Prospect DARUNAVIR ZENTIVA 600mg COMPRIMATE FILMATE

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, împreună cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot crește incidența şi durata reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul global de potenţare farmacocinetică al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir atunci când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală, în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o asociere de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, care le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot crește incidența şi durata reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu, warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu, metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 și OATP1B3, care au rol de transportor, iar administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor substanțe (de ex. dabigatran etexilat, digoxină, statine și bosentan; vezi tabelul de interacțiuni medicamentoase de mai jos).

Medicamente care influențează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra activităţii CYP3A, să crească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir).

Administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu, indinavir, azoli administraţi pe cale sistemică precum ketoconazol şi clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiunimedicamentoase de mai jos.

În tabelul de mai jos, sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (cele nedeterminate sunt indicate prin 'ND”).

Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice, aceasta fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent, pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZE, ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN

ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice administrarea (%) concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE PENTRU INFECŢIA HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32% Darunavir potențat cu doză dolutegravir C24h 38% mică de ritonavir şi dolutegravir Cmax ↓ 11% dolutegravir -se pot utiliza darunavir ↔* fără ajustări ale dozei.

*utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Elvitegravir elvitegravir ASC ↔ Când se administrează elvitegravir Cmin ↔ darunavir şi doză mică de elvitegravir Cmax ↔ ritonavir (600 mg/100 mg, darunavir ASC ↔ de două ori pe zi) în asociere darunavir Cmin 17% cu elvitegravir, doza de darunavir Cmax ↔ elvitegravir trebuie să fie de 150 mg o dată pe zi.

Nu au fost stabilite farmacocinetica şi recomandările privind schema de tratament pentru alte doze de darunavir sau pentru darunavir în asociere cu elvitegravir/cobicistat.

Prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir cu doză mică de ritonavir şi cu elvitegravir, în alte doze decât 600 mg darunavir/100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir cu doză mică de ritonavir şi cu elvitegravir în cazul administrării concomitente

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir poate determina o scădere raltegravir asupra moderată a concentraţiei plasmatice concentraţiei plasmatice de de darunavir. darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir şi cu raltegravir, pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Administrarea concomitentă 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND de darunavir potențat cu o didanozină Cmax ↓ 16% doză mică de ritonavir şi cu darunavir ASC ↔ didanozină poate fi utilizată darunavir C ↔ fără ajustări ale dozei.

mindarunavir C ↔ Didanozina trebuie maxadministrată pe stomacul gol; aşadar trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavirului/ritonavirului împreună cu alimente.

Fumarat de tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Poate fi indicată disoproxil tenofovir Cmin ↑ 37% monitorizarea funcţiei renale 300 mg o dată pe zi tenofovir Cmax ↑ 24% atunci când se administrează #darunavir ASC ↑ 21% concomitent darunavir #darunavir C potențat cu o doză mică de min ↑ 24% #darunavir C ↑ 16% ritonavir şi cu tenofovir, în max(↑ tenofovir, datorită efectului special la pacienţi cu boli asupra transportului MDR-1 în tubii sistemice preexistente sau renali) cu boli renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir potențat cu o

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudină, doză mică de ritonavir -

Lamivudină emtricitabină, stavudină, lamivudină, poate fi utilizat concomitent

Stavudină care sunt excretate în principal pe cu aceste INRT, fără a fi

Zidovudină cale renală şi abacavir a cărui necesară ajustarea dozei.

metabolizare nu este mediată de către CYP450, nu se anticipează niciun fel de interacţiuni în cazul administrării împreună cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Poate fi indicată 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% monitorizarea clinică pentru efavirenz Cmax ↑ 15% toxicitate asupra sistemului #darunavir ASC ↓ 13% nervos central asociată cu #darunavir Cmin ↓ 31% expunerea crescută la #darunavir Cmax ↓ 15% efavirenz, atunci când se (↑ efavirenz datorită inhibării utilizează efavirenz

CYP3A) (↓ darunavir datorită concomitent cu darunavir inducţiei CYP3A) potențat cu o doză mică de ritonavir.

Efavirenz în asociere cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir potențat cu o 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% doză mică de ritonavir poate etravirină Cmax ↓ 32% fi administrat concomitent darunavir ASC ↑ 15% cu etravirină 200 mg de darunavir Cmin ↔ două ori pe zi, poate fi darunavir Cmax ↔ utilizat fără ajustări ale dozei.

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir potențat cu odoză 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% mică de ritonavir poate fi nevirapină Cmax ↑ 18% utilizat concomitent cu #darunavir: concentraţiile au fost în nevirapină fără ajustări ale concordanţă cu datele obţinute dozei. anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării

CYP3A)

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potențat cu o 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% doză mică de ritonavir poate rilpivirină Cmax ↑ 79% fi utilizat concomitent cu darunavir ASC ↔ rilpivirină, fără ajustări ale darunavir Cmin ↓ 11% dozei. darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă de doză mică de ritonavi†

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir potențat cu o 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% doză mică de ritonavir poate atazanavir Cmax ↓ 11% fi utilizat concomitent cu #darunavir ASC ↔ atazanavir, fără ajustări ale #darunavir Cmin ↔ dozei. #darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaţie între atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi şi atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% cu darunavir potențat cu o indinavir Cmax ↔ doză mică de ritonavir, #darunavir ASC ↑ 24% poate fi necesară ajustarea #darunavir Cmin ↑ 44% dozei de indinavir de la # darunavir Cmax ↑ 11% 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în

Indinavir: comparaţie între indinavir caz de intoleranţă. 800 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi indinavir 800 mg/darunavir 400 mg/ritonavir /100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată 1000 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% asocierea darunavirului #darunavir Cmax ↓ 17% potențat cu o doză mică de saquinavir ASC ↓ 6% ritonavir cu saquinavir. saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaţie între saquinavir 1000 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi saquinavir 1000 mg/ darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavi†

Lopinavir 400 mg/ ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri cu 100 mg de două ori pe zi lopinavir Cmin ↑ 23% 40% a expunerii (ASC) la lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir, nu s-au stabilit darunavir ASC ↓ 38%‡ dozele potrivite pentru darunavir Cmin ↓ 51%‡ asociere. Aşadar, utilizarea darunavir Cmax ↓ 21%‡ de darunavir potențat cu o

Lopinavir 533 mg/ritonavir lopinavir ASC ↔ doză mică de ritonavir 133.3 mg de două ori pe zi lopinavir Cmin ↑ 13% împreună cu asocierea lopinavir Cmax ↑11% lopinavir/ritonavir este darunavir ASC ↓ 41% contraindicată (vezi pct. darunavir Cmin ↓ 55% 4.3). darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND să fie de 150 mg de două ori maraviroc Cmax ↑ 129% pe zi, atunci când este

Concentraţiile de darunavir/ritonavir administrat concomitent cu au fost în concordanţă cu datele darunavir potențat cu o doză obţinute anterior. mică de ritonavir.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Este contraindicată administaşteaptă ca darunavir să crească concomitentă de darunavir concentraţiile plasmatice ale potențat cu ritonavir în dozăalfuzosinei (inhibarea CYP3A). și alfuzosină (vezi pct. 4.3).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea Utilizarea concomitentă a alfentanilului este mediată prin alfentanilului cu darunavir intermediul CYP3A, şi prin urmare potențat cu o doză mică de poate fi inhibată de către darunavir ritonavir, poate necesita administrat concomitent cu doză scăderea dozei de alfentanil mică de ritonavir. şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Este necesară prudenţă şi,

Flecainidă să crească concentraţiile plasmatice ale dacă este posibil, se Mexiletină acestor antiaritmice. (inhibarea recomandă monitorizarea Propafenonă CYP3Ași/sau CYP2D6) concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice, în cazul administrării concomitente cu darunavir potențat cu o

Amiodaronă doză mică de ritonavir.

Dronedaronă Este contraindicată

Lidocaină (administrată pe administrarea darunavirului cale sistemică) asociat cu doză mică de

Chinidină ritonavir concomitent cu

Ranolazină amiodaronă, bepridil, dronedaronă, lidocaină administrată pe cale sistemică, chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND indice terapeutic îngust, este digoxină Cmax ↑ 29% recomandat să fie prescrisă (↑ digoxină probabil datorită doza cea mai mică posibil inhibării Pgp) de digoxină, în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită treptat şi atent pentru a obţine efectul clinic dorit, timp în care este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% cazul administrării claritromicină Cmax ↑ 26% concomitente de #darunavir ASC ↓ 13% claritromicină cu darunavir #darunavir C ↑ 1% potențat cu o doză mică de min#darunavir Cmax ↓ 17% ritonavir.

Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină, atunci când s-a administrat concomitent cu darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării

CYP3A şi posibil a inhibării Pgp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Nestudiată. Administrarea Nu este recomandată

Dabigatran etexilat darunavirului concomitent cu aceste utilizarea concomitentă a

Rivaroxaban anticoagulante poate să crească acestor anticoagulante cu concentraţiile plasmatice ale darunavir potențat cu o doză anticoagulantului. mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A şi/sau a Pgp)

Warfarină Nestudiată. Concentraţiile Se recomandă monitorizarea plasmatice de warfarină pot fi raportului internaţional afectate în cazul administrării normalizat (INR), atunci concomitente cu darunavir împreună când warfarina este cu doză mică de ritonavir. administrată concomitent cu darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir potențat cu o

Fenitoină fenobarbitalul şi fenitoina să scadă doză mică de ritonavir, nu concentraţiile plasmatice de trebuie utilizat concomitent darunavir. cu aceste medicamente. (inducţie a enzimelor CYP450)

Carbamazepină 200 mg de carbamazepină ASC ↑ 45% Nu este recomandată două ori pe zi carbamazepină Cmin ↑ 54% ajustarea dozei pentru carbamazepină Cmax ↑ 43% darunavir/ritonavir. Dacă darunavir ASC ↔ este necesar să se darunavir Cmin ↓ 15% administreze concomitent darunavir Cmax ↔ darunavir/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţialele reacţii adverse legate de carbamazepină.

Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat.

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% Dacă antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent paroxetină Cmax ↓ 36% cu darunavir potențat cu #darunavir ASC ↔ doză mică de ritonavir, se #darunavir Cmin ↔ recomandă stabilirea treptată #darunavir C ↔ a dozei antidepresivului pe max sertralină ASC ↓ 49% baza evaluării clinice a

Sertralină sertralină C ↓ 49% răspunsului antidepresiv. În min50 mg o dată pe zi sertralină C ↓ 44% plus, pacienţii tratați cu o max#darunavir ASC ↔ doză stabilă din aceste #darunavir C ↓ 6% antidepresive şi care încep min tratamentul cu darunavir

Amitriptilină #darunavir Cmax ↔ asociat cu doză mică de

Desipramină ritonavir, trebuie

Imipramină Administrarea concomitentă a monitorizaţi din punct de

Nortriptilină acestor antidepresive cu darunavir vedere al răspunsul

Trazodonă potențat cu doză mică de ritonavir, antidepresiv.

poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau a Se recomandă monitorizare

CYP3A) clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului, atunci când aceste antidepresive se administrează concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie să scadă concentraţiile plasmatice ale fie administrat concomitent voriconazolului. cu darunavir potențat cu o (inducţie a enzimelor CYP450 de doză mică de ritonavir, cu către ritonavir) excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Ketoconazol ketoconazol ASC ↑ 212% Este necesară precauţie şi 200 mg de două ori pe zi ketoconazol Cmin ↑ 868% este recomandată ketoconazol Cmax ↑ 111% monitorizarea clinică. Când #darunavir ASC ↑ 42% este necesară administrarea #darunavir C concomitentă, doza zilnică min ↑ 73% #darunavir C ↑ 21% de ketoconazol nu trebuie să max(inhibarea CYP3A) depăşească 200 mg.

Posaconazol Nestudiată. Darunavirul poate creşte Este necesară precauţie şi concentraţiile plasmatice ale este recomandată antifungicelor (inhibare a Pgp) iar monitorizarea clinică. posaconazol poate creşte concentraţiile de darunavir. (inhibare a CYP3A)

Itraconazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Este necesară administrarea concomitentă a itraconazolului şi a cu precauţie şi este darunavirului potențat cu doză mică recomandată monitorizarea de ritonavir, poate creşte clinică. Când este necesară concentraţiile plasmatice de administrarea concomitentă, darunavir. Simultan, concentraţiile doza zilnică de itraconazol plasmatice de itraconazol pot fi nu trebuie să depăşească 200 crescute de darunavir potențat cu mg. doză mică de ritonavir. (inhibare a CYP3A)

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Când este necesară concomitentă de clotrimazol şi administrarea concomitentă darunavir potențat cu doză mică de de clotrimazol se recomandă ritonavir, poate creşte concentraţiile administrarea cu precauţie şi plasmatice de darunavir. monitorizarea clinică. darunavir ASC24 ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă La pacienţii cu funcţie de colchicină şi darunavir potențat renală şi hepatică normală se cu o doză mică de ritonavir, poate recomandată o scădere a creşte expunerea la colchicină. dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină, dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potențat cu odoză mică de ritonavir. Pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică nu trebuie să li se administreze colchicină concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter 80mg/ artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă

Lumefantrină 480 mg, 6 doze artemeter Cmin ↔ de darunavir şi la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de artemeter Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se ore dihidroartemisinină ASC ↓ 18% poate utiliza fără ajustarea dihidroartemisinină C ↔ dozelor; totuşi, din cauza mindihidroartemisinină C ↓ 18% creşterii expunerii la maxlumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină, administrarea lumefantrină C ↑ 126% concomitentă trebuie minlumefantrină C ↑ 65% efectuată cu prudenţă. maxdarunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi Administrarea concomitentă

Rifapentină rifampicina sunt inductori puternici de rifapentină cu darunavir ai CYP3A şi s-a demonstrat că potențat cu ritonavir în doză determină o scădere marcată a mică nu este recomandată. concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca Administrarea concomitentă rezultat pierderea răspunsului de rifampicină cu darunavir virologic şi dezvoltarea rezistenţei asociat cu ritonavir în doză (inducţie a enzimelor CYP450). În mică este contraindicată încercările de a depăşi expunerea (vezi pct. 4.3). scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează, prin potențarea cu doză mică de ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutină ASC** ↑ 55% La pacienţii cărora li se 150 mg o dată la două zile rifabutină C **min ↑ ND administrează concomitent rifabutină C ** ↔ aceste medicamente, se maxdarunavir ASC ↑ 53% justifică o reducere a dozei darunavir Cmin ↑ 68% rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (de darunavir Cmax ↑ 39%

** exemplu, rifabutină 150 mg suma grupărilor active ale o dată la interval de două rifabutinei (medicamentul zile) şi o monitorizarea nemodificat + metabolitul 25-O- crescută a reacţiilor adverse dezacetil) determinate de rifabutină. În cazul unor probleme de

Studiul clinic de interacţiune a siguranţă, trebuie avute în demonstrat o expunere zilnică vedere o creştere ulterioară a sistemică la rifabutină comparabilă intervalului dintre cu o creştere de aproape 10 ori a administrarea dozelor de expunerii zilnice la metabolitul activ rifabutină şi/sau 25-O- dezacetilrifabutină, atunci monitorizarea când rifabutina s-a administrat în concentraţiilor plasmatice de doză de 300 mg o dată pe zi, faţă de rifabutină. rifabutină administrată în doză de Trebuie avute în vedere 150 mg o dată la două zile ghidurile oficiale privind concomitent cu darunavir/ritonavir tratamentul adecvat al (600/100 mg de două ori pe zi). În tuberculozei la pacienţii plus, ASC a sumei grupărilor active infectaţi cu HIV. ale rifabutinei (medicamentul Pe baza profilului de nemodificat + metabolitul 25-O- siguranţă al dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 darunavir/ritonavir, ori, în timp ce Cmax a rămas creşterea expunerii la comparabilă. darunavir în prezenţa

Lipsesc datele de comparaţie cu o rifabutinei nu justifică doză de referinţă de 150 mg o dată ajustarea dozei pentru pe zi. darunavir/ritonavir. Pe baza modelului (Rifabutina este un inductor şi un farmacocinetic, această substrat pentru CYP3A). O creştere reducere de 75% a dozei a expunerii sistemice la darunavir a este valabilă și în cazul în fost observată, atunci când darunavir care pacienţilor li se asociat cu 100 mg ritonavir a fost administrează rifabutină la administrat concomitent cu alte doze decât 300 mg/zi. rifabutină (150 mg o dată la două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile plasmatice

Nilotinib să crească concentraţiile plasmatice acestor medicamente pot

Vinblastină ale acestor medicamente creşte în cazul administrării

Vincristină antineoplazice. concomitente cu darunavir (inhibare a CYP3A) potențat cu ritonavir în doză mică, având ca rezultat un potenţial de creştere a incidențelor reacţiilor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a unuia dintre aceste medicamente antineoplazice

Everolimus cu darunavir în asociere cu doză mică de ritonavir.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

ANTITROMBOCITARE

Ticagrelor Nestudiată. Administrarea Este contraindicată concomitentă cu darunavir potenţat administrarea concomitentă cu doză mică de ritonavir poate duce de ticagrelor cu darunavir la o creştere substanţială a expunerii potențat cu doză mică de la ticagrelor. ritonavir (vezi pct. 4.3).

Se recomandă utilizarea altor substanțe antitrombocitare, care nu sunt influențatede inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel).

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Se pot aştepta creşteri ale Este contraindicată concentraţiilor plasmatice ale administrarea concomitentă antipsihoticelor/ neurolepticelor, din de quetiapină cu darunavir cauza inhibării de către darunavir a potențat cu doză mică de

CYP3A. ritonavir, deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Risperidonă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Poate fi nevoie de reducerea

Tioridazină să crească concentraţiile plasmatice dozei acestor medicamente, ale acestor antipsihotice. în cazul administrării (inhibarea CYP2D6 şi/sau Pgp) concomitente cu darunavir potențat cu o doză mică de

Lurasidonă ritonavir.

Pimozidă

Sertindol Este contraindicată administrarea concomitentă de pimozidă sau sertindol cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir(vezi pct. 4.3).

BETA-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este recomandată

Metoprolol să crească concentraţiile plasmatice monitorizare clinică atunci

Timolol ale acestor beta-blocante. când darunavir se (inhibarea CYP2D6) administrează concomitent cu beta-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Poate fi de aşteptat ca Este recomandată

Diltiazem darunavirul asociat cu doză mică de monitorizarea clinică a

Felodipină ritonavir, să crească concentraţiile efectelor terapeutice şi a

Nicardipină plasmatice ale blocantelor canalelor reacţiilor adverse, atunci

Nifedipină de calciu. când aceste medicamente

Verapamil (inhibare a CYP3A şi/sau CYP2D6) sunt administrate concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi metabolizați Fluticazonă: într-un studiu clinic, în Utilizarea concomitentă de în principal de CYP3A care au fost administrate concomitent darunavir potențat cu o doză(inclusiv betametazonă, capsule de 100 mg ritonavir de două de ritonavir și corticosteroizbudesonidă, fluticazonă, ori pe zi cu 50 μg propionat de sunt metabolizați de CYP3Amometazonă, prednison, fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) exemplu propionat de flutictriamcinolon) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, sau alți corticosteroizi cu concentraţiile plasmatice de administrare inhalatorie saupropionat de fluticazonă au crescut nazală) poate crește riscul dsemnificativ, în vreme ce valorile apariție a efectelor sistemicecortizolului endogen au scăzut cu cauzate de corticosteroizi, inaproximativ 86% (interval de sindrom Cushing și supresieîncredere 90%, 82-89%). Efecte mai glandelor suprarenale. mari pot fi anticipate la administrarea Administrarea concomitentăinhalatorie a fluticazonei. La corticosteroizi metabolizați pacienţii în tratament cu ritonavir şi CYP3A nu este recomandatfluticazonă administrată intranazal excepţia cazului în care bensau pe cale inhalatorie au fost potenţial al tratamentului raportate efecte corticosteroidiene depăşeşte riscul, caz în caresistemice, incluzând sindrom pacienții trebuie monitorizaț

Cushing şi supresie pentru a observa apariția efecorticosuprarenaliană. În prezent, nu sistemice cauzate de se cunosc efectele unei expuneri corticosteroizi. sistemice mari la fluticazonă asupra Pentru utilizarea pe termen concentraţiilor plasmatice de trebuie luați în considerare, ritonavir. special, corticosteroizi altern care sunt dependenți într-o m

Alți corticosteroizi: interacțiunile mai mică de metabolismul nu au fost studiate. Concentrațiile CYP3A, de exemplu plasmatice ale acestor beclometazonă pentru utilizmedicamente pot fi crescute în intranazală sau inhalatorie cazul administrării concomitente cu darunavir cu ritonavir în doză mică, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate Dexametazona administrată (administrare sistemică) scădea concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă atunci când este administrată concomitent cu darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ

Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă Trebuie monitorizată de bosentan şi darunavir potențat cu tolerabilitatea pacienţilor la doză mică de ritonavir poate creşte bosentan, atunci când se concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent bosentanului. cu darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat cu ritonavir în Este contraindicată administdoză mică poate crește expunerea la concomitentă de darunavir cgrazoprevir ritonavir în doză mică și (inhibarea CYP3A și OATP1B). elbasvir/grazoprevir (vezi p4.3).

Telaprevir telaprevir ASC ↓ 35% Nu este recomandată 750 mg la fiecare 8 ore telaprevir Cmin ↓ 32% administrarea concomitenttelaprevir Cmax ↓ 36% telaprevir şi darunavir potedarunavir ASC12 ↓ 40% cu o doză mică de ritonavidarunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% administrarea concomitentă boceprevir Cmax ↓ 25% de boceprevir şi darunavir darunavir ASC ↓ 44% potențat cu o doză mică de darunavir Cmin ↓ 59% ritonavir.

darunavir Cmax ↓ 36%

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată simeprevir Cmin ↑ 358% administrarea concomitentă simeprevir Cmax ↑ 79% de simeprevir şi darunavir darunavir ASC ↑ 18% potențat cu o doză mică de darunavir Cmin ↑ 31% ritonavir.

darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitente cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir potențat cu o (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile doză mică de ritonavir, nu plasmatice de darunavir şi ritonavir. trebuie utilizat concomitent (inducţia CYP450) cu produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.3).

Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice

Simvastatină lovastatina şi simvastatina, să aibă crescute de lovastatină sau concentraţii plasmatice semnificativ simvastatină pot cauza crescute, atunci când sunt miopatie, inclusiv administrate concomitent cu rabdomioliză. De aceea este darunavir potențat cu o doză mică de contraindicată utilizarea ritonavir. concomitentă de lovastatină (inhibarea CYP3A) sau simvastatină cu darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când este necesară 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori administrarea concomitentă atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori de atorvastatină şi darunavir #darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de atorvastatină de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă pravastatină Cmax ↑ 63 de pravastatină şi darunavir ¶la un subgrup limitat de subiecţi a potențat cu o doză mică de fost observată o creştere a expunerii ritonavir, se recomandă de până la 5 ori iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când este necesară 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ administrarea concomitentă ║pe baza datelor existente de rosuvastatină şi darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir potențat cu odoză 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ mică de ritonavir, poate fi #darunavir Cmax ↔ administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor

H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi crescută, concomitente, este necesară

Tacrolimus atunci când acestea sunt administrate monitorizarea terapeutică a concomitent cu darunavir potențat imunosupresorului. cu doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea de everolimus concomitent cu darunavir potențat cu odoză mică de ritonavir.

BETA-AGONIŞTI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Nestudiată. Utilizarea concomitentă Nu este recomandată de salmeterol şi darunavir potențat utilizarea concomitentă de cu o doză mică de ritonavir poate salmeterol şi darunavir creşte concentraţiile plasmatice ale potențat cu o doză mică de salmeterolului. ritonavir. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv prelungire a intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE

OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a doza individuală variază între R(-) metadonă Cmin ↓ 15% dozei de metadonă la 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă Cmax ↓ 24% iniţierea administrării concomitente de darunavir/ritonavir. Totuşi, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează concomitent o perioadă mai lungă de timp, din cauza inducerii metabololizării acesteia de către ritonavir.

De aceea, se recomandă monitorizare clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustare a dozelor la unii pacienţi.

Buprenorfină 8-16mg/ buprenorfină ASC ↓ 11% Nu a fost stabilită naloxonă 2-4 mg o dată pe zi buprenorfină Cmin ↔ importanţa clinică a creşterii buprenorfină Cmax ↓ 8% parametrilor farmacocinetici norbuprenorfină ASC ↑ 46% ai norbuprenorfinei. Este norbuprenorfină Cmin ↑ 71% posibil să nu fie necesare norbuprenorfină Cmax ↑ 36% ajustări ale dozei de naloxonă ASC ↔ buprenorfină, la naloxonă Cmin ND administrarea concomitentă naloxonă Cmax ↔ cu darunavir/ritonavir, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Etinilestradiol 35 μg/ etinilestradiol ASC ↓ 44% Sunt recomandate măsuri Noretindronă 1 mg o dată pe etinilestradiol Cmin ↓ 62% contraceptive alternative sau zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% suplimentare, atunci când se noretindronă ASC ↓ 14% administrează concomitent noretindronă Cmin ↓ 30% contraceptive pe bază de noretindronă Cmax ↔ estrogeni cu darunavir potențat cu o doză mică de ritonavir. Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul disfuncţiei Într-un studiu de interacţiune#, a fost Este contraindicată erectile observată o expunere sistemică administrarea concomitentă Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul de avanafil şi darunavir Sildenafil administrării unei doze unice de 25 potențat cu doză mică de Tadalafil mg sildenafil concomitent cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Vardenafil darunavir potențat cu doză mică de Utilizarea concomitentă a ritonavir, faţă de administrarea unei altor inhibitori ai PDE-5, doze unice de 100 mg sildenafil. pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir potențat cu doză mică de ritonavir, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea concomitentă de sildenafil, vardenafil sau tadalafil cu darunavir potențat cu doză mică de ritonavir, se recomandă ca doza unică de sildenafil să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, doza unică de vardenafil să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau doza unică de tadalafil să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea concomitentă Nu a fost stabilită o doză hipertensiunii arteriale de sildenafil sau tadalafil, pentru sigură şi eficace de pulmonare tratamentul hipertensiunii arteriale sildenafil administrat pentru

Sildenafil pulmonare, cu darunavir potențat cu tratamentul hipertensiunii

Tadalafil doză mică de ritonavir, poate creşte arteriale pulmonare în cazul concentraţiile plasmatice ale utilizării concomitente cu sildenafilului sau ale tadalafilului. darunavir potențat cu doză mică de ritonavir. Există un risc crescut de reacţii adverse asociate cu sildenafil (incluzând tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de sildenafil, administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir potențat cu doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir potențat cu doză mică de ritonavir cu tadalafilutilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir potențat cu doză 20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ mică de ritonavir, poate fi #darunavir Cmax ↔ administrat concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/ HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată

Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare monitorizare clinică în cazul

Diazepam prin intermediul CYP3A. administrării de darunavir

Estazolam Administrarea concomitentă cu concomitent cu aceste

Flurazepam sedative/hipnotice şi trebuie darunavir/ritonavir poate determina

Triamzolam avută în vedere scăderea

Zoldipem o creştere mare a concentraţiei dozei acestor acestor medicamente. sedative/hipnotice. Este contraindicată administrarea

Midazolam de triazolam şi darunavir

Pe baza datelor disponibile pentru potențat t cu doză mică de alţi inhibitori CYP3A, se aşteaptă ca ritonavir.

concentraţiile plasmatice ale

Este contraindicată midazolamului să fie semnifictiv administrarea de midazolam mai mari, atunci când midazolm se pe cale orală şi darunavir administrează pe cale orală cu potențat cu doză mică de darunavir asociat cu doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3); iar ritonavir. administrarea concomitentă de midazolam utilizat pe

Dacă midazolam administrat pe cale cale parenterală cu darunavir parenterală este utilizat concomitent potențat cu doză mică de cu darunavir potențat cu o doză ritonavir, necesită prudenţă.

mică de ritonavir, poate determina o creştere mare a concentraţiei plasmaice a acestei benzodiazepine. Dacă midazolamul

Datele obţinute în cazul utilizării administrat pe cale concomitente de midazolam parenterală este utilizat administrat pe cale parenterală cu concomitent cu darunavir alţi inhibitori de protează, sugerează potențat cu doză mică de o posibilă creştere de 3-4 ori a ritonavir, această concentraţiilor plasmatice de administrare trebuie midazolam. efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o doză de midazolam.

† Eficacitatea şi siguranţa administrării de darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi

IP HIV (de exemplu, (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale de tratament, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.