DARUNAVIR ZENTIVA 800mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine galben amurg FCF (E110) 0,72 mg.

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine roșu ponceau 4R (E124) 0,576 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Comprimat filmat.

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate ovale biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu dimensiuni de aproximativ 19 mm lungime și 10 mm lăţime.

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu închis, cu dimensiuni de de aproximativ 20 mm lungime și 10 mm lăţime.

Darunavir Zentiva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Zentiva administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV 1) la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2).

Comprimatele de Darunavir Zentiva 400mg/800mg mg pot fi utilizate pentru a asigura scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg care sunt:

- netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).

- trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) şi care au

ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu Darunavir Zentiva la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea Darunavir Zentiva (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Zentiva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma farmaceutică sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul lor.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavirului depinde de utilizarea ritonavirului sau a cobicistatului cu rol de potenţatori farmacocinetici. Prin urmare, darunavirul poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte medicamentele administrate concomitent, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cu cobicistat (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir Zentiva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală, concomitent cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţatori farmacocinetici, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau pentru ritonavir. Nu este indicată utilizarea cobicistatul în scheme terapeutice cu administrare de două ori pe zi şi nici în utilizarea la copii şi adolescenţi.

Darunavir este disponibil și sub formă de suspensie orală pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele de Darunavir Zentiva (vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru suspensia orală care conţine darunavir).

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi, administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi împreună cu alimente. Darunavir Zentiva 400 mg/800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Dozele recomandate sunt următoarele:

- pentru pacienţii trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-

MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1), poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi, asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente; Darunavir

Zentiva 400 mg/800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament cu doza de 800 mg o dată pe zi.

- la toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir

Zentiva 75 mg sau 600 mg comprimate filmate sau suspensia orală care conţine darunavir 100 mg/ml.

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg) netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu Darunavir Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.

Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi care cântăresc cel puţin 40 kg) trataţi anterior cu TAR

Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu Darunavir Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.

Dozele recomandate sunt următoarele:

- La pacienţii care au fost trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (DRV-

MAR)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1), se poate utiliza o schemă de tratament cu darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi luate împreună cu alimente. Comprimatele Darunavir

Zentiva 400 mg/800 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza de 800 mg administrată o dată pe zi.

- La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Zentiva 75 mg sau 600 mg comprimate filmate sau suspensia orală care conţine darunavir 100 mg/ml.

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Dacă a fost omisă o doză cu administrare o dată pe zi de Darunavir Zentiva şi/sau cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de Darunavir Zentiva şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.

La acest grup de pacienţi, sunt disponibile informaţii limitate; de aceea, Darunavir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavirul este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea

Child-Pugh), totuşi, Darunavir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia.

Din această cauză, Darunavir Zentiva nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa

C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Cobicistatul nu a fost studiat la pacienţi cărora li se efectuează hemodializă și, prin urmare, nu pot fi făcute recomandări cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienţi.

Cobicistatul inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea cobicistatului ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu, emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil fumarat sau adefovir dipovoxil.

Pentru informaţii despre cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir Zentiva nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3)

Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 3 ani sau care cântăresc mai puţin de 15 kg) netrataţi anterior cu TAR

Nu se pot face recomandări privind dozele pentru această categorie de pacienţi.

Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi care cântăresc mai puţin de 40 kg) trataţi anterior cu TAR

S-au determinat valorile de expunere la darunavir în cazul adolescenţilor netrataţi anterior, cu vârsta între 12 şi 17 ani, cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, trataţi cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, acestea situându-se în intervalul terapeutic stabilit pentru pacienţii adulţi trataţi cu darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg o dată pe zi. În consecinţă, deoarece darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost înregistrat şi pentru utilizarea în tratamentul pacienţilor adulţi trataţi anterior, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, aceeaşi indicaţie privind doza de darunavir 800 mg o dată pe zi se aplică copiilor şi adolescenţilor trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani, ce cântăresc cel puţin 40 kg. Doza de darunavir asociat cu cobicistat nu a fost stabilită la această grupă de pacienţi.

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Pentru recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Zentiva 75 mg, 600 mg comprimate filmate şi suspensia orală care conţine darunavir 100 mg/ml.

Darunavir Zentiva nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi.

Darunavir Zentiva nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir

Zentiva trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Zentiva cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa C).

Administrarea concomitentă cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicată din cauza scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi a potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat fie cu ritonavir, fie cu cobicistat, administrat concomitent cu:

- asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5);

- inductori puternici ai CYP3A - rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului, ritonavirului şi cobicistatului, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibila apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru administrarea de darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu şi atunci când este potenţat cu ritonavir:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat fie cu ritonavir, fie cu cobicistat, inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente pentru care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimenteadverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol, este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat fie cu ritonavir, fie cu cobicistat). Aceste substanţe active includ de exemplu:

- alfuzosin (antagonist al receptorilor alfa 1-adrenergici);

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină, lidocaină administrată pe cale sistemică (antiaritmice/antianginoase);

- astemizol, terfenadină (antihistaminice);

- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (antigută) (vezi pct.

4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir (medicamente antivirale cu acțiune directă în tratamentul hepatitei cu virus C)

- cisapridă (prokinetic gastro-intestinal);

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5);

- triazolam, midazolam administrat pe cale orală (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat pe cale parenterală, vezi pct. 4.5);

- sildenafil, atunci când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil (inhibitori ai PDE-5);

- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5);

- ticagrelor (antiagregant plachetar) (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă, cu tratament antiretroviral, reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir trebuie utilizat întotdeauna pe cale orală, în asociere cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţatori farmacocinetici şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau de ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteinele plasmatice a medicamentelor care sunt legate în proporţie mare de α1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, o dată pe zi, la pacienţii trataţi anterior cu TAR, nu trebuie utilizat la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR), sau cu ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml, sau cu numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). La acest grup de pacienţi, nu au fost studiate alte asocieri ce conţin o schemă terapeutică optimizată de bază (STOB), în afara celor cu ≥ 2 INRTs. La pacienţii cu subtipuri HIV-1, altele decât B, sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir Zentiva trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide tratate concomitent cu medicamente care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavirului, administrarea acestuia la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, precum şi afecţiunile asociate ori alte terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică pentru asocierea darunavir/ritonavir (N=3063), la 0,4% dintre pacienţi s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau de creştere a valorilor serice ale transaminazelor. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens- Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exantematică generalizată acută. Dacă apar semne sau simptome de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la: erupţie cutanată severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu: hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) pentru darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapie antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir, a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă

B sau C, prezintă un risc crescut pentru modificări ale funcţiei hepatice, inclusiv pentru reacţii adverse hepatice grave şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi informaţiile despre produs relevante acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir trebuie efectuate analize de laborator adecvate, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor serice ale AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de /ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni preexistente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori serice crescute ale transminazelor înaintea iniţierii tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi/sau simptome precum fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină hipercromă, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavirului nu au fost stabilite la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe, preexistente, administrarea darunavirului este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Darunavirul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber circulant (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece darunavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca aceste substanțe active să fie îndepărtate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistatul nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă şi de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi(vezi pct. 4.2).

Cobicistatul scade clearance-ul estimat al creatininei, deoarece inhibă secreţia tubulară a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavirului în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.

La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP, s-au înregistrat cu frecvenţă crescută raportări de sângerări, inclusiv de hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi, s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte lipidele plasmatice, în unele cazuri, sunt dovezi de asociere a acestor modificări cu efectul tratamentului, în timp ce, pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Dezechilibrele lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând: utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat şi/sau cu expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecției cu germeni oportunişti, asimptomatice sau reziduale, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC.

Exemple relevante sunt: retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, când este necesar, trebuie instituit tratament. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir, a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

În cadrul reactivării imune, a fost raportată de asemenea, apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala

Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Darunavirul are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de potenţarea acestuia fie cu ritonavir, fie cu cobicistat:

- Darunavirul potenţat cu cobicistat este mai sensibil în cazul inducerii CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir/cobicistat şi de inductori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5); este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir sau de darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi produse pe bază de plante ce conţin sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5);

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistatul nu are efecte inductoare asupra enzimelor sau asupra proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte potenţatorul farmacocinetic ritonavir cu cobicistat, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavirului ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz urmează să se utilizeze în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, cu administrare de 2 ori pe zi. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Zentiva 75 mg sau 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate:

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate conţine galben amurg FCF (E110) care poate determina o reacţie alergică.

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate:

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate conţine roșu ponceau 4R (E124) care poate determina o reacţie alergică.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavirului poate fi diferit în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic fie a ritonavirului, fie a cobicistatului. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavirului şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavirului şi ritonavirului cu alte medicamente care inhibă CYP3A pot scade clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, care poate duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni de mai jos (de exemplu indinavir, terapie sistemică cu medicamente din clasa azolilor cum ar fi ketoconazol şi clotrimazol).

Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai

CYP3A poate duce prin urmare, la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă de darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu, efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, telaprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni de mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavirului (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavirului potenţat cu ritonavir

Darunavirul şi ritonavirul sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi ai P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir, împreună cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6, sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot creşte incidenţa şi durata reacţiilor adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul global de potenţare farmacocinetică al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir, atunci când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală, în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Cobicistat 150 mg administrat împreună cu darunavir 800 mg o dată pe zi, potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în mod similar cu ritonavir (vezi pct. 5.2). De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţator farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o asociere de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP2D6, a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, care le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot crește incidența şi durata reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu, warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu, metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă proteinele de transport: glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, iar administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu, dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni de mai jos).

Recomandările privind administrarea darunavirului potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavirul potenţat cu cobicistat, în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi

OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi, potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistatul nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistatul, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva dintre studiile de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent, pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavirului poate fi diferit în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic fie a ritonavirului, fie a cobicistatului. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavirului şi a altor medicamente pot varia în funcţie de potenţarea farmacocinetică a darunavirului fie cu ritonavir, fie cu cobicistat. Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică altfel. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos, sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (cele nedeterminate sunt indicate prin 'ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice, aceasta fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir asociat cu ritonavir în doză mică cât şi pentru darunavir asociat cu cobicistat, se utilizează termenul “darunavir potenţat”.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZE, ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN

ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE PENTRU INFECŢIA HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32% Darunavirul potenţat şi dolutegravir C24 ore 38% dolutegravir se pot utiliza fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei. darunavir ↔*

*utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Elvitegravir elvitegravir ASC ↔ Când se administrează darunavir şi elvitegravir Cmin ↔ doză mică de ritonavir (600 elvitegravir Cmax ↔ mg/100 mg, de două ori pe zi) în darunavir ASC ↔ asociere cu elvitegravir, doza de darunavir Cmin 17% elvitegravir trebuie să fie de darunavir Cmax ↔ 150 mg o dată pe zi.

Darunavir potențat cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu un alt antiretroviral ce necesită potenţare farmacocinetică, deoarece nu au fost stabilite recomandări privind dozele în cazul unei astfel de asocieri.

Nu au fost stabilite farmacocinetica şi recomandările privind schema de tratament pentru alte doze de darunavir sau pentru darunavir în asociere cu elvitegravir/cobicistat. Prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir cu doză mică de ritonavir şi cu elvitegravir, în alte doze decât 600 mg darunavir/100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Nu este recomandată administrarea

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentraţiei plasmatice de scădere moderată a concentraţiei darunavir nu pare a fi relevant din plasmatice de darunavir. punct de vedere clinic. Darunavirul potenţat şi raltegravir, pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Darunavir potenţat şi didanozina 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND pot fi utilizate fără ajustări ale didanozină Cmax ↓ 16% dozei. Didanozina trebuie darunavir ASC ↔ administrată pe stomacul gol; darunavir C ↔ aşadar trebuie administrată cu 1 mindarunavir C ↔ oră înainte sau cu 2 ore după maxadministrarea darunavirului

Fumarat de tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Poate fi indicată monitorizarea disoproxil tenofovir Cmin ↑ 37% funcţiei renale atunci când se 300 mg o dată pe zi tenofovir Cmax ↑ 24% administrează darunavir potenţat şi #darunavir ASC ↑ 21% tenofovir, în special la pacienţi cu #darunavir C ↑ 24% boli sistemice preexistente sau cu min#darunavir C ↑ 16% boli renale, sau la pacienţi care max(↑ tenofovir, datorită efectului utilizează medicamente asupra transportului MDR-1 în nefrotoxice.

tubii renali)

Darunavir asociat cu cobicistat scade clearance-ul creatininei.

Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir se face în

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi Darunavir potenţat poate fi uilizat

Emtricitabină Lamivudină de eliminare a altor INRT, împreună cu aceste INRT, fără a fi

Stavudină zidovudină, emtricitabină, necesară ajustarea dozei.

Zidovudină stavudină, lamivudină, care sunt excretate în principal pe cale Darunavir asociat cu cobicistat renală şi abacavir a cărui scade clearance-ul creatininei. metabolizare nu este mediată de Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea către CYP450, nu se anticipează dozei de emtricitabină sau de niciun fel de interacţiuni în cazul lamivudină se face în funcţie de administrării concomitente cu clearance-ul creatininei. darunavir potenţat.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Poate fi indicată monitorizarea 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% clinică pentru toxicitate asupra efavirenz Cmax ↑ 15% sistemului nervos central asociată #darunavir ASC ↓ 13% cu expunerea crescută la efavirenz, #darunavir Cmin ↓ 31% atunci când se utilizează efavirenz #darunavir Cmax ↓ 15% cu asocierea darunavir administrat (↑ efavirenz datorită inhibării concomitent cu doză mică de

CYP3A) (↓ darunavir datorită ritonavir. inducţiei CYP3A)

Efavirenz în asociere cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir potențat cu o doză mică 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% de ritonavir poate fi administrat etravirină Cmax ↓ 32% concomitent cu etravirină 200 mg darunavir ASC ↑ 15% de două ori pe zi, fără ajustări ale darunavir Cmin ↔ dozei. darunavir Cmax ↔

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir potențat cu o doză mică 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% de ritonavir poate fi utilizat nevirapină Cmax ↑ 18% concomitent cu nevirapină, fără #darunavir: concentraţiile au fost ajustări ale dozei. în concordanţă cu datele obţinute anterior Nu se recomandă administrarea (↑ nevirapină datorită inhibării concomitentă cu darunavir asociat

CYP3A) cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potenţat şi rilpivirină, 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% pot fi utilizate fără ajustări ale rilpivirină Cmax ↑ 79% dozei. darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir potențat cu o doză mică 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% de ritonavir poate fi utilizat atazanavir Cmax ↓ 11% concomitent cu atazanavir, fără #darunavir ASC ↔ ajustări ale dozei. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt

Atazanavir: comparaţie între medicament antiretroviral care atazanavir 300 mg/ritonavir 100 necesită potenţare farmacocinetică mg o dată pe zi şi atazanavir 300 prin intermediul administrării mg o dată pe zi în asociere cu concomitente cu un inhibitor al darunavir 400 mg/ritonavir 100 CYP3A4 (vezi pct. 4.5). mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% darunavir administrat concomitent indinavir Cmax ↔ cu doză mică de ritonavir, poate fi #darunavir ASC ↑ 24% necesară ajustarea dozei de #darunavir Cmin ↑ 44% indinavir de la 800 mg de două ori # darunavir Cmax ↑ 11% pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir 800 mg/ritonavir 100 Darunavir asociat cu cobicistat nu mg de două ori pe zi şi indinavir trebuie utilizat în asociere cu alt 800 mg/darunavir 400 medicament antiretroviral care mg/ritonavir /100 mg de două ori necesită potenţare farmacocinetică pe zi. prin intermediul administrării

Darunavir: comparaţie între concomitente cu un inhibitor al darunavir 400 mg/ritonavir 100 CYP3A4 (vezi pct. 4.5). mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% darunavirului administrat #darunavir Cmax ↓ 17% concomitent cu doză mică de saquinavir ASC ↓ 6% ritonavir cu saquinavir. saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir asociat cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt

Saquinavir: comparaţie între medicament antiretroviral care saquinavir 1000 mg/ritonavir 100 necesită potenţare farmacocinetică mg de două ori pe zi şi saquinavir prin intermediul administrării 1000 mg/ darunavir 400 concomitente cu un inhibitor al mg/ritonavir 100 mg de două ori CYP3A4 (vezi pct. 4.5). pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir 400 mg/ lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri cu 40%, a ritonavir 100 mg de două lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii (ASC) la darunavir, nu ori pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% s-au stabilit dozele potrivite pentru darunavir ASC ↓ 38%‡ asociere. Aşadar, asocierea darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavirului potenţat cu asocierea darunavir Cmax ↓ 21%‡ medicamentoasă lopinavir ASC ↔ lopinavir/ritonavir este

Lopinavir 533 mg/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% contraindicată (vezi pct. 4.3). 133,3 mg de două ori pe zi lopinavir Cmax ↑11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND de 150 mg de două ori pe zi, atunci maraviroc Cmax ↑ 129% când este administrat concomitent

Concentraţiile de cu darunavir potenţat. darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, Este contraindicată administrarea se aşteaptă ca darunavir să crească concomitentă de darunavir potenţat concentraţiile plasmatice ale și alfuzosină (vezi pct. 4.3). alfuzosinei (inhibarea CYP3A).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Utilizarea concomitentă a

Metabolizarea alfentanilului este alfentanilului cu darunavirul mediată prin intermediul CYP3A, potenţat, poate necesita scăderea şi prin urmare poate fi inhibată de dozei de alfentanil şi necesită către darunavir potenţat. monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă Mexiletină darunavirul potenţat să crească posibil se recomandă

Propafenonă concentraţiile plasmatice ale monitorizarea concentraţiei acestor antiaritmice. (inhibarea terapeutice a acestor antiaritmice, CYP3Ași/sau CYP2D6) în cazul administrării concomitente cu darunavir potenţat.

Amiodaronă Bepridil

Dronedaronă Lidocaină Este contraindicată administrarea (administrată pe cale de darunavir potenţat şi sistemică) Chinidină amiodaronă, bepridil, dronedaronă,

Ranolazină lidocaină administrată pe cale sistemică, chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat digoxină Cmax ↑ 29% să fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil datorită posibil de digoxină în caz că inhibării Pgp) digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită treptat şi atent pentru a obţine efectul clinic dorit, timp în care este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în asocierea 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% de claritromicină cu darunavir claritromicină Cmax ↑ 26% potenţat. #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir C ↑ 1% În cazul pacienţilor cu insuficienţă min#darunavir C ↓ 17% renală trebuie consultat Rezumatul max

Nu au fost detectabile Caracteristicilor Produsului pentru concentraţiile metabolitului 14- doza recomandată de

OH-claritromicină, atunci când s- claritromicină.

a administrat concomitent cu darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi posibil a inhibării Pgp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Nestudiată. Administrarea Nu este recomandată utilizarea

Dabigatran etexilat darunavirului potenţat concomitentă a acestor

Rivaroxaban concomitent cu aceste anticoagulante cu darunavir anticoagulante poate să crească potenţat. concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp)

Warfarină Nestudiată. Concentraţiile Se recomandă monitorizarea plasmatice de warfarină pot fi raportului internaţional normalizat afectate în cazul administrării (INR), atunci când warfarina este concomitente cu darunavir administrată concomitent cu potenţat. darunavir potenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir administrat concomitent

Fenitoină fenobarbitalul şi fenitoina să cu doză mică de ritonavir, nu scadă concentraţiile plasmatice de trebuie utilizat în asociere cu darunavir şi ale potenţatorului aceste medicamente. său farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină 200 mg de carbamazepină ASC ↑ 45% Nu este recomandată ajustarea două ori pe zi carbamazepină Cmin ↑ 54% dozei pentru darunavir/ritonavir.

carbamazepină Cmax ↑ 43% Dacă este necesar să se darunavir ASC ↔ administreze concomitent darunavir Cmin ↓ 15% darunavir/ritonavir şi darunavir Cmax ↔ carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţialele reacţii adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.3).

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% Dacă antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir potenţat, se recomandă #darunavir ASC ↔ titrarea dozei antidepresivului pe #darunavir Cmin ↔ baza evaluării clinice a răspunsului #darunavir Cmax ↔ antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste

Sertralină sertralină ASC ↓ 49% antidepresive şi care încep 50 mg o dată pe zi sertralină Cmin ↓ 49% tratamentul cu darunavir potenţat, sertralină Cmax ↓ 44% trebuie monitorizaţi din punct de #darunavir ASC ↔ vedere al răspunsul antidepresiv. #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau a CYP3A).

Se recomandă monitorizare clinică

Amitriptilină Administrarea concomitentă a şi poate fi necesară ajustarea dozei

Desipramină acestor antidepresive cu antidepresivului, atunci când

Imipramină darunavir potenţat, poate creşte aceste antidepresive se

Nortriptilină concentraţiile antidepresivului. administrează concomitent cu

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 şi/sau a darunavir potenţat.

CYP3A)

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza La pacienţii care iau darunavir considerentelor teoretice, se asociat cu cobicistat este aşteaptă ca darunavir asociat cu recomandată monitorizarea atentă cobicistat să crească a pacientului şi ajustarea dozei de concentraţiile plasmatice ale metformin. metforminului. (nu se aplică pentru darunavir (inhibarea MATE1) asociat cu ritonavir)

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie să fie scadă concentraţiile plasmatice administrat concomitent cu ale voriconazolului. darunavir potenţat, cu excepţia (inducţie a enzimelor CYP450) cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea

Concentraţiile de voriconazol pot voriconazolului. creşte sau scade în cazul administrării concomitent cu darunavir asociat cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450)

Ketoconazol ketoconazol ASC ↑ 212% Este necesară administrarea cu 200 mg de două ori pe zi ketoconazol Cmin ↑ 868% precauţie şi este recomandată ketoconazol Cmax ↑ 111% monitorizarea clinică la #darunavir ASC ↑ 42% administrarea concomitentă cu #darunavir Cmin ↑ 73% darunavir potenţat. Când este #darunavir C ↑ 21% necesară administrarea max(inhibarea CYP3A) concomitentă, doza zilnică de ketoconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Fluconazol Nestudiată. Darunavirul potenţat Este necesară precauţie şi este

Posaconazol poate creşte concentraţiile recomandată monitorizarea clinică.

plasmatice ale antifungicelor (inhibarea P-gp) iar posaconazol sau fluconazol poate creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A)

Itraconazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Este necesară precauţie şi este concomitentă a itraconazolului şi a recomandată monitorizarea clinică, darunavirului potenţat, poate creşte atunci când se administrează concentraţiile plasmatice de concomitent darunavir potenţat. darunavir şi itraconazol. Când este necesară administrarea (inhibarea CYP3A) concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Când este necesară administrarea concomitentă de clotrimazol şi concomitentă de clotrimazol se darunavir potenţat, poate creşte recomandă administrarea cu concentraţiile plasmatice de precauţie şi monitorizarea clinică. darunavir şi/sau de clotrimazol. darunavir ASC24 ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea La pacienţii cu funcţie renală şi concomitentă de colchicină şi hepatică normală se recomandată o darunavir potenţat, poate creşte scădere a dozei de colchicină sau o expunerea la colchicină. întrerupere a tratamentului cu (inhibarea CYP3A şi/sau a colchicină dacă este necesară glicoproteinei P) administrarea concomitentă de darunavir potenţat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică, este contraindicată administrarea de colchicină cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).

ANTIMALARICE

Artemeter 80 mg/ artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre darunavir potenţat

Lumefantrină 480 mg, 6 artemeter Cmin ↔ şi artemeter/lumefantrină se poate doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi artemeter Cmax ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; 60 de ore dihidroartemisinină ASC ↓ 18% totuşi, datorită creşterii expunerii dihidroartemisinină C ↔ la lumefantrină, asocierea trebuie mindihidroartemisinină C ↓ 18% utilizată cu prudenţă. maxlumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi Asocierea de rifapentină şi

Rifapentină rifampicina sunt inductori darunavir potenţat este nu este puternici ai CYP3A şi s-a recomandată. demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor Administrarea concomitentă de altor inhibitori de protează, ceea rifampicină cu darunavir potenţat ce poate avea ca rezultat este contraindicată (vezi pct. 4.3). pierderea răspunsului virologic şi dezvoltarea rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu doză mică de ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutină ASC** ↑ 55% La pacienţii cărora li se 150 mg o dată la două zile rifabutină C **min ↑ ND administrează asocierea cu rifabutină C ** ↔ darunavir şi ritonavir, se justifică o maxdarunavir ASC ↑ 53% reducere a dozei rifabutinei cu darunavir C 68% 75% din doza uzuală de 300 mg pe min ↑ zi (de exemplu, rifabutină 150 mg darunavir Cmax ↑ 39%

** o dată la două zile) şi o suma grupărilor active ale monitorizarea crescută a reacţiilor rifabutinei (medicamentul mamă adverse determinate de rifabutină. + metabolitul 25-O-dezacetil) În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o

Studiul clinic de interacţiune a creştere ulterioară a intervalului demonstrat o expunere zilnică dintre dozele de rifabutină şi/sau sistemică la rifabutină monitorizarea concentraţiilor de comparabilă cu o creştere de rifabutină. aproape 10 ori a expunerii zilnice Trebuie avute în vedere ghidurile la meabolitul activ 25-O- oficiale privind tratamentul dezacetilrifabutină, atunci când adecvat al tuberculozei la pacienţii rifabutina s-a administrat în doză infectaţi cu HIV. de 300 mg o dată pe zi, faţă de Pe baza profilului de siguranţă al rifabutină administrată în doză de darunavir/ritonavir, creşterea 150 mg o dată la două zile în expunerii la darunavir în prezenţa asociere cu darunavir/ritonavir rifabutinei nu justifică ajustarea (600/100 mg de două ori pe zi) . dozei pentru darunavir/ritonavir.

În plus, ASC a sumei grupărilor Pe baza modelului farmacocinetic, active ale rifabutinei această reducere de 75% a dozei (medicamentul mamă + este de asemenea aplicabilă dacă metabolitul 25-O- pacienţilor li se administrează dezacetilrifabutină) a crescut de rifabutină la alte doze decât 300 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas mg/zi. comparabilă.

Lipsesc datele de comparaţie cu o Nu este recomandată administrarea doză de referinţă de 150 mg o concomitentă de darunavir asociat dată pe zi. cu cobicistat şi rifabutină.

(Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată, atunci când darunavir asociat cu 100 mg ritonavir a fost administrat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Concentraţiile acestor

Nilotinib darunavirul potenţat să crească medicamente pot creşte în cazul

Vinblastină concentraţiile plasmatice ale administrării concomitente cu

Vincristină acestor antineoplazice. darunavir potenţat, având ca (inhibarea CYP3A) rezultat un potenţial de creştere a reacţiilor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici cu darunavir potenţat.

Everolimus Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi darunavir potenţat.

ANTITROMBOCITARE

Ticagrelor Nestudiată. Administrarea Este contraindicată administrarea concomitentă cu darunavir concomitentă de ticagrelor cu potenţat poate conduce la o darunavir potenţat. creştere substanţială a expunerii la ticagrelor. Se recomandă utilizarea altor agenţi antitrombocitari care nu sunt afectaţi de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel).

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca Este contraindicată administrarea darunavirul potenţat să crească concomitentă de quetiapină cu concentraţiile plasmatice ale darunavir potenţat, deoarece poate antipsihoticelor. creşte toxicitatea quetiapinei. (inhibarea CYP3A) Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca Poate fi nevoie de reducerea dozei

Risperidonă darunavirul potenţat să crească acestor medicamente, în cazul

Tioridazină concentraţiile plasmatice ale administrării concomitente cu acestor antipsihotice. darunavir potenţat. (inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp) Este contraindicată administrarea

Lurasidonă concomitentă de lurasidonă,

Pimozidă pimozidă sau de sertindol cu

Sertindol darunavir potenţat(vezi pct. 4.3).

BETA-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca Este recomandată monitorizare

Metoprolol darunavirul potenţat să crească clinică atunci când darunavir

Timolol concentraţiile plasmatice ale potenţat se administrează acestor beta-blocante. concomitent cu beta-blocante. (inhibarea CYP2D6) Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Poate fi de aşteptat ca Este recomandată monitorizarea

Diltiazem darunavirul potenţat, să crească clinică a efectelor terapeutice şi a

Felodipină concentraţiile plasmatice ale reacţiilor adverse, atunci când

Nicardipină blocanţilor canalului de calciu. aceste medicamente sunt

Nifedipină (inhibarea CYP3A şi/sau administrate concomitent cu

Verapamil CYP2D6) darunavir potenţat.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi Fluticazonă: într-un studiu clinic, Nu este recomandată administrarea metabolizați în principal de în care au fost administrate concomitentă a acestor glucocorticoizi

CYP3A (inclusiv concomitent capsule de 100 mg cu darunavir potenţat și corticosteroizi betametazonă, budesonidă, ritonavir de două ori pe zi cu 50 care sunt metabolizați de CYP3A (de fluticazonă, mometazonă, μg propionat de fluticazonă ex. propionat de fluticazonă sau alți prednison, triamcinolon) intranazal (de 4 ori pe zi) timp de corticosteroizi cu administrare

Budesonidă 7 zile la subiecţi sănătoşi, inhalatorie sau nazală) poate crește concentraţiile plasmatice de riscul de apariție a efectelor sistemice propionat de fluticazonă au cauzate de corticosteroizi, inclusiv crescut semnificativ, în vreme ce sindrom Cushing și supresia glandelor valorile cortizolului endogen au suprarenale. scăzut cu aproximativ 86% Administrarea concomitentă cu (interval de încredere 90% , 82- corticosteroizi metabolizați de 89%). Efecte mai mari pot fi CYP3A nu este recomandată, cu anticipate la administrarea excepţia cazului în care beneficiul inhalatorie a fluticazonei. potenţial al tratamentului depăşeşte

La pacienţii în tratament cu riscul, caz în care pacienții trebuie ritonavir şi fluticazonă monitorizați pentru a observa apariția administrată intranazal sau pe efectelor sistemice cauzate de cale inhalatorie au fost raportate corticosteroizi. efecte corticosteroidiene Pentru utilizarea pe termen lung, sistemice, incluzând sindrom trebuie luați în considerare, în

Cushing şi supresie special, corticosteroizi alternativi corticosuprarenaliană. În prezent, care sunt dependenți într-o măsură nu se cunosc efectele unei mai mică de metabolismul expuneri sistemice mari la CYP3A,de exemplu, fluticazonă asupra concentraţiilor beclometazonăpentru utilizarea plasmatice de ritonavir. intranazală sau inhalatorie).

Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu darunavir potenţat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate Dexametazona administrată (administratăsistemic) scădea concentraţiile plasmatice sistemic trebuie utilizată cu ale darunavirului. (inducţia prudenţă atunci când este asociată

CYP3A) cu darunavir potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ

Bosentan Nestudiată. Utilizarea Trebuie monitorizată tolerabilitatea concomitentă de bosentan şi pacienţilor la bosentan, atunci când darunavir potenţat poate creşte se administrează concomitent cu concentraţiile plasmatice ale darunavir asociat cu doză mică de bosentanului. ritonavir.

Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale Nu este recomandată administrarea darunavirului şi/sau ale de darunavir potențat cu cobicistat potenţatorului său farmacocinetic. concomitent cu bosentan. (inducţia CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potenţat în doză mică Este contraindicată administrarea poate crește expunerea la concomitentă de darunavir potenţat grazoprevir și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. (inhibarea CYP3A și OATP1B). 4.3).

Telaprevir telaprevir ASC ↓ 35% Nu este recomandată administrarea 750 mg o dată la 8 ore telaprevir Cmin ↓ 32% concomitentă de telaprevir şi telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir potenţat. darunavir ASC12 h ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% concomitentă de boceprevir şi boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir potenţat. darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% concomitentă de simeprevir şi simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir potenţat. darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitente cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavirul potenţat nu trebuie (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile utilizat concomitent cu produse plasmatice de darunavir sau ale care conţin sunătoare (Hypericum potenţatorilor săi farmacocinetici. perforatum) (vezi pct. 4.3). Dacă (inducţia CYP450) un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină lovastatina şi simvastatina, să de lovastatină sau simvastatină pot aibă concentraţii plasmatice cauza miopatie, inclusiv semnificativ crescute, atunci când rabdomioliză. De aceea este sunt administrate concomitent cu contraindicată utilizarea darunavir potenţat. concomitentă de lovastatină sau (inhibarea CYP3A) simvastatină cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea de 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatină şi darunavir potenţat, atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori se recomandă iniţierea #darunavir tratamentului cu o doză de atorvastatină de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND de pravastatină şi darunavir pravastatină Cmax ↑ 63 potenţat, se recomandă iniţierea ¶la un subgrup limitat de subiecţi tratamentului cu cea mai mică a fost observată o creştere a doză posibilă de pravastatină şi expunerii de până la 5 ori creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când este necesară administrarea 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ de rosuvastatină şi darunavir ║pe baza datelor existente potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavirul potenţat poate fi 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmax ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi crescută, concomitente, este necesară

Tacrolimus atunci când acestea sunt monitorizarea terapeutică a

Everolimus administrate concomitent cu imunosupresorului.

darunavir potenţat. (inhibarea CYP3A)

Nu este recomandată utilizarea de everolimus concomitent cu darunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiată. Utilizarea Nu este recomandată utilizarea concomitentă de salmeterol şi concomitentă de salmeterol şi darunavir potenţat poate creşte darunavir potenţat. Asocierea cu concentraţiile plasmatice ale salmeterol poate determina salmeterolului. creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE

OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la iniţierea între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente cu dată pe zi darunavir potenţat. Totuşi,

Pe de altă parte, este de aşteptat ajustarea dozei de metadonă poate ca darunavir/cobicistat să crească fi necesară. atunci când se concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent o metadonei (vezi RCP pentru perioadă mai lungă de timp. De cobicistat) aceea, se recomandă monitorizare clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustare la unii pacienţi.

Buprenorfină 8-16 mg/ buprenorfină ASC ↓ 11% Nu a fost stabilită importanţa naloxonă 2-4 mg o dată pe buprenorfină Cmin ↔ clinică a creşterii parametrilor zi buprenorfină Cmax ↓ 8% farmacocinetici ai norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfinei. Este posibil să norbuprenorfină Cmin ↑ 71% nu fie necesare ajustări ale dozei norbuprenorfină Cmax ↑ 36% de buprenorfină, la administrarea naloxonă ASC ↔ concomitentă cu darunavir naloxonă Cmin ND potenţat, dar se recomandă o naloxonă Cmax ↔ monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Etinilestradiol 35 μg/ etinilestradiol ASC ↓ 44% Sunt recomandate măsuri

Noretindronă 1 mg o dată etinilestradiol Cmin ↓ 62% contraceptive alternative sau pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% suplimentare, atunci când se noretindronă ASC ↓ 14% administrează concomitent noretindronă Cmin ↓ 30% contraceptive pe bază de estrogeni noretindronă Cmax ↔ cu darunavir potenţat. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune#, a Este contraindicată asocierea de disfuncţiei erectile fost observată o expunere avanafil şi darunavir potenţat (vezi

Avanafil sistemică comparabilă la pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a

Sildenafil sidenafil, în cazul administrării de altor inhibitori ai PDE-5, pentru

Tadalafil doze unice de 25 mg sildenafil tratamentul disfuncţiei erectile, cu

Vardenafil concomitent cu darunavir darunavir potenţat, trebuie potențat cu doză mică de efectuată cu prudenţă. Dacă este ritonavir, faţă de administrarea indicată utilizarea concomitentă de unei doze unice de 100 mg sildenafil, vardenafil sau tadalafil sildenafil. cu darunavir potenţat, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea Nu a fost stabilită o doză sigură şi hipertensiunii arteriale concomitentă de sildenafil sau eficace de sildenafil, pentru pulmonare tadalafil, pentru tratamentul tratamentul hipertensiunii arteriale

Sildenafil hipertensiunii arteriale pulmonare, ce se poate administra

Tadalafil pulmonare, cu darunavir potenţat, concomitent cu darunavir potenţat.

poate creşte concentraţiile Există un risc crescut de reacţii plasmatice ale sildenafilului sau adverse asociate cu sildenafil ale tadalafilului. (incluzând tulburări de vedere, (inhibarea CYP3A) hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de sildenafil, administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat, poate fi 20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmax ↔ inhibitori ai pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/ HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele

Clorazepat sunt metabolizate în proporţie

Diazepam mare prin intermediul CYP3A.

Estazolam Administrarea concomitentă cu

Flurazepam darunavir potenţat poate

Midazolam (administrat pe determina o creştere mare a cale parenterală) concentraţiei acestor

Zoldipem medicamente.

Dacă midazolam administrat pe cale parenterală este administrat concomitent cu darunavir potenţat, poate cauza o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam administrat pe cale parenterală cu alţi inhibitori de protează, sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam

Midazolam (administrat pe cale orală)

Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării de darunavir potenţat concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice.

Dacă midazolamul administrat pe cale parenterală este administrat concomitent cu darunavir potenţat, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată administrarea de darunavir potenţat cu triazolam sau cu midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3) † Eficacitatea şi siguranţa administrării de darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi

IP HIV (de exemplu, (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale de tratament, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi consecutiv reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, cu darunavir asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, a dezvoltării embrionare/fetale, a naşterii sau a dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nicio circumstanţă, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, iar acest lucru trebuie avut în vedere când se ia considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior, care au început terapia cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata totală medie a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi în raportările spontane sunt: diaree, greaţă, erupţie cutanată tranzitorie, cefalee şi vărsături. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt: insuficienţă renală acută, infarct miocardic, sindrom inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenie, osteonecroză, diaree, hepatită şi febră cu valori foarte mari.

În cadrul evaluării la 96 de săptămâni, profilul de siguranţă al asocierii darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior, a fost similar celui observat în cazul administrării de darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi netrataţi şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost: diaree (28%), greaţă (23%) şi erupţii cutanate (16%). Reacţii adverse grave au fost: diabet zaharat, hipersensibilitate (la medicament), sindrom inflamator de reconstrucţie imună, erupţii cutanate şi vărsături.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe (CASO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse observate la darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Clasificarea MedDRA Frecvenţă Reacţii adverse pe aparate, sisteme și organe

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, şi ale sistemului anemie, leucopenie limfatic Rare creştere a numărului eozinofilelor

Tulburări ale Mai puţin frecvente sindrom inflamator de sistemului imunitar reconstrucție imună, hipersensibilitate (la medicament)

Tulburări endocrine Mai puţin frecvente hipotiroidism, creştere a hormonului stimulare tiroidiană în sânge

Tulburări metabolice şi Frecvente diabet zaharat, de nutriţie hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a concentraţiei serice a lactat dehidrogenazei

Tulburări psihice Frecvente insomnie

Mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Tulburări ale Frecvente cefalee, neuropatie periferică, sistemului nervos ameţeli

Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului

Tulburări oculare Mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente vertij vestibulare

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie rare infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie toracice şi mediastinale a gâtului

Rare rinoree

Tulburări gastro- Foarte frecvente diaree intestinale Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei

Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei

Afecţiuni cutanate şi Frecvente erupţii cutanate tranzitorii ale ţesutului subcutanat (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentare a unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-

Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări Mai puţin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculoscheletice şi musculare, slăbiciune ale ţesutului conjunctiv musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Tulburări renale şi ale Mai puţin frecvente insuficienţă renală acută, căilor urinare insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare scădere a clearance-ului renal al creatininei

Tulburări ale aparatului Mai puţin frecvente disfuncţie erectilă, genital şi sânului ginecomastie

Tulburări generale şi la Frecvente astenie, fatigabilitate nivelul locului de Mai puţin frecvente febră, durere toracică, edeme administrare periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză

Reacţii adverse raportate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Clasificarea MedDRA pe Frecvenţ Reacţie adversă aparate, sisteme și organe ă

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Tulburări ale sistemului Mai puţin sindrom inflamator de reconstrucție imunitară imunitar frecvente

Tulburări metabolice şi de Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, nutriţie hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Tulburări psihice Frecvente vise anormale

Tulburări ale sistemului Foarte cefalee nervos frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte diaree, greaţă frecvente

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice

Mai puţin pancreatită acută frecvente

Tulburări hepatobiliare Frecvente creştere a enzimelor hepatice

Mai puţin hepatită*, hepatită citolitică* frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţii cutanate ţesutului subcutanat frecvente maculare, maculopapulare, papulare, eritematoase, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupţie cutanată tranzitorie generalizată și dermatită alergică)

Frecvente angioedem, prurit, urticarie

Rare reacție indusă de medicament cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson*

Cu necroliză epidermală toxică*, pustuloză exantematică frecvenţă generalizată, acută necunoscută

Tulburări musculoscheletice Frecvente mialgie şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin osteonecroză* frecvente

Tulburări ale aparatului Mai puţin ginecomastie* genital și sânului frecvente

Tulburări generale şi la Frecvente fatigabilitate nivelul locului de Mai puţin astenie* administrare frecvente

Investigaţii diagnostice Frecvente creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat.

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu clinic cu un singur braţ de tratament, care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrat o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravirului în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele care conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9; 4,2 şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4; 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot să apară creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgie, miozită şi rareori rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi la modul general, infecţie cu HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi care cântăreau cel puţin 20 kg, cărora li s-a administrat darunavir comprimate asociat cu doză mică de ritonavir de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale;

- 21 de pacienţi copii infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi care cântăreau între 10 kg şi <20 kg (16 subiecți cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală asociat cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, trataţi cu darunavir comprimate asociat cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir 600 mg asociat cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C.

Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de suspensie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu darunavir. Tratamentul supradozajului cu darunavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin inducerea emezei.

De asemenea, poate fi utilizată administrarea de cărbune activat pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează;

Codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x10-12M).

Inhibă selectiv clivarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi a izolatelor clinice de HIV-1 şi contra tulpinilor de laborator HIV-2 din liniile celulare de celule T infectate acut, din celule mononucleare umane din sângele periferic şi din monocite/macrofage umane, cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt cu mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50%, de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.

Virusurile selectate în aceste condiţii şi care au demonstrat sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) purtau 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic efectuat la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir asociat cu doză mică de ritonavir, a fost scăzut, atunci când 3 sau mai multe MAR la darunavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea, la momentul iniţial, a factorului de multiplicare (FM) pentru valoarea CE50 a darunavirului, a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-a identificat limita inferioară ca fiind 10 şi limita superioară ca fiind 40. Izolatele virale cu FM ≤ 10 la momentul inițial sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 şi până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, care au prezentat eşec virologic prin rebound, care au fost iniţial susceptibile la tipranavir, au rămas susceptibile la tipranavir după tratament, în marea majoritate a cazurilor.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR, care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la momentul criteriului final de evaluare din cadrul studiilor clinice ARTEMIS,

ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 darunavir/ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg o dată pe zi o dată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N = 343 N = 294 N = 296 N = 298

Numărul total al eşecurilor 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) virologicea, n (%)

Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Subiecţi fără antecedente de 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP principale (majore) 0/43 1/60 0/42 6/28

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la

IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1

ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-130

Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg darunavir/cobicistat 800/150 o dată pe zi mg

N=295 o dată pe ziN=18

Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N

Mutaţii primare (majore) la IP 0/8 1/7

MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP HIV.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistatului asupra darunavirului a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I, efectuat la voluntari sănătoşi, care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavirului la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi asociat cu cobicistat 150 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavirului administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un schemă terapeutică de bază aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care a evidenţiat nicio MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-01-30:

GS-US-216-130

Rezultate la 48 de săptămâni Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi Toţi subiecţii anterior anterior darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe 800/150 mg o dată 800/150 mg o dată pe zi + ROB pe zi + ROB zi + ROB N=313

N=295 N=18

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Modificare log medie a ARN -3,01 -2,39 -2,97

HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificarea medie a +174 +102 +170 numărului de celule CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi asociat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de săptămâni a datelor din studiul de fază III ARTEMIS, randomizat, controlat, deschis, efectuat la pacienţii netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care compară darunavir800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi cu lopinavir 800 mg/ritonavir 200 mg zilnic (administrat ca schemă teraputică cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat o schemă terapeutică de bază, ce a constat din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate darunavir 800 mg/ lopinavir 800 mg/ Diferenţa Darunavir 800 Lopinavir 800 Diferenţa ritonavir 100 mg o ritonavir 200 mg de mg/ ritonavir mg/ ritonavir de dată pe zi pe zi tratament 100 mg o dată 200 mg pe zi tratament (Diferenţă pe zi (Diferenţă

N= 343 N= 346 cu IÎ 95%) N= 343 N= 346 cu IÎ 95%)

ARN HIV-1 <50 copii/mlc

Toţi pacienţii 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% (287) (271) (-0,5;11,2)d (271) (245) (1,7;14,7)d

Nivel iniţial 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

ARN-HIV (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; <100000 13,0)d

Nivel iniţial 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

ARN-HIV (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9;25,3)d≥100000

Număr 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% iniţial de (112/141) (104/148) (-0,8;19,2)d (111/141) (96/148) (3,5;24,2)dcelule CD4+ < 200

Număr 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% iniţial de (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; celule CD4+ 12,2)d ≥ 200

Mediana 137 141 1788 modificărilor numărului de celule CD4+ faţă de momentul iniţial (x 106/l)e aDate fundamentate pe analiza la săptămâna 48 bDate fundamentate pe analiza la săptămâna 96 cConsideraţii după algoritmul TLOVR dPe baza unei aproximări normale a diferenţei dintre procentele de răspuns eNeterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la analiza la 48 de săptămâni (la o limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul 'În

Intenţie-de-Tratament (IDT)”, cât şi în braţul 'Pe protocol (PP)”. Aceste rezultate au fost confirmatete în analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi asociat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, versus darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR şi la care testul screening al genotipului de rezistenţă nu a evidenţiat

MAR la darunavir (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi cu un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează o schemă terapeutică optimizată de bază (STOB) cu ≥ 2 INRTs.

ODIN

Rezultate darunavir 800 mg/ darunavir 600 mg/ Diferenţa între terapii ritonavir 100 mg o dată ritonavir 100 mg de (IÎ 95% din diferenţă) pe zi + STOB două ori pe zi + STOB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 copii/ mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Cu valoarea iniţială ARN

HIV-1 (copii/ml) < 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Mediana modificărilor 108 112 -5d (-25; 16) numărului de celule CD4+ faţă de momentul iniţial (x 106/l)e aConsideraţii conform algoritmului TLOVR bPe baza unei aproximări normale a diferenţei dintre procentele de răspuns cSubtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX dDiferenţa în medie eConsiderarea ultimei observaţii efectuate

La 48 de săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml tratați cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, s-a dovedit a fi non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, atât în populaţia IDT, cât şi în populaţia PP.

În cazul pacienţilor trataţi anterior cu TAR, darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, nu trebuie utilizat la cei cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau cu ARN

HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau cu numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1, altele decât B.

Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 12 până <18 ani şi care cântăresc cel puţin 40 kg, netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul

HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10 comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale ale CD4+, faţă de momentul iniţial 14

Mediana modificărilor numărului de celule CD4+ faţă de 221 momentul iniţialb

Scăderea încărcării virale plasmatice faţă de momentul iniţial ≥ 1,0 100% log10 aConsideraţii după algoritmul TLOVR bNon-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii trataţi anterior cu TAR, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Zentiva 75 mg sau 600 mg comprimate şi suspensia orală care conţine darunavir100 mg/ml.

Sarcina și perioada postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 34 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și femei aflate în perioada postpartum (17 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu o schemă terapeutică de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciuna dintre cele 29 de femei care au fost sub tratament antiretroviral până la naştere, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt. Nu au fost identificate date noi, relevante clinic, referitoare la siguranță, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi ca urmare, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistat și ritonavir inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

După administrarea orală, darunavirul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir administrată în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi. Efectul general de potenţare farmacocinetică al ritonavirului a fost de creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir, atunci când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele.

De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente.

Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavirul este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu darunavir-14C, efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că, după o doză unică de darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg, majoritatea radioactivităţii din plasmă a fost determinată de substanţa activă părinte. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După administrarea unei doze din asocierea darunavir-14C 400 mg/ ritonavir 100 mg, aproximativ 79,5% din doza administrată de darunavir-14C poate fi regăsită în materiile fecale şi respectiv 13,9% poate fi regăsită în urină. Aproximativ 41,2% din doza administrată s-a regăsit sub formă de darunavir nemodificat în materiile fecale şi, respectiv 7,7% în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore , atunci când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul plasmatic al darunavirului administrat în monoterapie (150 mg) a fost de 32,8 l/oră, iar în prezenţa unei doze mici de ritonavir, a fost de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir, administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi care cântăreau cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele administrate de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir, administrat de două ori pe zi la 14 copii trataţi anterior, cu vârste între 3 şi < 6 ani şi care cântăreau cel puţin 15 kg până la < 20 kg a demonstrat că dozele administrate, corelate cu greutatea corporală, au dus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi la 12 pacienţi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţii trataţi cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele administrate, corelate cu greutatea, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţii trataţi cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă în intervalul de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir similare celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei de tratament în funcţie de greutate pentru darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR, fie au urmat tratament anterior, fără

DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani au fost disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este relevantă clinic.

Rezultatele unui studiu de echilibru al maselor, efectuat cu darunavir-14C potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavirul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcr între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavirul este metabolizat şi eliminat în principal de către ficat. Într-un studiu efectuat cu doze repetate cu darunavir asociat cu ritonavir (600/100 mg), administrat de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A, n=8) şi moderată (Child-Pugh clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale de darunavir au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Child-Pugh clasa A) respectiv 100% (Child-Pugh clasa B). Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Prin urmare, darunavirul trebuie utilizat cu prudenţă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.4).

Sarcina şi perioada postpartum

Expunerea la cantitatea totală de darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg de două ori pe zi și de darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale a fost mai mică, în general, în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum. Cu toate acestea, pentru componenta darunavir liber (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, din cauza unei creșteri a fracțiunii nelegate de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale cantităţii totale de darunavir, după administrarea de darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale administrată în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, celui de-al treilea trimestru de sarcină şi în perioada postpartum

Farmacocinetica cantităţii Al doilea trimestru Al treilea trimestru Perioada totale de darunavir de sarcină de sarcină postpartum (mediana± DS) (n=11)a (n=11) (6-12 săptămâni)

Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 649(9 ±14) 11

ASC12h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020

C bmin, ng/ml 1980 ± 839,9 2498 ± 1193 2711 ± 2268 a n=10 pentru ASC12h b excluzând valoarea Cmin sub LLOQ, ca referinţă n=10

Rezultatele farmacocinetice ale cantităţii totale de darunavir, după administrarea de darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale administrată în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, celui de-al treilea trimestru de sarcină şi în perioada postpartum

Farmacocinetica cantităţii Al doilea trimestru Al treilea trimestru Perioada totale de darunavir de sarcină de sarcină postpartum (mediana ± DS) (n=16) (n=14) (6-12 săptămâni)

Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674

ASC12h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572

C amin, ng/ml 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108a n=12 pentru perioada postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină şi n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină

La femeile tratate cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, ASC12ore și Cmin au fost cu 28%, 24% și respectiv cu 17% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, ASC12ore şi Cmin au fost cu 19%, 17% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu postpartum.

La femeile tratate cu darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, ASC24ore și Cmin au fost mai mici cu 34%, 34% și respectiv cu 32% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, ASC24ore și Cmin au fost cu 31%, 35% și respectiv 50% mai mici, în raport cu perioada postpartum.

La animale au fost efectuate studii toxicologice la expuneri de până la valorea expunerii clinice cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi de până la valorea expunerii clinice cu darunavir în asociere cu ritonavir, la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. Au fost observate o scădere variabilă, dar limitată, a parametrilor hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofie a hepatocitelor, vacuolizare, creştere a valorilor enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat o mică creştere a afectării parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi o incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat niciun fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi numărul de implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Altfel, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii (ASC-0,5 ori) sub cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri şi respectiv nici o acţiune la şoareci, atunci când darunavirul a fost asociat cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât cele realizate cu doza clinică recomandată la om. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat cu sau fără ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavirul în asociere cu ritonavir a determinat o reducere a numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi o reducere a ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna din funcţiile post înţărcare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri cărora li s-a administrat darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât cele observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile exprimate în mg/kg.

După ziua a 23-a de viaţă, expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament, la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu cele observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, asocierea de darunavir cu doză redusă de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui alt tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani, a determinat inducţia enzimelor microzomale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi omul, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (calculată pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan), în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavirului, la expuneri de acelaşi nivel sau cu valori sub cele observate la om, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi la şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Agent de granulare uscată (mixtură de celuloză microscristalină și hidrogenofosfat de calciu anhidru),

Croscarmeloză sodică,

Celuloză microcristalină,

Dioxid de siliciu coloidal anhidru,

Stearat de magneziu.

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate:

Opadry II Portocaliu 85F23836 [mixtură de alcool polivinilic - parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol 3350, talc, galben amurg FCF (E110)].

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate:

Opadry II brun 85F265048 [mixtura de alcool polivinilic - parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol 3350, talc, roșu ponceau 4R (E124), oxid roșu de fer (E172), oxid galben de fer (E172)].

Nu este cazul

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din PEȊD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii

Darunavir Zentiva 400 mg comprimate filmate 60 comprimate filmate

Darunavir Zentiva 800 mg comprimate filmate 30 comprimate filmate

Pachete cu 3 cutii cu câte 1 flacoan cu 30 comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ZENTIVA, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,

Republica Cehă

10201/2017/01 10203/2017/01-02

Data primei autorizări - Septembrie 2017

Decembrie 2017