMC în fază avansată și cu LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă și 3 luni pentru LAL Ph+ Reacțiile adverse selectate raportate pentru doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în

Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată, o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un profil de siguranță mai favorabil.

Tabelul 6b: Reacții adverse selectate raportate în studiul de faza III de optimizare a dozei: LMC în fază avansată și LAL Ph+a 140 mg o dată pe zi n = 304 Toate gradele Gradele 3/4

Termenul preferat Procent (%) din pacienți

Diaree 28 3

Retenție de fluide 33 7

Edem superficial 15 <1

Revărsat pleural 20 6

Edem generalizat 2 0

Insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacăb

Revărsat pericardiac 2 1

Edem pulmonar

Hemoragii 23 8

Sângerări gastrointestinale 8 6 a Rezultate ale studiuluide fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n = 304). b Include disfuncție ventriculară, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncție diastolică, scăderea fracției de ejecție și insuficiență ventriculară.

În studiul de fază III privind LMC în fază cronică, nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim12 luni la pacienții tratați cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) și anemie (10%). După o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni, ratele cumulative de apariție a neutropeniei, trombocitopeniei și anemiei au fost de 29%, 22% și, respectiv, 13%.

La pacienții nou diagnosticați cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs, în general, ca urmare a unor întreruperi și/sau reduceri de doză și întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% dintre pacienți după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 de luni, rata cumulativă de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.

La pacienții cu LMC cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile (trombocitopenia, neutropenia și anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariția citopeniilor a fost, de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvența anormalităţilor hematologice de grad 3 și 4 este prezentată în Tabelul 7.

Table 7: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioră cu imatinib Faza blastică

Faza limfoidă

Faza blastică și cronică Faza accelerată mieloidă LAL Ph+ (n= 165)b (n= 157)b (n= 74)b (n= 168)b Procent (%) din pacienți

Parametri hematologici

Neutropenie 36 58 77 76

Trombocitopenie 23 63 78 74

Anemie 13 47 74 44 a Rezultate ale studiului de faza III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu. b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi. c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi.

Grade CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5- < 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 - < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 - < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l).

Frecvanța cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienții tratați cu 100 mg o dată pe zi au fost similară la 2 și 5 ani, incluzând: neutropenie (35% față de 36%), trombocitopenie (23% vs 24%) și anemie (13% vs. 13%).

La pacienții care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză și întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 5% din pacienți. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul fără alte dovezi ulterioare de mielosupresie.

În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată la 4% dintre pacienții tratați cu dasatinibşi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei și bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienți după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minimum 60 de luni, rata cumulativă de apariție a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creșterile de grad 3 sau 4 ale creatininei și ale bilirubinei au fost de 1% și creșterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas cu 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu dasatinib datorate acestor parametri de laborator biochimici.

Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu

LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţi din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general, scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL

Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copiii și adolescenți

Profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi a fost comparabil cu profilul de siguranţă observat la adulţi.

Este de așteptat ca la copii și adolescenți frecvența, tipul și gravitatea reacțiilor adverse să fie aceleași ca la adulți.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LMC, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost în concordanţă cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulţi.

Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinibului la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv inferior şi tulburări de apetit alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Experienţa referitoare la supradozajul cu dasatinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Cel mai important supradozaj, cu 280 mg pe zi, timp de o săptămână, a fost raportat la doi pacienţi şi ambii au prezentat o scădere semnificativă a numărului plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu mielosupresie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care ingerează mai mult decât doza recomandată trebuie să fie monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament adjuvant adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01XE06

Farmacodinamică

Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de alte kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori

PDGFβ. Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la concentraţia de 0,6-0,8 nM. El se leagă de conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL.

Mecanismul de acțiune

In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile şi rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib ce rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea căilor alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia genei rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie subnanomolară.

In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit evoluţia LMC cronice către faza blastică şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de celule LMC de la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central.

În studiul de fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi în LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+.

Patru studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ, de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă, care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. Un studiu necomparativ randomizat s-a desfăşurat la pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Doza inițială de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost permise pentru a îmbunătăţi activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2).

S-au efectuat două studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului cu dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, un studiu deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică.

Eficacitatea dasatinibului este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic.

Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea beneficiului clinic al dasatinibului.

Un total de 2712 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar 5% au fost cu vârsta ≥ 75 ani.

Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi fie dasatinib 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de răspuns citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul menţinerii RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc, rata de răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuirea globală (SG). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de

RCyC şi de răspuns molecular complet (RMC). Studiul este în desfăşurare.

În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la dasatinib şi 260 la imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament din punct de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu dasatinib şi 49 de ani pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi, respectiv, 11% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani), sexului (femei 44% şi, respectiv, 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi 55%; asiatici 42% şi, respectiv, 37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost similară în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar 48% şi 47%; risc crescut: 19% şi, respectiv, 19%).

Cu o perioadă minimă de monitorizare de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu dasatinib şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 12 luni din cauza progresiei bolii s-a produs la 3% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib.

Pentru o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu dasatinib şi 63% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib erau trataţi încă cu tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 60 luni din cauza progresiei bolii s-a produs la 11% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 14% dintre cei trataţi cu imatinib.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 8. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă statistic, din grupul tratat cu dasatinib a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea dasatinib a fost demonstrată constant în subgrupe diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorului Hasford la momentul iniţial.

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate dintr-un studiu de faza III la pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică dasatinib imatinib valoarea P n= 259 n= 260 Rată de răspuns [IÎ 95% ]

Răspuns citogenic în termen de 12 luni cCCyRa 76,8% (71,2-81,8) 66,2% (60,1-71,9) p< 0,007*

CCyRb 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯ în termen de 24 luni cCCyRa 80,3% 74,2% ⎯

CCyRb 87,3% 82,3% ⎯ în termen de 36 luni cCCyRa 82,6% 77,3% ⎯

CCyRb 88,0% 83,5% ⎯ în termen de 48 luni cCCyRa 82,6% 78,5% ⎯

CCyRb 87,6% 83,8% ⎯ în decurs de 60 luni cCCyRa 83,0% 78,5% ⎯

CCyRb 88,0% 83,8% ⎯

Răspuns molecular majorc dasatinib imatinib valoarea P n= 259 n= 260 12 luni 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003* 24 luni 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯ 36 luni 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯ 48 luni 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯ 60 luni 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021 Riscul Relativ (RR) în termen de 12 luni (IÎ 99.99%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*

Timpul până la obţinerea RMM 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*

Durabilitatea RCyCc 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035 în termen de 24 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,49 (1,22-1,82) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,69 (1,34-2,12) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,55-1,10) ⎯ în termen de 36 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,59 (1,28-1,99) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,53-1,11) ⎯ în termen de 48 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,45 (1,20-1,77) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,55 (1,26-1,91) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,81 (0,56-1,17) ⎯ în termen de 60 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001

Timpul până la obţinerea RMM 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001

Durabilitatea RCyCc 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983 a Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în două ocazii consecutive (la distanță de cel puțin 28 de zile). b Răspunsul citogenetic complet (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară. c Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1% prin RQ-PCR din probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională. Acestea sunt rate cumulative reprezentând perioada minimă de monitorizare pentru intervalul de timp specificat.

* Ajustare pentru scorul Hasford și care a indicat semnificația statistică la un nivel de semnificaţie nominal predefinit..

IÎ = intervalul de încredere

După o perioadă de monitorizare de 60 luni, timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în grupul tratat cu dasatinib şi 5,8 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Timpul median până la obţinerea RMM după o perioadă de monitorizare de 60 luni a fost de 9,3 luni în grupul tratat cu dasatinib şi 15,0 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Aceste rezultate sunt concordante cu cele observate la 12, 24 luni şi 36 luni.

Intervalul de timp până la obţinerea RMM este reprezentat grafic în Figura 1. Intervalul de timp până la obţinerea RMM a fost în mod constant mai scurt la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib.

Figura 1: Estimarea Kaplan-Meier a timpului până la răspunsul molecular major (RMM)

LUNI ___ Dasatinib ------ Imatinib

Cenzurat Cenzurat

GRUP # RĂSPUNSURI/# RANDOMIZAȚI RISC RELATIV [IÎ 95%]

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dasatinib și imatinib 1,54 (1,25 - 1,89)

Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu dasatinib și imatinib la 3 luni (54% și 30%), 6 luni (70% și 56%), 9 luni (75% și 63%), 24 luni (80% și 74%), 36 de luni (83% și 77%), 48 de luni (83% și 79%) și 60 luni (83% și 79%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu dasatinib și imatinib la 3 luni (8% și 0,4%), 6 luni (27% și 8%), 9 luni (39% și 18%), 12 luni (46% și 28%), 24 luni (64% și 46%), 36 luni (67% și 55%), 48 luni (73% și 60%) și 60 luni (76% și 64%) au corespuns de asemenea obiectivului principal.

Ratele de RMM în funcţie de repere temporale specifice sunt reprezentate grafic în Figura 2. Ratele de

RMM au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib.

PROPORȚIA RĂSPUNSURILOR

Figura 2: Ratele RMM în timp - toți pacienții randomizați într-un studiu de fază

III efectuat la pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică

Luni după randomizare N ______ Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259

- -------- Imatinib 400 mg o dată pe zi 260

Proporția pacienților care au obținut raportul BCR-ABL de ≤0,01% (reducere de 4-log) în orice moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (54,1% față de 45%). Proporția pacienților care au obținut raportul BCR-ABL de ≤0,0032% (reducere cu 4,5 log) în orice moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (44% față de 34%).

Ratele de RM4.5 în timp sunt reprezentate grafic în Figura 3. Ratele de RM4.5 în timp au fost constant mai mari la pacienții tratați cu dasatinib comparativ cu pacienții tratați cu imatinib.

% cu RMM

Figura 3: Ratele de RM4.5 în timp - toți pacienții randomizați într-un studiu de fază III efectuat lapacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică

Luni după randomizare N ______ Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259

- -------- Imatinib 400 mg o dată pe zi 260

Rata RMM în orice moment în fiecare grup de risc determinat prin scorul Hasford a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (risc scăzut: 90% și 69%; risc intermediar: 71% și 65%; respectiv risc crescut: 67% și 54%).

Într-o analiză suplimentară, mai mulți pacienți tratați cu dasatinib (84%) au obținut răspuns molecular precoce (definit ca niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni) comparativ cu pacienții tratați cu imatinib (64%). Pacienții care au înregistrat răspuns molecular precoce au avut un risc mai mic de transformare, rata mai mare de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) și rată mai mare a supraviețuirii globale (SG), așa cum se arată în Tabelul 9.

Tabelul 9: Pacienți tratați cu dasatinib cu niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% și> 10% la 3 luni Pacienții cu niveluri BCR- Pacienții cu niveluri BCR-

Dasatinib N = 235 ABL ≤ 10% la 3 luni ABL > 10% la 3 luni

Număr de pacienți (%) 198 (84,3) 37 (15,7)

Transformare la 60 de luni, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)

Rata SFP la 60 luni (IÎ 95%) 92,0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0, 86,8)

Rata SG la 60 luni (IÎ 95%) 93,8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5, 90,2)

Rata de SG în funcţie de repere temporale specifice este reprezentată grafic în Figura 4. Rata de SG a fost constant mai mare la pacienţii trataţi cu dasatinib care au obţinut un nivel BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni comparativ cu cei care nu au obţinut un astfel de nivel.

Figura 4: Reprezentare grafică de referinţă pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului cu dasatinib în funcţie de nivelul BCR-ABL (≤ 10% % cu RMM sau > 10%) la 3 luni într-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

LUNI

Pacienţi la risc <=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0 ____≤10% ------ >10% Cenzurat Cenzurat

GRUP # DECESE/# Pacient MEDIE (95% CI) RATA DE PERICOL

Land (95% CI) ≤10% 14/198 .(. - .) >10% 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12 - 0,69)

Progresia bolii a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida conduitei terapeutice adecvate, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul.

Rata estimată a SFP la 60 luni a fost 88,9% (IÎ: 84%-92,4%) pentru ambele grupuri de tratament cu dasatinib şi imatinib. La 60 luni, transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut la câţiva dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (n=8; 3%) comparativ cu cei trataţi cu imatinib (n=15; 5,8%). Ratele estimate de supravieţuire la 60 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 90,9% (IÎ:

86,6% - 93,8%) şi, respectiv, 89,6% (IÎ: 85,2% - 92,8%). Nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte SG (RR 1,01, IÎ 95%: 0,58-1,73, p= 0,9800) şi SFP (RR 1,00, IÎ 95%: 0,58-1,72, p = 0,9998) între dasatinib şi imatinib.

La pacienţii care au raportat progresia bolii sau oprirea tratamentului cu dasatinib sau imatinib, secvenţierea genei BCR-ABL a fost efectuată pe probe de sânge de la pacienţi, în cazul în care acestea au fost disponibile. Rate similare de apariţie a mutaţiilor au fost observate în ambele braţe de tratament. Mutaţiile detectate în rândul pacienţilor trataţi cu dasatinib au fost T315I, F317I/L şi

V299L. Un spectru diferit de mutaţii a fost detectat în braţul de tratament cu imatinib. Pe baza datelor in vitro, dasatinib nu pare a fi activ împotriva mutaţiei T315I.

LMC în faza cronică - rezistență sau intoleranță la terapia anterioră cu imatinib

Două studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de eficacitate primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM).

PROPORȚIE

Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib (70 mg de două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de tratament a fost permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi gestionată cu modificarea dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni.

Sunt disponibile rezultatele pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib (toţi rezistenţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru grupul pe dasatinib şi 52 luni pentru cel pe imatinib. Toţi pacienţii au fost pre-trataţi intensiv.

Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a fost atins în 93% din întreaga populaţie de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins la 28% şi 29% din pacienţi în braţul de dasatinib şi, respectiv, imatinib.

Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum).

Nouăzeci şi trei la sută dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu imatinib au atins RHC înainte de transfer.

La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%).

De notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în timp ce doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen lung (durată mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RcyC la 44%) şi de 33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul pacienţilor trataţi cu imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut de 61% dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost de 92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%:

[49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 90% (IÎ 95%: [82%-98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%).

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (SFP) timp de 1 an a fost de 91% (IÎ 95%: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (IÎ 95%: [54%-91%]) pentru imatinib. Proporţia de pacienţi cu SFP la 2 ani a fost de 86% (IÎ 95%: [78%-93%]) pentru dasatinib şi de 65% (IÎ 95%: [43%-87%]) pentru imatinib.

Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic, definit ca evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de studiu, etc.).

Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR în probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib.

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la imatinib (ex: pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib, fapt care a împiedicat continuarea tratamentului).

Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi).

Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor (53%) a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor rezistenţi (72%) au primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior chimioterapie citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de celule stem. Treizeci şi opt la sută din pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la imatinib. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 10. RCyM a fost obţinut de 55% dintre pacienţii rezistenţi la imatinib şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un minimum de 24 luni de monitorizare, 21 din cei 240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar durata mediană a RCyM nu a fost atinsă.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RcyM timp de 1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de 90% (IÎ 95%: [86%-95%]). Patruzeci şi doi la sută dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RcyM anterior la imatinib (n= 188) au obţinut RCyM cu dasatinib.

Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCR29

ABL asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare, indiferent dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie (63%, 61% şi, respectiv, 62%).

În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la 1 an şi de 75% (IÎ 95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani.

Rata răspunsului molecular major la 24 luni a fost de 45% (35% pentru pacienții rezistenți la imatinib și 74% pentru pacienții intoleranți la imatinib).

LMC în faza accelerată

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib. Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni.

Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 10.

LMC în faza blastică de tip mieloid

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib. Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni.

Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 10

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de 48 pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42 rezistenţi şi 6 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 28 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 50% la 24 de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (44 rezistenţi şi 2 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 18 luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un

RCyC) a fost de 52% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 10. De notat, răspunsul hematologic major (RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de zile de la prima administrare a dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidă şi în 55 de zile la pacienţii cu LAL Ph+).

.

Tabelul 10: Eficacitatea în studiile clinice de fază II cu un singur braț cu dasatiniba

Blastică de

Blastică de tip tip

Cronică Accelerată mieloid limfoid LAL Ph+ (n= 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48) (n= 46)

Rata de răspuns hematologicb (%)

RHMa (IÎ 95%) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)

RHC (IÎ 95%) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (IÎ 95%) n/a 14% (10-21) 7% (3-14)] 6% (1-17)] 7% (1-18)]

Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier) 1 an n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56) 2 ani n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Răspuns citogenicc (%)

RCyM (IÎ 95%) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)

RCyC (IÎ 95%) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Supraviețuirea (%; estimări Kaplan-Meier)

Fără progresie 1 an 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34) 2 ani 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13)] 12% (2-23)

Globală 1 an 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51) 2 ani 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză inițială de 70 mg de două ori pe zi. Vezi pct. 4.2 pentru doza inițială recomandată. a Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare. b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns major hematologic (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (NEL).

RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.

RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituțională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaști sau promileocite în sângele periferic, blaști în măduva osoasă ≤ 5%, <5% mielocite plus metamelocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic <20% și fără implicare extramedulară.

NEL: aceleași criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 și <1000/mm3 sau plachete ≥ 20000/mm3 și ≤ 100000/mm3. c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parțial (> 0% -35%). RCyM (0% -35%) combină atât răspunsurile complete cât și pe cele parțiale.

n/a = nu este cazul; IÎ = intervalul de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe deplin evaluat.

Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă şi LAL

Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib

Două studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinibului administrat o dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise mai jos se bazează pe o perioadă minimă de monitorizare de 2 ani şi 7 ani după iniţierea tratamentului cu dasatinib.

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul dozei zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata

RCyM, SFP şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la imatinib au fost randomizati în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii aflaţi încă sub tratament care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de minim 5 ani (n=205) a fost de 59 de luni (interval 28-66 luni). Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii la 7 ani de monitorizare a fost de 29,8 luni (interval < 1-92,9 luni).

Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; intervalul de încredere 95% [-6,8-10,6%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 100 mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelele 11 şi 12.

Table 11: Eficacitatea dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC fază cronică (rezultate la 2 ani) cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba

Toți pacienții n=167

Pacienți cu rezistență la imatinib n=124

Rată de răspuns hematologicb (%) (IÎ95%)

RCH 92% (86-95)

Răspuns citogenicc (%) (IÎ95%)

RCyM

Toți pacienții 63% (56-71)

Pacienți rezistenți la imatinib 59% (50-68)

RCyC

Toți pacienții 50% (42-58)

Pacienți rezistență la imatinib 44% (35-53)

Răspuns molecular major la pacienții care au obţinut RCyCd (%) (IÎ 95%)

Toți pacienții 69% (58-79)

Pacienți rezistenți la imatinib 72% (58-83) a Rezultate raportate pentru o doză inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi. b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic complet (RHC) (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituțională, plachete <450000/mm3, fără blaști sau promieielocite în sângele periferic, <5% mielocite plus metamelocite în sângele periferic, <20% bazofile în sângele periferic și fără implicare extramedulară. c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parțial (> 0% -35%). RCyM (0% -35%) combină atât răspunsurile complete și și pe cele parțiale. d Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin

RQ-PCR din sângele periferic.

Table 12: Eficacitatea pe termen lung a dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: pacienții cu LMC în fază cronică cu rezistență sau intoleranță la imatiniba Perioada minimă de monitorizare 1 an 2 ani 5 ani 7 ani

Răspuns molecular major

Toți pacienții NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pacienți rezistenți la NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) imatinib

Pacienți intoleranți la NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) imatinib

Supraviețuire fără progresie a boliib

Toți pacienții 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pacienți rezistenți la 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) imatinib

Pacienți intoleranți la 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) imatinib

Supraviețuire globală

Toți pacienții 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pacienți rezistenți la 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) imatinib

Pacienți intoleranți la 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) imatinib a Rezultatele raportate pentru doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi. b Progresia a fost definită ca o creștere a numărului de leucocite, pierderea RHC sau RCyM, ≥30% creștere metafaze Ph+, boală în faza FA/FB confirmată sau deces. SFP a fost analizată pe baza principiului intenție de tratament, și pacienții au fost monitorizați până la apariția evenimentelor, incluzând tratamentul ulterior.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care s-a menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (IÎ 95%: [88%-98%]).

Eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RCyM a fost obţinut la 77% şi RCyC la 67%.

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa.

Un număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o dată pe zi, fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 6 luni (interval < 0,03-31 luni).

Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa 0,8%; intervalul de încredere 95% [-7,1 8,7%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate.

Ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 13.

Table 13: Eficacitatea dasatinib într-un studiu de faza III de optimizare a dozei:

LMC în fază avansată și ALL Ph+ (rezultat la 2 ani)a

Blastică de tip Blastică de tip

Accelerată LAL Ph+ mieloid limfoid (n= 158) (n= 40) (n= 75) (n= 33)

RHMab 66% 28% 42% 38% (IÎ 95%) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)

RHCb 47% 17% 21% 33% (IÎ 95%) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)

NELb 19% 11% 21% 5% (95% CI) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)

RCyMc 39% 28% 52% 70% (IÎ 95%) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)

RCyC 32% 17% 39% 50% (IÎ 95%) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66) a Rezultate raportate pentru doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + niciun semn de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL).

RHC: WBC ≤ LSVN instituțională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaști sau promileocite în sângele periferic, blaști în măduva osoasă ≤ 5%, <5% mielocite plus metamelocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic <20% și fără implicare extramedulară.

NEL: aceleași criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 și <1000/mm3 sau trombocite ≥ 20000/mm3 și ≤ 100000/mm3. c RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parțial (> 0% -35%).

IÎ = intervalul de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

La pacienții cu LMC în fază accelerată tratați cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa şi supravieţuirea globală mediană nu au fost atinse, iar SFP mediană a fost de 25 de luni.

La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a

RHMa a fost de 8 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 8 luni. La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 5 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 11 luni.

La pacienţii cu LAL Ph+ trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni.

Copiii și adolescenți

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine dasatinib în una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu leucemie acută limfoblastică cu cromozom Ph+ (translocație BCR-ABL) (vezi pct. 4.2, pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Copii și adolescenți cu LMC

Din totalul celor 130 de pacienţi cu LMC în fază cronică (LMC-FC) trataţi în cadrul a două studii derulate la copii şi adolescenţi, un studiu de fază I, deschis, nerandomizat, cu doze variabile şi un studiu de fază II, deschis, nerandomizat, 84 de pacienţi (exclusiv din studiul de fază II) erau nou diagnosticaţi cu LMC-FC şi 46 de pacienţi (17 din studiul de fază I şi 29 din studiul de fază II) prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior cu imatinib. Nouăzeci şi şapte dintre cei 130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC au fost trataţi cu dasatinib comprimate în doză de 60 mg/m2 o dată pe zi (doză maximă de 100 mg o dată pe zi pentru pacienţii cu SC mare). Pacienţii au fost trataţi până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

Criteriile esenţiale de evaluare a eficacităţii au fost: răspunsul citogenetic complet (RCC), răspunsul citogenetic major (RCM) şi răspunsul molecular major (RMM). Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 14.

Table 14: Eficacitatea dasatinib la copii și adolescenți cu LMC-FC

Răspunsul cumulat în timp raportat la perioada minimă de monitorizare 3 luni 6 luni 12 luni 24 luni

RCyC (IÎ 95%)

Nou 43,1% 66,7% 96,1% 96,1% diagnosticaţi (29,3 57,8) (52,1 79,2) (86,5 99,5) (86,5 99,5) (N = 51)a

Tratați anterior 45,7% 71,7% 78,3% 82,6% cu imatinib (30,9 61,0) (56,5 84,0) (63,6 89,1) (68,6 92,2) (N = 46)b

RCyM (IÎ 95%)

Nou 60,8% 90,2% 98,0% 98,0% diagnosticaţi (46,1 74,2) (78,6 96,7) (89,6 100) (89,6 100) (N = 51)a

Tratați 60,9% 82,6% 89,1% 89,1% anterior cu (45,4 74,9) (68,6 92,2) (76,4 96,4) (76,4 96,4) imatinib (N = 46)b

Tratați anterior cu imatinib

RMM (IÎ 95%)

Nou 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% diagnosticaţi (2,2, 18,9) (19,1, 45,9) (42,2, 70,7) (60,4, 85,7) (N = 51)a

Tratați 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% anterior cu (6,3 28,9) (14,3 41,1) (25,1 54,6) (36,9 67,1) imatinib (N = 46)b a Pacienți dintr-un studiu de fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC nou diagnosticată care au primit comprimate pe cale orală b Pacienții din studii de fază I şi fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib care au primit comprimate pe cale orală

În cadrul studiului de fază I la copii şi adolescenţi, după o perioadă minimă de 7 ani de monitorizare a 17 pacienţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, durata mediană a SFP a fost de 53,6 luni, iar rata SG a fost de 82,4%.

În studiul de fază II la copii şi adolescenţi, în cazul pacienţilor la care s-a administrat tratamentul sub formă de comprimate, rata SFP estimată la 24 de luni în rândul celor 51 de pacienţi cu LMC-FC nou diagnosticată a fost de 94,0% (82,6, 98,0) şi de 81,7% (61,4, 92,0) în rândul celor 29 de pacienţi cu 34

LMC-FC cu rezistenţă/intoleranţă la imatinib. După 24 de luni de monitorizare, SG la pacienţii nou diagnosticaţi a fost de 100% şi, respectiv, de 96,6% la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib.

În studiul de fază II derulat la copii şi adolescenţi, la 1 pacient nou diagnosticat şi la 2 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib s-a înregistrat progresia LMC la faza blastică.

Au existat 33 de pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC-FC la care s-a administrat dasatinib pulbere pentru suspensie orală în doză de 72 mg/M2. Această doză reprezintă un nivel de expunere cu 30% mai mic faţă de doza recomandată (vezi pct. 5.2. din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dasatinib pulbere pentru suspensie orală). La aceşti pacienţi, RCyC şi RMM au fost de 87,9% [IÎ 95%: (71,8-96,6)] şi, respectiv, de 45,5% [IÎ 95%: (28,1-63,6)] la 12 luni.

În rândul copiilor şi adolescenţilor cu LMC-FC trataţi cu dasatinib şi expuşi anterior la imatinib, mutaţiile detectate la finalul tratamentului au fost: T315A, E255K şi F317L. Cu toate acestea, E255K şi F317L au fost detectate şi anterior tratamentului. La pacienţii cu LMC-FC nou diagnosticată nu au fost detectate mutaţii la finalul tratamentului.

Proprietățile farmacokinetice ale dasatinibului au fost evaluate la 229 subiecți sănătoși și la 84 de pacienți.

Dasatinib este absorbit rapid la pacienții la care s-a administrat oral, cu concentraţii maxime între 0,5-3 ore. La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASCτ) este aproximativ proporţională cu creşterea dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Media generală a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la pacienți.

Datele obținute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg dasatinib la 30 minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a dasatinib. Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative clinic ale expunerii.

La pacienți, dasatinib are un volum aparent mare de distribuție (2.505 l) sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spațiul extravascular. La concentrații relevante clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza experimentelor in vitro.

Dasatinib este metabolizat extensiv la oameni cu multiple enzime implicate în generarea metaboliților.

La subiecții sănătoși cărora li s-au administrat 100 mg de dasatinib marcat [14C], dasatinib nemodificat a reprezentat 29% din radioactivitatea circulatorie în plasmă. Concentrația în plasmă și activitatea măsurată in vitro au indicat că metaboliţii dasatinib nu au un rol major în farmacologia observată a produsului. CYP3A4 este o enzimă majoră responsabilă pentru metabolizarea dasatinib.

Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale de dasatinib marcat cu [14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în 10 zile, cu 4% şi 85% din radioactivitate recuperată din urină şi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a reprezentat 0,1% şi 19% din doză în urină şi respectiv în fecale, restul dozei fiind în metaboliţi..

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinibului în doză unică a fost evaluat la 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi cu insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg dasatinib. Valorile Cmax şi ASC medii ale dasatinibului ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi, respectiv, 8%, la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile Cmax şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 43% şi, respectiv, 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct.

4.2 și pct. 4.4).

Dasatinib și metaboliții acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi.

Farmacocinetica dasatinib a fost evaluată la 104 de copii şi adolescenţi cu leucemie sau tumori solide (72 la care s-a administrat tratamentul sub formă de comprimate şi 32 la care s-a administrat pulberea pentru suspensie orală).

Farmacocinetica dasatinib sub formă de comprimate a fost evaluată pentru 72 de copii şi adolescenţi cu leucemie refractară sau recidivată sau cu tumori solide, la doze variind între 60 şi 120 mg/m2 administrate o dată pe zi, şi la doze de 50 până la 110 mg/m2 administrate de două ori pe zi. Datele au fost cumulate din două studii şi au indicat faptul că dasatinib este absorbit rapid. Valoarea medie obervată a Tmax a fost de 0,5 şi 6 ore, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2 până la 5 ore pentru toate dozele şi grupele de vârstă. Farmacocinetica dasatinib a relevat proporţionalitatea cu dozele administrate, fiind observată o creştere a expunerii corelată cu dozele la copii şi adolescenţi. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte farmacocinetica dasatinib între copii şi adolescenţi. Mediile geometrice ale Cmax, ASC (0-T) şi ASC (INF) pentru dasatinib, normalizate în funcţie de doză, au fost aparent similare la copii şi adolescenţi, indiferent de doză. O simulare pe baza unui model farmacocinetic populaţional a estimat că administrarea recomandată a dozelor în funcţie de greutatea corporală, descrisă pentru forma farmaceutică de comprimat la pct. 4.2, va asigura un nivel similar de expunere la administrarea unei doze de 60 mg/m2sub formă de comprimat. Aceste date trebuie luate în considerare dacă pacienţii vor fi trecuţi de la tratamentul sub formă de comprimate la pulberea pentru suspensie orală sau invers.

Profilul de siguranță non-clinic al dasatinib a fost evaluat într-o baterie de studii in vitro și in vivo la șoarece, șobolan, maimuță și iepure.

Toxicităţile primare s-au produs în sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid. Toxicitatea gastro-intestinală a limitat doza la şobolan şi maimuţă, deoarece intestinul a fost constant un organ ţintă. La şobolan, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de modificări ale măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţă, cu incidenţă mai scăzută.

Toxicitatea limfoidă la şobolan a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi timusului şi scăderea greutăţii organelor limfoide. Modificările din sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid au fost reversibile ca urmare a încetării tratamentului.

Modificările renale la maimuţele care au fost tratate până la 9 luni s-au limitat la creşterea mineralizării de bază a rinichiului. S-au observat hemoragii cutanate într-un studiu acut cu doză unică orală la maimuţe, dar nu s-a observat în studiile cu doză repetată nici la maimuţe şi nici la şobolani. La şobolan, dasatinib a inhibat agregarea trombocitelor in vitro şi a prelungit timpul de sângerare a cuticulelor in vivo, dar nu a provocat sângerare spontană.

Activitatea dasatinibului in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a repolarizării cardiace ventriculare (interval QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la maimuţe monitorizate telemetric constant, nu au existat modificări ale intervalului QT sau ale formei undei EKG.

Dasatinib nu a fost mutageni în mostrele de celule bacteriane in vitro (testul Ames) şi nu a fost genotoxic într-un studiu in vivo al micronucleilor la şobolan. Dasatinib a fost clastogen in vitro pentru divizarea celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC).

Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze aproximativ egale expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetală, dasatinib a indus, de asemenea, embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolan şi modificări scheletice fetale atât la şobolan cât şi la iepure. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au determinat toxicitate maternă, indicând faptul că dasatinib este o substanţă toxică selectiv reproductivă de la implantare până la încheierea organogenezei.

La şoareci, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de doză şi a fost gestionată efectiv prin reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in vitro prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib a fost considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoareci fără păr la expuneri de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate (pe baza ASC).

Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de doi ani, la şobolan, s-a administrat dasatinib în doze de 0,3, 1 şi 3 mg/kg/zi. Cea mai mare doză a determinat un nivel general de expunere plasmatică (ASC) echivalent cu expunerea la om pentru intervalul recomandat de doze iniţiale cuprins între 100 mg şi 140 mg pe zi. S-a observat o creştere semnificativă statistic a incidenţei combinate a carcinoamelor cu celule scuamoase şi a papiloamelor la nivelul uterului şi colului uterin pentru doze mari la femele şi a adenomului de prostată pentru doze mici la masculi. Nu este cunoscută importanţa pentru om a acestor constatări din studiul privind carcinogenitatea efectuat la şobolan.

6. FORMA FARMACEUTICĂ

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460 (i))

Hidroxipropilceluloză (E463)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Triacetin (E1518)

Nu este cazul.

2 ani

Blister: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Flacon: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg comprimate filmate

Blistere din OPA-Al-PVC/ Al

Dimensiunea ambalajului: Cutii cu blistere a 30 și 60 comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a 56 x 1 și 60 x 1 comprimate filmate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP), securizat pentru copii și cu desicant.

Dimensiunea ambalajului: 60 comprimate filmate.

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Dimensiunea ambalajului: Cutii cu blistere a 30 comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a 30 x 1 și 60 x 1 comprimate filmate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP), securizat pentru copii și cu desicant.

Dimensiunea ambalajului: 30 și 60 comprimate filmate.

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Dimensiunea ambalajului: Cutii cu blistere a 30 comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a 30 x 1 comprimate filmate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP), securizat pentru copii și cu desicant.

Dimensiunea ambalajului: 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Comprimatele filmate sunt alcătuite din miezul comprimatului acoperit de un strat de film pentru a evita expunerea personalului de îngrijire medicală la substanța activă. Cu toate acestea, se recomandă folosirea mănușilor pentru înlăturarea adecvată la manipularea comprimatelor care sunt zdrobite sau sparte din greșeală pentru reducerea la minimum şi eliminarea corespunzătoare a riscului de expunere dermică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Țările de Jos

PIAȚĂ 11914/2019/01-05 11915/2019/01-05 11916/2019/01-05 11917/2019/01-05 11918/2019/01-03

Data primei autorizări: Mai 2019

Iunie 2023