DARUNAVIR TEVA 800mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat filmat, de formă ovală, de culoare roșie, marcat cu '800' pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 21 mm x 10 mm.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor.

Darunavir Teva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Teva, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la pacienții adulți (vezi pct. 4.2).

Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a asigura schemele terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolesecenți și copii cu vârsta peste 3 ani, și cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, care:

- nu au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2).

- au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (DRV-RAMs) și au

ARN plasmaric HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Teva la acești pacienți tratați anterior cu

TAR, utilizarea Darunavir Teva trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1) .

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Teva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitent, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5).

Darunavir Teva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Teva, trebuie citit Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau ritonavir. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolesecenți.

Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai adecvate pentru administrarea în cazul copiilor și adolescenților sau în cazul pacienților cu probleme de înghițire a comprimatelor de darunavir.

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi, administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru schema terapeutică cu 800 mg o dată pe zi.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

- La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru schema terapeutică cu 800 mg o dată pe zi.

- La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Doza de cobicistat care poate fi administrată concomitent cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțint 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi administrată concomitent cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

- La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără DRV-RAMs* și care au concentrații plasmatice de

ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

- La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Teva și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Teva și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, prin urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudență la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea

Child-Pugh), cu toate acestea, darunavir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tretamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, fumarat de tenofovir disoproxil sau adefovir dipovoxil.

Pentru informații despre cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.

Darunavir nu trebuie administrat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg)

Nu se pot face recomandări privind dozele la această grupă de pacienți.

Copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

S-au determinat nivelurile de expunere la darunavir la adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, cântărind cel puţin 40 kg care au fost tratați cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, iar acestea se încadrează în intervalul terapeutic stabilit pentru pacienţii adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. În consecință, deoarece asocierea darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg administrată o dată pe zi a fost aprobată şi pentru utilizarea în tratamentul pacienţilor adulţi trataţi anterior fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-

RAMs)* și care au concentrații plasmatice ale ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și număr de celule

CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, aceeaşi indicaţie privind doza de darunavir 800 mg administrată o dată pe zi este valabilă și pentru tratamentul copiilor și adolescenților tratați anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, care cântăresc cel puțin 40 kg. Doza de darunavir administrată împreună cu cobicistat nu a fost stabilită la această grupă de pacienți.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pentru dozele recomandate la copii și adolescenți vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală mai mică de 15 kg deoarece doza pentru această grupă de pacienți nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienți. Darunavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 ani din considerente legate de siguranță.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir

Teva trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să își administreze Darunavir Teva concomitent cu cobicistat sau ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicat din cauza scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

- Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

- Inductori puternici ai CYP3A - rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic.

Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin (antagonist al receptorilor alfa 1-adrenergici)

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină, lidocaină administrată sistemic (antiaritmice/antianginoase)

- astemizol, terfenadină (antihistaminice)

- colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (antigută) (vezi pct. 4.5)

- derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir (antiviral cu acțiune directă asupra virusului hepatitei C)

- cisapridă (prokinetice gastro-intestinale)

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrate oral (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil (inhibitori PDE-5)

- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor (antitrombocitar) (vezi pct. 4.5).

Cu toate că s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir trebuie întotdeauna administrat oral, concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie citit Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir şi nu este recomandată. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de 1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de 1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu schema terapeutică optimizată de bază (STOB) alta decât ≥ 2 INRTs la această grupă de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu prudență, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-

Johnson au fost raportate rar (<0,1%), iar pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exantematoasă generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiți prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. Prin urmare, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei, din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.

Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării de darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP-ul pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal, comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra

CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi preparate din plante pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5).

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Administrarea de efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg cu administrare de două ori pe zi. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care afectează expunerea la darunavir (ritonavir ca potențator farmacocinetic)

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir, cu tendință de pierdere a efectului terapeutic și posibila dezvoltare a rezistenței (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inductorii CYP3A sunt contraindicați, inclusiv rifampicina, sunătoarea și lopinavir.

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu se recomandă și este necesară precauția la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici CYP3A4, aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni medicamentoase de mai jos (de exemplu: indinavir, azoli administraţi sistemic, cum sunt ketoconazol şi clotrimazol).

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, telaprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir

Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Cobicistat 150 mg administrat împreună cu darunavir 800 mg o dată pe zi crește parametrii farmacocinetici în mod similar cu ritonavir (vezi pct. 5.2). Prin urmare, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de

CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Cu toate că efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin “ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mica sau cobicistat, este folosit termenul “darunavir potențat”.

INTERACŢIUNI ŞI DOZE RECOMANDATE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU

ALTE MEDICAMENTE

Medicamente Interacţiunea Recomandări privind clasificate Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă după aria terapeutică

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir potențat poate fi administrat dolutegravir C24h 38% concomitent cu dolutegravir, fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei.

darunavir ↔*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Elvitegravir elvitegravir ASC ↔ Când darunavir administrat elvitegravir Cmin ↔ concomitent cu o doză mică de elvitegravir Cmax ↔ ritonavir (600/100 mg de două ori darunavir ASC ↔ pe zi) se utilizează în asociere cu darunavir Cmin ↓17% elvitegravir, doza de elvitegravir darunavir C ↔ trebuie să fie de 150 mg o dată pe max zi.

Darunavir administrat concomitent cucobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu un alt antiretroviral ce necesită potențare farmacocinetică deoarece nu au fost stabilite recomandările privind dozele în cazul unei astfel de asocieri.

Nu au fost stabilite farmacocinetica şi recomandările privind schema terapeutică pentru alte doze de darunavir sau împreună cu elvitegravir/cobicistat.

Prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir în alte doze decât 600/100 mg de două ori pe zi şi elvitegravir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir şi elvitegravir în prezenţa

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir asupra raltegravir poate determina o scădere concentraţiei plasmatice a darunavir moderată a concentraţiei plasmatice a nu pare a fi relevant din punct de darunavir. vedere clinic. Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Darunavir potențat poate fi utilizat 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND concomitent cu didanozină, fără didanozină Cmax ↓ 16% ajustări ale dozei. Didanozina trebuie darunavir ASC ↔ administrată pe stomacul gol, astfel darunavir Cmin ↔ trebuie administrată cu 1 oră înainte de darunavir Cmax ↔ sau cu 2 ore după administrarea darunavir potențat, împreună cu alimente.

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poate 245 mg o dată pe zi tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când darunavir potențat este tenofovir Cmax ↑ 24% administrat în asociere cu tenofovir, în #darunavir ASC ↑ 21% special la pacienţi cu boli subiacente #darunavir Cmin ↑ 24% sistemice sau renale, sau la pacienţi #darunavir Cmax ↑ 16% care utilizează medicamente (↑ tenofovir din cauza efectului asupra nefrotoxice. transportului MDR-1 în tubii renali)

Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei.

Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir potențat poate fi uilizat

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, împreună cu aceste INRT, fără a fi

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care necesară ajustarea dozei.

Stavudină sunt excretate în principal pe cale renală, şi

Zidovudină abacavirul, pentru care metabolizarea nu Darunavir administrat este mediată de către CYP450, nu sunt de concomitent cu cobicistat scade anticipat niciun fel de interacţiuni pentru clearance-ul creatininei. aceste substanţe active şi darunavir potențat. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea #darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi #darunavir Cmin ↓ 31% indicată când darunavir, #darunavir Cmax ↓ 15% administrat concomitent cu o doză (↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A) mică de ritonavir, este administrat (↓ darunavir din cauza inducţiei CYP3A) în asociere cu efavirenz.

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat 100 mg de două ori pe etravirină Cmin ↓ 49% concomitent cu o doză mică de zi etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrat darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 mg darunavir Cmin ↔ de două ori pe zi, fără ajustări ale darunavir Cmax ↔ dozei.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir, administrat 200 mg de două ori pe nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de zi nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină poate fi #darunavir: concentraţiile au fost în utilizat fără ajustări ale dozei. concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină din cauza inhibării CYP3A) Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potențat poate fi utilizat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% concomitent cu rilpivirină, fără ajustări rilpivirină Cmax ↑ 79% ale dozei. darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)†

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir, administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir şi atazanavir poate fi #darunavir ASC ↔ utilizat fără ajustări ale dozei. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în

Atazanavir: comparaţie între asociere cu alt medicament atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe antiretroviral care necesită potenţare zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în farmacocinetică prin intermediul asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg administrării concomitente cu un de două ori pe zi. inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe indinavir Cmin ↑ 125% darunavir, administrat zi indinavir Cmax ↔ concomitent cu o doză mică de #darunavir ASC ↑ 24% ritonavir, poate fi necesară ajustarea #darunavir Cmin ↑ 44% dozei de indinavir de la 800 mg de #darunavir Cmax ↑ 11% două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori Darunavir administrat împreună cu pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir cobicistat nu trebuie utilizat în 800/400/100 mg de două ori pe zi. asociere cu alt medicament

Darunavir: comparaţie între antiretroviral care necesită potenţare darunavir/ritonavir 400/100 mg de două farmacocinetică prin intermediul ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrat zi #darunavir Cmax ↓ 17% concomitent cu o doză mică de saquinavir ASC ↓ 6% ritonavir, cu saquinavir. saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în

Saquinavir: comparaţie între asociere cu alt medicament saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de antiretroviral care necesită potenţare două ori pe zi faţă de farmacocinetică prin intermediul saquinavir/darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 1000/400/100 mg de două ori pe zi. inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV (IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele adecvate ale asocierii.

darunavir ASC ↓ 38%‡ Prin urmare, este contraindicată darunavir Cmin ↓ 51%‡ asocierea între darunavir potențat darunavir Cmax ↓ 21%‡ și combinația medicamentoasă lopinavir ASC ↔ lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).

Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg de două lopinavir Cmax ↑ 11% ori pe zi darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este zi maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au darunavir potențat. fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1

Alfuzosin Pe baza considerentelor teoretice, este de Este contraindicată asocierea de așteptat ca darunavir să crească darunavir potențat și alfuzosin (vezi concentrațiile plamsatice de alfuzosin pct. 4.3) (inhibare CYP3A).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea concomitentă cu darunavir mediată prin intermediul CYP3A, şi prin potențat, poate necesita scăderea dozei urmare poate fi inhibată de către de alfentanil şi necesită monitorizare darunavir potențat. pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă crească concentraţiile plasmatice ale posibil se recomandă monitorizarea

Mexiletină acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor

Propafenonă (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării concomitent cu darunavir potențat.

Amiodaronă Este contraindicată asocierea între

Bepridil darunavir potențat și, bepridil,

Dronedaronă dronedaronă, lidocaină administrată

Lidocaină sistemic, quinidină, sau ranolazină (administrată (vezi pct. 4.3). sistemic)

Quinidină

Ranolazină

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil din cauza inhibării P- posibil de digoxină în caz că gp) digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potențat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în asocierea 500 mg de două ori pe claritromicină Cmin ↑ 174% de claritromicină cu darunavir zi claritromicină Cmax ↑ 26% potențat.

#darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% În cazul pacienţilor cu insuficienţă #darunavir Cmax ↓ 17% renală trebuie citit Rezumatul

Nu au fost detectabile concentraţiile caracteristicilor Produsului pentru metabolitului 14-OH-claritromicină când doza recomandată de claritromicină. s-a asociat darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3Aşi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Nestudiată. Administrarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea

Dabigatran etexilat darunavir potențat și aceste anticoagulante concomitentă de darunavir potențat şi

Rivaroxaban poate să crească concentraţiile plasmatice ale aceste anticoagulante.

anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau

P-gp)

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir potențat, pot fi (INR) trebuie monitorizat atunci afectate concentraţiile plasmatice de când warfarina este asociată cu warfarină. darunavir potențat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir, administrat

Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor concomitent cu o doză mică de plasmatice ale darunavirului si ritonavir, nu trebuie utilizată în potențiatorului farmacocinetic. asociere cu aceste medicamente. (inducţia enzimelor CYP450)

Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare a 200 mg de două ori pe carbamazepina Cmin ↑ 54% dozei pentru darunavir/ritonavir. zi carbamazepina Cmax ↑ 43% Dacă este necesar să se asocieze darunavir ASC ↔ darunavir/ritonavir şi darunavir Cmin ↓ 15% carbamazepină, pacienţii trebuie darunavir Cmax ↔ monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25% până la 50% înprezenţa darunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea carbamazepinei cu darunavir concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.3)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină 20 mg o dată pe paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir potențat, abordarea #darunavir ASC ↔ recomandată este scăderea dozei #darunavir Cmin ↔ antidepresivului pe baza evaluării #darunavir Cmax ↔ clinice a răspunsului antidepresiv. În

Sertralină 50 mg o dată pe sertralină ASC ↓ 49% plus, pacienţii care primesc o doză zi sertralină Cmin ↓ 49% stabilă din aceste antidepresive şi care sertralină Cmax ↓ 44% încep tratamentul cu darunavir #darunavir ASC ↔ potențat trebuie monitorizaţi pentru a #darunavir Cmin ↓ 6% observa răspunsul antidepresiv. #darunavir Cmax ↔ Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). În cazul administrării concomitente de darunavir potențat și aceste

Amitriptilină Utilizarea darunavir potenţat antidepresive, se recomandă

Desipramină concomitent cu aceste antidepresive poate monitorizare clinică şi poate fi

Imipramină creşte concentraţiile antidepresivului. necesară ajustarea dozei

Nortriptilină (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) antidepresivului.

ANTIDIABETICE

Metformină Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu darunavir teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat împreună cu administrat împreună cu cobicistat este recomandată cobicistat să crească concentraţiile monitorizarea atentă a pacientului şi plasmatice ale metforminei. ajustarea dozei de metformină (inhibarea MATE1) (nu se aplică pentru darunavir administrat împreună cu ritonavir).

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. darunavir, cu excepţia (inducţia enzimelor CYP450 de către cazului în care evaluarea raportului ritonavir) risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu darunavir administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450).

Ketoconazol ketoconazol ASC ↑ 212% Este necesară administrarea cu 200 mg de două ori pe ketoconazol Cmin ↑ 868% precauţie şi este recomandată zi ketoconazol Cmax ↑ 111% monitorizarea clinică. Când este #darunavir ASC ↑ 42% necesară administrarea #darunavir Cmin ↑ 73% concomitentă cu darunavir potențat, #darunavir Cmax ↑ 21% doza zilnică de ketoconazol nu trebuie (inhibarea CYP3A) să depăşească 200 mg.

Fluconazol Nestudiată. Darunavir potențat poate creşte Este necesară precauţie şi este

Posaconazol concentraţiile plasmatice ale antifungicelor recomandată monitorizarea clinică.

(inhibarea P-gp) iar posaconazol sau fluconazol poate creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A)

Itraconazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Este necesară administrarea cu concomitentă a itraconazolului şi precauţie şi este recomandată darunavirului potențat, poate creşte monitorizarea clinică. Când este concentraţiile plasmatice ale darunavirului și necesară administrarea itraconazolului. (inhibare CYP3A) concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Când este necesară administrarea concomitentă de clotrimazol şi darunavir concomitentă de clotrimazol se potențat, poate creşte concentraţiile recomandă administrarea cu plasmatice de darunavir și/sau clotrimazol. precauţie şi monitorizarea clinică. darunavir ASC24h↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir potențat, poate creşte hepatică normală este recomandată o expunerea la colchicină. (inhibare CYP3A scădere a dozei de colchicină sau o și/sau glicoproteinei- P) întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potențat.

Pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică le este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu darunavir potențat (vezi pct. 4.3).

ANTIMALARICE

Artemeter/ artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre darunavir potențat și

Lumefantrină artemeter Cmin ↔ artemeter/lumefantrină se poate 80/480 mg, 6 doze la 0, artemeter Cmax ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; cu toate 8, 24, 36, 48, şi 60 de dihidroartemisinină ASC ↓ 18% acestea, din cauza creşterii expunerii ore dihidroartemisinină Cmin ↔ la lumefantrină, asocierea trebuie dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% utilizată cu prudenţă. lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt Asocierea de rifapentină şi

Rifapentină inductori puternici ai activităţii CYP3A şi darunavir potențat este contraindicată.

s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de Administrarea concomitentă de protează, ceea ce poate avea ca rezultat rifampicină cu darunavir potențat estepierderea răspunsului virologic şi o contraindicată (vezi pct. 4.3). dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor

CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare rifabutina C **min ↑ ND 75% din doza uzuală de 300 mg pe două zile rifabutina C **max ↔ zi (adică rifabutină 150 mg o dată ladarunavir ASC ↑ 53% fiecare două zile) şi monitorizarea darunavir Cmin ↑ 68% atentă a evenimentelor adverse darunavir Cmax ↑ 39% determinate de rifabutina este

**suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul necesară la pacienţii cărora li se mamă + metabolitul 25-O-dezacetil) administrează această asociere. În cazul unor probleme de siguranţă,

Studiul clinic de interacţiune trebuie avute în vedere o creştere medicamentoasă a demonstrat o expunere ulterioară a intervalului dintre dozelezilnică sistemică comparabilă pentru de rifabutină şi/sau monitorizarea rifabutină între un tratament numai cu concentraţiilor de rifabutină. 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu Trebuie luate în considerare 150 mg o dată la fiecare două zile în ghidurile oficiale privind tratamentulasociere cu darunavir/ritonavir adecvat al tuberculozei la pacienţii (600/100 mg de două ori pe zi), cu o infectaţi cu HIV. creştere de aproape 10 ori a expunerii Pe baza profilului de siguranţă al zilnice la metabolitul activ 25-O- darunavir/ritonavir, această dezacetilrifabutină. creştere a expunerii la darunavir în

În plus, ASC a sumei părţilor active ale prezenţa rifabutinei nu necesită rifabutinei (medicamentul mamă + ajustarea dozei pentru metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a darunavir/ritonavir. crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas Pe baza modelului farmacocinetic, comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie această reducere de 75% a dozei cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe este, de asemenea, aplicabilă dacă zi. pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât (Rifabutina este un inductor şi un substrat 300 mg/zi. pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată Nu este recomandată administrarea când darunavir administrat concomitent concomitentă de rifabutină cu cu 100 mg ritonavir a fost administrată darunavir administrat împreună cu concomitent cu rifabutină (150 mg o dată cobicistat . la fiecare două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile acestor medicamente

Nilotinib să crească concentraţiile plasmatice ale pot creşte în cazul administrării

Vinblastină acestor antineoplazice. concomitente cu darunavir potențat

Vincristină (inhibarea CYP3A) ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potențat.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi

Everolimus darunavir potențat.

ANTITROMBOCITARE

Ticagrelor Nestudiată. Administrarea concomitent cu Este contraindicată administrarea darunavir potențat, poate conduce la o Darunavir potențat concomitent cu creştere substanţială a expunerii ticagrelor. ticagrelor.

Se recomandă utilizarea altor agenţi antitrombocitari care nu sunt afectaţi de inhibarea sau inducţia CYP (de ex. prasugrel).

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat Administrarea concomitentă darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale potențat şi quetiapină este acestor antipsihotice (inhibarea CYP3A) contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă.

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat În cazul administrării concomitente

Risperidonă să crească concentraţiile plasmatice ale cu darunavir potențat, poate fi

Tioridazină acestor antipsihotice. necesară o reducere a dozei acestor (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) medicamente.

Este contraindicată administrarea de darunavir potențat concomitent cu

Pimozidă lurasidonă, pimozidă sau sertindol

Sertindol (vezi pct. 4.3) β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat Este recomandată monitorizare

Metoprolol să crească concentraţiile plasmatice ale clinică atunci când darunavir potențat

Timolol acestor β-blocante. se administrează concomitent cu (inhibarea CYP2D6) β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Se așteaptă ca darunavir potențat Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem să crească concentraţiile plasmatice ale terapeutice şi a reacţiilor adverse

Felodipină blocanţilor canalului de calciu. este recomandată când aceste

Nicardipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) medicamente sunt administrate

Nifedipină concomitent cu darunavir potențat.

Verapamil CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în care au Administrarea concomitentă de metabolizați primar de fost administrate concomitent capsule de darunavir potențat și acești

CYP3A (inclusiv 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A betametazonă, budesonid, 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de exemplu, fluticazonă propionat sau fluticazonă, mometazonă, (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi alți corticosteroizi nazali sau prednison, triamcinolon) sănătoşi, concentraţiile plasmatice de inhalatori) poate crește riscul de propionat de fluticazonă au crescut apariție a efectelor sistemice de tip semnificativ, în vreme ce valorile corticosteroid, inclusiv sindrom cortizolului endogen au scăzut cu Cushing și supresia glandelor aproximativ 86% (interval de încredere suprarenale. 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a Administratrea concomitentă cu fluticazonei. La pacienţii în tratament cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A ritonavir şi fluticazonă administrată nu este recomandată, cu excepţia intranazal sau pe cale inhalatorie au fost cazului în care beneficiul potenţial raportate efecte corticosteroidiene al pacientului depăşeşte riscul în care sistemice, incluzând sindromul Cushing şi pacienții trebuie monitorizați pentru inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se efectele sistemice ale corticoizilor. cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir.

Alți corticosteroizi:interacțiune nestudiată. Ar trebui luați în considerare, în

Concentrațiile plasmatice ale acestor special în cazul utilizării de lungă medicamente pot crește la administrarea durată, corticosteroizi alternativi care concomitentă de darunavir potențat, sunt mai puțin dependenți de rezultând concentrații plasmatice reduse de metabolizarea de către CYP3A, de cortizol. exemplu beclometazonă pentru utilizare intranazală sau inhalatorie.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată sistemic (sistemic) concentraţiile plasmatice ale darunavirului. trebuie utilizată cu prudenţă atunci (inducţia CYP3A) când este asociată cu darunavir potențat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi darunavir potențat pacienţilor la bosentan când se poate creşte concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent cu bosentanului. darunavir şi o doză mică de

Se aşteaptă ca bosentan să scadă ritonavir. concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului Nu este recomandată administrarea de său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) darunavir cu cobicistat concomitent bosentan.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea la Este contraindicată administrarea grazoprevir. concomitentă de darunavir potențat și (inhibare CYP3A și OATP1B) elbasvir/grazoprevir (vezi pct 4.3)

Telaprevir telaprevir ASC ↓ 35% Nu este recomandată administrarea 750 mg la fiecare 8 ore telaprevir Cmin ↓ 32% concomitentă de darunavir potențat şi telaprevir Cmax ↓ 36% telaprevir. darunavir ASC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% concomitentă de darunavir potențat și boceprevir Cmax ↓ 25% boceprevir. darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% darunavir potențat concomitent cu simeprevir Cmax ↑ 79% simeprevir. darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax 

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitente cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea Darunavir potențat nu trebuie utilizat (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice de concomitent cu medicamente care darunavir sau ale potențatorilor săi conţin sunătoare (Hypericum farmacocinetici. perforatum) (vezi pct. 4.3). Dacă un (inducţia CYP450) pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină este de aşteptat să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină pot plasmatice semnificativ crescute când sunt cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. administrate concomitent cu darunavir Prin urmare este contraindicată potențat. (inhibarea CYP3A) utilizarea concomitentă de darunavir potențat, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatinei cu darunavir potențat, se atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori recomandă iniţierea tratamentului cu o #darunavir doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea de 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND pravastatină şi darunavir potențat, se pravastatină Cmax ↑ 63% recomandă iniţierea tratamentului cu ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o cea mai mică doză posibilă de creştere a expunerii de până la 5 ori. pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%¶ Când este necesară administrarea de 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶ rosuvastatină şi darunavir potențat, se ¶ pe baza datelor existente recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir potențat, poate fi 150 mg de două ori pe #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu antagonişti zi #darunavir C ↔ ai receptorilor H2 fără ajustări ale max dozei.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când acestea concomitente,

Tacrolimus sunt administrate concomitent cu este necesară monitorizarea darunavir potențat. terapeutică a imunosupresorului.

(inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir administrat potențat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir potențat, concomitentă a salmeterolului şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir potențat. Asocierea cu salmeterolului. salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul variază între 55 mg şi R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente de 150 mg o dată pe zi darunavir potențat. Cu toate acestea, o

Pe de altă parte, este de așteptat ca doză mai mare de metadonă poate fi darunavir/cobicistat să crească concentrațiile necesară când sunt administrate plasmatice de metadonă (vezi RCP concomitent o perioadă mai lungă de cobicistat) timp. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustări la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai pe zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.

norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil ca ajustări ale dozei să norbuprenorfină Cmin ↑ 71% nu fie necesare, la administrarea norbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu darunavir potențat, naloxonă ASC ↔ dar se recomandă o monitorizare naloxonă Cmin ND clinică atentă pentru semne de naloxonă Cmax ↔ intoxicaţie cu opioizi.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% Măsuri contraceptive alternative sau

Noretindronă etinilestradiol Cmin ↓ 62% suplimentare sunt recomandate când 35 g/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% contraceptive pe bază de estrogeni noretindronă ASC ↓ 14% sunt administrate concomitent cu noretindronă Cmin ↓ 30% darunavir potențat. Pacientele care noretindronă Cmax ↔ folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată asocierea de disfuncţiei erectile observată o expunere sistemică avanafil şi darunavir potențat (vezi

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a

Sildenafil administrării unice de 100 mg altor inhibitori de PDE-5, pentru

Tadalafil sildenafil şi administrării unice de 25 tratamentul disfuncţiei erectile,

Vardenafil mg sildenafil administrate concomitent cu darunavir potențat trebuie efectuată cu darunavir şi o doză mică de cu prudenţă. Dacă este indicată ritonavir. utilizarea darunavir potențat, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale pulmonare, şi stabilită o doză sigură şi eficace de

Sildenafil darunavir potențat poate creşte sildenafil administrat concomitent

Tadalafil concentraţiile plasmatice ale sildenafilului cu darunavir potențat. Există un sau tadalafilului. potenţial crescut de evenimente (inhibare CYP3A) adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă).

Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potențat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol 20 mg o #darunavir ASC ↔ Darunavir potențat, poate fi dată pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu inhibitorii #darunavir C ↔ pompei de protoni fără ajustări ale maxdozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin clinică în cazul administrării

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea darunavir potențat/hipnotice şi trebuie

Estazolam concomitentă cu darunavir potențat avută în vedere scăderea dozei acestor

Flurazepam poate determina o creştere mare a sedative/hipnotice.

Midazolam (parenteral) concentraţiei acestor medicamente.

Zoldipem Dacă midazolam parenteral este În cazul în care midazolam administrat administrat concomitent cu parenteral este administrat concomitent cu darunavir potențat, această darunavir potențat, acesta poate determina o administrare trebuie efectuată într-o creștere mare a concentrațiie acestei unitate de terapie intensivă (UTI) sau benzodiazepine. Datele obținute în cazul unitate similară, care asigură utilizării concomitente de midazolam monitorizare clinică atentă şi abordare parenteral cu alți inhibitori de protează medicală adecvată în caz de deprimare sugerează o posibilă creștere de 3-4 ori, a respiratorie şi/sau sedare prelungită.

concentrațiilor plasmatice de midazolam. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Midazolam (oral) Este contraindicată administrarea de

Triazolam triazolam sau midazolam utilizat oral şi darunavir potențat (vezi pct. 4.3).

†

Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir, administrat concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg/ zi) a rezultat o acţiune toxică.

Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir, administrat concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 pacienți trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre pacienți au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi pirexie.

Analiza la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul pacienților netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienții trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la pacienții netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme şi organe conform clasificării Reacţii adverse

MedDRA

Categorii de frecvenţă

Mai puţin frecvente herpes simplex

Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puțin frecvente gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente insomnie

Mai puțin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scăderea libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puțin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului

Mai puțin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente vertij

Mai puțin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie

Rare infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puțin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial tranzitoriu

Mai puțin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare rinoree

Foarte frecvente diaree

Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puțin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente creştere a alanin aminotransferazei

Mai puțin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puțin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exantematoasă generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor

Mai puțin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare scăderea clearance-ului renal al creatininei

Mai puțin frecvente disfuncție erectilă, ginecomastie

Frecvente astenie, fatigabilitate

Mai puțin frecvente pirexie, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză

Reacții adverse raportate cu darunavir/cobicistat la pacienții adulți

Aparate, sisteme şi organe conform clasificării Reacţii adverse

MedDRA

Categorii de frecvenţă

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Mai puțin frecvente sindromul inflamator de reconstrucție imunitară

Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Frecvente vise anormale

Foarte frecvente cefalee

Foarte frecvente Diaree, greață

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a concentrației plasmatice a enzimelor pancreatice

Mai puțin frecvente pancreatită acută

Frecvente Creșterea concentrației plasmatice a enzimelor hepatice

Mai puțin frecvente Hepatită*, hepatită citolitică*

Foarte frecvente erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie maculară, maculopapulară, papulară, eritematoasă, prurit, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică)

Frecvente angioedem, prurit, urticarie

Rare reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens-Johnson*

Cu frecvență necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exantematoasă generalizată acută*

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente mialgii

Mai puțin frecvente osteonecroză*

Mai puțin frecvente ginecomastie*

Frecvente fatigabilitate

Mai puțin frecvente astenie

Frecvente creșterea creatininemiei

*aceste reacții adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului cu darunavir/ritonavir și există posibilitatea de apariție și în cazul tratamentului cu darunavir/cobicistat

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat administrarea de darunavir în doză de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor terapeutice de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară.

Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de darunavir până la 3200 mg sub formă de soluţie orală şi de darunavir până la 1600 mg sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Abordarea terapeutică a supradozajului cu darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin vărsături.

De asemenea, administrarea de cărbune activat poate fi utilizată pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acțiune directă, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei.

Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir 800/100 mg o 800/100 mg o dată 600/100 mg de 600/100 mg de două dată pe zi pe zi două ori pe zi ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%)

Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP principale 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore)

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de pacienți cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a

TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu

TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-0130

Săptămâna 48 Pacienți netratați anterior Pacienți tratați anterior darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi dată pe zi

N=295 N=18

Număr de subiecți cu eșec virologica și date privind genotipul care dezvoltă mutațiib la momentul evaluării obiectivului, n/N

Mutații primare 0/8 1/7 (majore) la IP

MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecți cu eșec virologica și date privind fenotipul care prezintă rezistență la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Eşecurile virologice au fost definite ca: neobţinerea supresiei: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virogică: ARN HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de momentul inițial; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alți

IP. În eșecurile virologice din studiul clinic GS-US-216-130, nu s-a observat nicio rezistență încrucișată cu alți IP.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi tratați cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg, fie cu ritonavir în doză de 100 mg, o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat, versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). La aceşti pacienţi s-a administrat darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, împreună cu o schemă terapeutică de fond aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-0130:

GS-US-216-0130

Rezultate la 48 Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior Toţi subiecţii săptămâni anterior darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată 800 mg/150 mg o dată 800 mg/150 mg o dată pe zi + ROB pe zi + ROB pe zi + ROB N=18 N=313

N=295

ARN HIV- 1<50 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) copii/mla

Modificare log medie a -3,01 -2,39 -2,97

ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificare medie a +174 +102 +170 numărului de celule

CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat administrarea de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu utilizarea de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). În ambele braţe de tratament s-a utilizat o schemă terapeutică de fond fixă, ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 245 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate Darunavir/ Lopinavur Diferenţa Darunavir/ Lopinavur Diferenţa ritonavir /ritonavir între ritonavir /ritonavir între 800 800 mg/200 tratamente 800 800 mg/200 tratamente mg/100 mg o dată (ÎI 95% mg/100 mg o dată (ÎI 95% mg o dată pe zi pentru mg o dată pe zi pentru pe zi N=346 diferenţă) pe zi N=346 diferenţă)

N=343 N=343

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc

Toţi pacienţii 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Cu valori 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% iniţiale ARN (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d

HIV < 100000

Cu valori 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% iniţiale ARN (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

HIV ≥ 100000

Numărul celulelor 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%

CD4+ la momentul (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d iniţial < 200

Numărul 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% celulelor CD4+ (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d la momentul iniţial ≥ 200

Modificare 137 141 1788 medie faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e a Date bazate pe analiza la săptămâna 48 b Date bazate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii conform algoritmului TLOVR d Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % e Non-completarea este considerată ca eșec: pacienților care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir /ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la analiza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul Protocolului (OP).

Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul

ARTEMIS. Aceste rezultate s-au menţinut până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului

ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V,

L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează o schemă terapeutică optimizată de bază (STOB) ≥ 2 INRT.

ODIN

Rezultate Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii 800/100 mg o data pe zi + 600/100 mg de două ori (IÎ 95% din diferenţă)

STOB pe zi + STOB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b copii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16) mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel

ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Răspunsul virologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10, comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3 % (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în 14 numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în 221 numărul celulelor CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării 100% virale plasmatice aConsideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Pentru rezultate suplimentare privind studiile clinice la pacienți adulți, adolescenți și copii tratați anterior cu TAR, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate și 100 mg/ml suspensie orală.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfăşurat la 34 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (17 în fiecare braț), a evaluat administrarea de darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/100 mg o dată pe zi), în asociere cu o schemă terapeutică de bază.

Răspunsul virologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 29 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, prin urmare, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4,0 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.

Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. Prin urmate, comprimatele filmate de darunavir trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără

DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule

CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta  65) (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu administrare de doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-

Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Cu toate acestea, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme de tratament antiretroviral a fost, în general, mai mică în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, din cauza unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unei scheme de tratament antiretroviral administrată în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină (n=11)a sarcină (n=11) săptămâni) (n=11) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411

ASC12h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020

Cmin, ng/mlb 1980 ± 8399 2498 ± 1193 2711 ± 2268 a n=10 pentru ASC12h b excluzând valoarea Cmin sub LLOQ, n=10 în postpartum

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului totală după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme de tratament antiretroviral, în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină (n=16) sarcină (n=14) (6-12 săptămâni) (n=15)(± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674

ASC12h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572

Cmin, ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108 a n=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină și n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină

La femeile la care s-a administrat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și

ASC12h au fost cu 28%, 24% și respectiv cu 17% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12h au fost cu 19%, 17% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu postpartum.

La femeile la care s-a administrat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și

ASC12h au fost mai mici cu 34%, 34% și respectiv cu 32% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12h au fost cu 31%, 35% și respectiv 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină PH 102

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Copovidonă K 28

Crospovidonă tip B

Hidrogen fosfat de calciu anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Macrogol 3350/PEG

Talc

Oxid roșu de fer (E 172)

Nu este cazul.

Flacon: 24 luni

Blister: 24 luni

Blister: A se păstra la temperaturi sub 30oC.

Flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din PVC-Aclar-PVC/Al care conțin 10, 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate

Cutii cu blistere doze unitare, din PVC-Aclar-PVC/Al, care conțin 30x1, 60x1, 90x1 sau 100x1 comprimate filmate

Flacoane din PEÎD, alb, cu sistem de închidere din PP, securizat pentru copii și cu sau fără desicant, care conțin 30, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate.

Fără cerințe speciale.

Teva B.V.

Swensweg 5, Haarlem 2031GA, Olanda

10542/2018/01-15

Data primei autorizări - Ianuarie 2018

Ianuarie 2018