DARUNAVIR TEVA 600mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Darunavir Teva 600 mg sunt comprimate filmate, de formă ovală, de culoare portocalie, cu o linie mediană și marcate cu '600' în partea stângă a liniei mediane, pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 18,8-19,7 mm x 8,8-9,4 mm.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Darunavir Teva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate (vezi pct. 4.2):

* pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 în tratamentul antiretroviral (TAR) la pacienţii adulţi trataţi anterior, inclusiv cei multiexperimentaţi

* pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la copii şi adolescenţi, cu vârsta de cel puţin 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg.

În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Teva administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea Darunavir Teva trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Teva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Darunavir Teva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Teva, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Darunavir Teva 600 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru alcătuirea regimului de 600 mg de două ori pe zi.

Pentru recomandările de dozaj la pacienţii netrataţi anterior cu TAR consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR

Doza de Darunavir Teva şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.

Doza recomandată de Darunavir Teva comprimate filmate şi ritonavira la copii şi adolescenţi netrataţi anterior (cu vârsta între 3 şi 17 ani)

Greutatea corporală (kg) Doza (o dată pe zi împreună cu alimente)  15 kg și < 30 kg 600 mg Darunavir Teva/100 mg ritonavir o dată pe zi  30 kg și < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi  40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

Acest medicament nu este disponibil în toate concentrațiile. De aceea, nu este posibilă administrarea de doze de 675 mg. În vederea administrării acestei doze, trebuie utilizate alte medicamente comercializate care conțin darunavir.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu TAR

În general se recomandă Darunavir Teva administrat de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente.

La pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l se poate utiliza un regim de tratament cu administrare o dată pe zi ce include Darunavir Teva administrat în asociere cu ritonavir şi alimente.

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Doza recomandată de Darunavir Teva și ritonavir pentru copii şi adolescenţi este prezentată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de Darunavir Teva în asociere cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).

Doza recomandată de Darunavir Teva comprimate filmate şi ritonavira pentru copii şi adolescenţi (de la 3 la 17 ani) trataţi anteriora

Greutate corporală Doza (o dată pe zi Doză (de două ori pe zi împreună cu (kg) împreună cu alimente) alimente) ≥ 15 kg-< 30 kg 600 mg Darunavir Teva/100 mg 375 mg darunavir /50 mg ritonavir ritonavir de două ori pe zi once daily ≥ 30 kg-< 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir 450 mg darunavir /60 mg ritonavir o dată pe zi de două ori pe zi ≥ 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir 600 mg Darunavir Teva/100 mg o dată pe zi ritonavir a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml twice daily

Acest medicament nu este disponibil în toate concentrațiile. De aceea, nu este posibilă administrarea de doze de 375 mg, 450 mg și 675 mg. În vederea administrării acestor doze, trebuie utilizate alte medicamente comercializate care conțin darunavir.

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat regimul de tratament darunavir/ritonavir cu administrare o dată pe zi iar cel cu administrare de două ori pe zi este recomandat la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

Dacă se omite o doză de Darunavir Teva şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de Darunavir

Teva şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de Darunavir Teva concomitent cu ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de Darunavir Teva concomitent cu ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Teva trebuie utilizată cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea

Child-Pugh), totuşi, Darunavir Teva trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir Teva nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir/ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Darunavir/ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct.

4.4 și pct. 5.3).

Schema de dozare bazată pe greutate pentru Darunavir Teva și ritonavir este prezentată în tabelele de mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir

Teva/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Teva cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir asociată cu ritonavir în doză mică (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir

- cisapridă

- dapoxetină

- domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

- simvastatină lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic și în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir, după caz, trebuie consultat înainte de inițierea tratamentului cu Darunavir Teva.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu se recomandă modificarea dozei de ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de 1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependent de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de 1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică odată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri

HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică cu darunavir/ritonavir (N=3063) s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică cu darunavir/ritonavir (N=3063) la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înainte iniţierii terapiei cu darunavir/ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir/ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir/ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir/ritonavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Efavirenz în asociere cu darunavir potențat o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir.

Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. . 4.3 și pct. 4.5).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Medicamente care pot fi influențate de administrarea de darunavir potențat cu ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de

Darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir/ritonavir administrat concomitent cu medicamente care au metaboliți activi formați prin intermediul CYP3A poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi, ceea ce este poate duce la piederea efectului terapeutic (vezi tabelul de Interacțiuni medicamentoase de mai jos).

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, Darunavir Teva trebuie utilizată numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de

CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir).

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, azoli antifungici, cum este clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin 'ND”).

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specific care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU

ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir administrat concomitent dolutegravir C24h ↓38% cu o doză mică de ritonavir şi dolutegravir Cmax ↓ 11% dolutegravir se pot utiliza fără darunavir ↔* ajustări ale dozei.

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir asupra raltegravir poate determina o scădere concentraţiei plasmatice a darunavir moderată a concentraţiei plasmatice a nu pare a fi relevant din punct de darunavir. vedere clinic. Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir administrat 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND concomitent cu o doză mică de didanozină Cmax ↓ 16% ritonavir şi didanozină poate fi darunavir ASC ↔ utilizată fără ajustări ale dozei.

darunavir Cmin ↔ Didanozina trebuie administrată pe darunavir Cmax ↔ stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir/ritonavir împreună cu alimente.

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poate 245 mg o dată pe zi‡ tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când darunavir, tenofovir Cmax ↑ 24% administrat concomitent cu o doză #darunavir ASC ↑ 21% mică de ritonavir, este administrată #darunavir Cmin ↑ 24% în asociere cu tenofovir disoproxil, în #darunavir Cmax ↑ 16% special la (↑ tenofovir datorită efectului asupra pacienţi cu boli subiacente sistemice transportului MDR-1 în tubii renali) sau renale, sau la pacienţi care

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Dutoilzizae raezcăo meadndicaatmă dene tem nterfircoitaobxincăe ./ alafenamidă Tenofovir ↑ tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi, când se utilizează cu darunavir cu doză mică de ritonavir.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir administrat

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, concomitent cu o doză mică de

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care ritonavir poate fi uilizată împreună

Stavudină sunt excretate în principal pe cale renală, şi cu aceste INRT, fără a fi necesară

Zidovudină abacavirul, pentru care metabolizarea nu ajustarea dozei.

este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea #darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi #darunavir Cmin ↓ 31% indicată când darunavir, #darunavir Cmax ↓ 15% administrat concomitent cu o doză (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) mică de ritonavir, este administrat (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) în asociere cu efavirenz.

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% D arunavir administrat 100 mg de două ori pe etravirină Cmin ↓ 49% concomitent cu o doză mică de zi etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrat darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 mg darunavir Cmin ↔ de două ori pe zi, fără ajustări ale darunavir Cmax ↔ dozei.

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir, administrat 200 mg de două ori pe nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de zi nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină poate fi #darunavir: concentraţiile au fost în utilizat fără ajustări ale dozei.

concordanţă cu datele obţinute anterior.

(↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A)

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir administrat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% concomitent cu o doză mică de rilpivirină Cmax ↑ 79% ritonavir şi rilpivirină, poate fi darunavir ASC ↔ utilizată fără ajustări ale dozei.

darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ †

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir, administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir şi atazanavir poate fi #darunavir ASC ↔ utilizat fără ajustări ale dozei. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe indinavir Cmin ↑ 125% darunavir, administrat zi indinavir Cmax ↔ concomitent cu o doză mică de #darunavir ASC ↑ 24% ritonavir, poate fi necesară ajustarea #darunavir Cmin ↑ 44% dozei de indinavir de la 800 mg de #darunavir Cmax ↑ 11% două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrat zi #darunavir Cmax ↓ 17% concomitent cu o doză mică de saquinavir ASC ↓ 6% ritonavir, cu saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

†

Inhibitori de protează HIV (IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Datorită unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori pe zi lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele adecvate ale asocierii.

darunavir ASC ↓ 38%‡ De aceea, este contraindicată darunavir Cmin ↓ 51%‡ asocierea darunavir, administrat darunavir Cmax ↓ 21%‡ concomitent cu o doză mică de

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↔ ritonavir, şi asocierea 533/133.3 mg de două lopinavir Cmin ↑ 13% medicamentoasă lopinavir/ritonavir ori pe zi lopinavir Cmax ↑ 11% (vezi pct. 4.3).

darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este zi maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au darunavir cu doză mică de fost în concordanţă cu datele obţinute ritonavir.

anterior.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1

Alfuzosin Pe baza considerentelor teoretice, este de Este contraindicată asocierea de așteptat ca darunavir să crească darunavir cu o doză mică de ritonavir concentrațiile plamsatice de alfuzosin și alfuzosin (vezi pct. 4.3) (inhibare CYP3A).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea darunavir concomitent medată prin intermediul CYP3A, şi prin cu o doză mică de ritonavir poate urmare poate fi inhibată de către necesita scăderea dozei de alfentanil darunavir administrat concomitent cu o şi necesită monitorizare pentru doză mică de ritonavir. apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă crească concentraţiile plasmatice ale posibil se recomandă monitorizarea

Lidocaină acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor (adimistrată sistemic) (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării

Mexiletină concomitent cu darunavir şi o

Propafenonă doză mică de ritonavir.

Amiodaronă Este contraindicată administrarea

Bepridil darunavir concomitent cu o doză

Dronedaronă mică de ritonavir şi amiodaronă,

Ivabradină bepridil, dronedaronă, ivabradină,

Quinidină quinidină, sau ranolazină (vezi pct.

Ranolazină 4.3).

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil datorită inhibării Pgp) posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în asocierea 500 mg de două ori pe claritromicină Cmin ↑ 174% de claritromicină cu darunavir zi claritromicină Cmax ↑ 26% administrat concomitent cu doză #darunavir ASC ↓ 13% mică de ritonavir. #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% În cazul pacienţilor cu insuficienţă

Nu au fost detectabile concentraţiile renală trebuie citit Rezumatul metabolitului 14-OH-claritromicină când caracteristicilor Produsului pentru s-a asociat darunavir/ritonavir. doza recomandată de claritromicină.

(↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavir Nu este recomandată utilizarea

Endoxaban concomitent cu aceste anticoagulante poate darunavir potențat cu aceste

Rivaroxaban să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulante.

anticoagulantului, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare.

(inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Dabigatran Nestudiată. Administrarea concomitentă Este contraindicată administrarea

Ticagrelor cu darunavir potenţat poate duce la o concomitentă a darunavir creştere substanţială a expunerii la potenţat cu dabigatran sau dabigatran sau ticagrelor. ticagrelor (vezi pct. 4.3).

Clopidogrel Nestudiată. Administrarea concomitentă a Nu este recomandată administrarea clopidogrelului cu darunavir potenţat se clopidogrel cu darunavir potențat.

așteaptă să scadă concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Este recomandată utilizarea altor antiplachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducția CYP (de ex.

prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir, împreună cu o (INR) trebuie monitorizat atunci doză mică de ritonavir, pot fi afectate când warfarina este asociată cu concentraţiile plasmatice de warfarină. darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir, administrat

Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor concomitent cu o doză mică de plasmatice de darunavir și ale potențiatorului ritonavir, nu trebuie utilizată în farmacocinetic. asociere cu aceste medicamente.

(inducţia enzimelor CYP450)

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare a 200 mg de două ori pe carbamazepina Cmin ↑ 54% dozei pentru darunavir/ritonavir.

zi carbamazepina Cmax ↑ 43% Dacă este necesar să se asocieze darunavir ASC ↔ darunavir/ritonavir şi darunavir Cmin ↓ 15% carbamazepină, pacienţii trebuie darunavir Cmax ↔ monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Clonazepam Nu a fost studiat. Administrarea Se recomandă monitorizarea clinică concomitentă de darunavir potențat cu atunci când se administrează clonazepam, poate crește concentrațiile de concomitent darunavir potențat și clonazepam. (Inhibarea CYP3A) clonazepam

ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe zi paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir şi o doză mică de #darunavir ASC ↔ ritonavir, abordarea recomandată #darunavir Cmin ↔ este scăderea dozei antidepresivului

Sertralină 50 mg o dată pe zi # darunavir Cmax ↔ pe baza evaluării clinice a sertralină ASC ↓ 49% răspunsului antidepresiv. În plus, sertralină Cmin ↓ 49% pacienţii care primesc o doză stabilă sertralină Cmax ↓ 44% din aceste antidepresive şi care încep #darunavir ASC ↔ tratamentul cu darunavir şi o doză #darunavir Cmin ↓ 6% mică de ritonavir trebuie #darunavir Cmax ↔ monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv.

Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau

Amitriptilină CYP3A).

Desipramină

Imipramină Utilizarea darunavir potenţat În cazul administrării concomitente

Nortriptilină concomitent cu aceste antidepresive poate de darunavir şi o doză mică de

Trazodonă creşte concentraţiile antidepresivului. ritonavir cu aceste antidepresive, se (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului.

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă a domperidonei cu darunavir potențat.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. darunavir, cu excepţia (inducţia enzimelor CYP450) cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Fluconazol Nestudiată. Darunavir poate creşte Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol concentraţiile plasmatice ale antifungicelor recomandată monitorizarea clinică.

Itraconazol iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol, Atunci când este necesară

Posaconazol sau fluconazol poate creşte concentraţiile de administrarea concomitentă, doza darunavir. zilnică de itraconazol nu trebuie să (inhibarea CYP3A și/sau P-gp) depășească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir cu doză mică de ritonavir, poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir și/sau clotrimazol.

Pentru darunavir, ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir administrate hepatică normală se recomandată o concomitent cu o doză mică de ritonavir scădere a dozei de colchicină sau o poate creşte expunerea la colchicină. întrerupere a tratamentului cu (inhibare a CYP3A4 și/sau P-gp) colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir.

Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/ artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre darunavir

Lumefantrină artemeter Cmin ↔ Şi artemeter/lumefantrină se poate 80/480 mg, 6 doze la 0, artemeter Cmax ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, 8, 24, 36, 48, şi 60 de dihidroartemisinină ASC ↓ 18% datorită creşterii expunerii la ore dihidroartemisinină Cmin ↔ lumefantrină, asocierea trebuie dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% utilizată cu prudenţă.

lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt Asocierea de rifapentină şi

Rifapentină inductori puternici ai activităţii CYP3A şi darunavir cu ritonavir în doză s-a demonstrat că determină o scădere mică este contraindicată.

marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat Administrarea concomitentă de pierderea răspunsului virologic şi o rifampicină cu darunavir asociată dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor cu ritonavir în doză mică este

CYP450. În încercările de a depăşi contraindicată (vezi pct. 4.3).

expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare rifabutina C **min ↑ ND 75% din doza uzuală de 300 mg pe două zile rifabutina C **max ↔ zi (adică rifabutină 150 mg o dată darunavir ASC ↑ 53% la darunavir Cmin ↑ 68% fiecare două zile) şi monitorizarea darunavir Cmax ↑ 39% atentă a evenimentelor adverse

**suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul determinate de rifabutina este mamă + metabolitul 25-O-dezacetil)) necesară la pacienţii cărora li se administrează asocierea cu

Studiul clinic de interacţiune darunavir coadministrat cu medicamentoasă a demonstrat o expunere ritonavir. În zilnică sistemică comparabilă pentru cazul unor probleme de siguranţă, rifabutină între un tratament numai cu trebuie avute în vedere o creştere 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu ulterioară a intervalului dintre 150 mg o dată la fiecare două zile în dozele asociere cu darunavir/ritonavir de rifabutină şi/sau monitorizarea (600/100 mg de două ori pe zi), cu o concentraţiilor de rifabutină. creştere de aproape 10 ori a expunerii Trebuie luate în considerare zilnice la metabolitul activ 25- ghidurile oficiale privind

Odezacetilrifabutină. tratamentul

În plus, ASC a sumei părţilor active ale adecvat al tuberculozei la pacienţii rifabutinei (medicamentul mamă + infectaţi cu HIV. metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a Pe baza profilului de siguranţă al crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas darunavir/ritonavir, această comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie creştere a expunerii la darunavir în cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe prezenţa rifabutinei nu necesită zi. ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir. (Rifabutina este un inductor şi un substrat Pe baza modelului farmacocinetic, pentru CYP3A.) O creştere a expunerii această reducere de 75% a dozei sistemice la darunavir a fost observată este, de asemenea, aplicabilă dacă când darunavir administrat concomitent pacienţilor li se administrează cu 100 mg ritonavir a fost administrată rifabutină la alte doze decât concomitent cu rifabutină (150 mg o dată 300 mg/zi. la fiecare două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile acestor

Nilotinib să crească concentraţiile plasmatice ale medicamente

Vinblastină acestor antineoplazice. pot creşte în cazul administrării

Vincristină (inhibarea CYP3A) concomitente cu darunavir şi ritonavir în doză mică ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente.

Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir cu o doză mică de ritonavir.

Nu este recomandată utilizarea

Everolimus concomitentă de everolimus sau

Irinotecan irinotecan şi darunavir cu o doză mică de ritonavir.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nu a fost studiat. Se așteaptă ca darunavirul Administrarea concomitentă darunavir să crească concentrațiile plasmatice ale cu o doză mică de ritonavir şi acestor antipsihotice. quetiapină este contraindicată (inhibare CYP3A) deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct.

4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir În cazul administrării concomitent

Risperidonă să crească concentraţiile plasmatice ale cu darunavir şi o doză mică de

Tioridazină acestor antipsihotice. ritonavir, poate fi necesară o (inhibarea CYP3A4, CYP2D6 şi/sau P-gp) reducere a dozei acestor medicamente.

Este contraindicată administrarea de

Lurasidonă darunavir şi o doză mică de

Pimozidă ritonavir concomitent cu lurasidonă,

Sertindol pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).

BETA-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este recomandată monitorizare

Metoprolol să crească concentraţiile plasmatice ale clinică atunci când darunavir se

Timolol acestor beta-blocante. administrează concomitent cu (inhibarea CYP2D6) beta-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei betah-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Darunavir administrat Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem concomitent cu o doză mică de ritonavir se terapeutice şi a reacţiilor adverse

Felodipină poate aştepta să crească concentraţiile este recomandată când aceste

Nicardipină plasmatice ale blocanţilor canalului de medicamente sunt administrate

Nifedipină calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) concomitent cu darunavir, cu o

Verapamil doză mică de ritonavir.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi metabolizați Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care au Administrarea concomitentă de primar de CYP3A (inclusiv fost administrate concomitent capsule de darunavir, administrat betametazonă, budesonid, 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu concomitent cu o doză mică de fluticazonă, mometazonă, 50 μg propionat de fluticazonă intranazal ritonavir şi aceşti cocorticoizi prednison, triamcinolon) (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi metabolizați de CYP3A4 (de exemplu, sănătoşi, concentraţiile plasmatice de fluticazonă propionat sau alți propionat de fluticazonă au crescut corticosteroizi nazali sau inhalatori) semnificativ, în vreme ce valorile poate crește riscul de apariție a cortizolului endogen au scăzut cu efectelor sistemice de tip aproximativ 86% (interval de încredere corticosteroid, inclusiv sindrom 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi Cushing și supresia glandelor anticipate la administrarea inhalatorie a suprarenale.

fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată Administratrea concomitentă cu intranazal sau pe cale inhalatorie au fost corticosteroizi metabolizați de CYP3A raportate efecte corticosteroidiene nu este recomandată, cu excepţia sistemice, incluzând sindromul Cushing şi cazului în care beneficiul potenţial inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se al pacientului depăşeşte riscul în care cunosc efectele unei expuneri sistemice mari pacienții trebuie monitorizați pentru la fluticazonă asupra concentraţiilor efectele sistemice ale corticoizilor.

plasmatice de ritonavir.

Ar trebui luați în considerare, în

Alți corticosteroizi:interacțiune nestudiată. special în cazul utilizării de lungă

Concentrațiile plasmatice ale acestor durată, corticosteroizi alternativi care medicamente pot crește la administrarea sunt mai puțin dependenți de concomitentă de darunavir coadministrat cu metabolizarea de către CYP3A, de o doză mică de ritonavir, rezultând exemplu beclometazonă pentru concentrații plasmatice reduse de cortizol. utilizare intranazală sau inhalatorie.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată sistemic (sistemic) concentraţiile plasmatice ale darunavirului. trebuie utilizată cu prudenţă atunci (inducţia CYP3A) când este asociată cu darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi darunavir administrate pacienţilor la bosentan când se concomitent cu o doză mică de ritonavir administrează concomitent cu poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir şi o doză mică de bosentanului. ritonavir.

Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir cu o doză mică de ritonavir poate Este contraindicată administrarea crește expunerea la grazoprevir. concomitentă de darunavir cu o doză (inhibare CYP3A și OATP1B) mică de ritonavir și elbasvir/grazoprevir (vezi pct 4.3)

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, darunavir Nu este recomandată administrarea potenţat este posibil să crească expunerea la concomitentă a darunavir glecaprevir şi pibrentasvir. (inhibarea P-gp, potenţat cu

BCRP şi/sau OATP1B1/3) glecaprevir/pibrentasvir.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea darunavir, administrat (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice de concomitent cu o doză mică de darunavir şi ritonavir. ritonavir, nu trebuie utilizată (inducţia CYP450) concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină este de aşteptat să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină pot plasmatice semnificativ crescute când sunt cauza miopatie, inclusiv administrate concomitent cu darunavir, rabdomioliză. De aceea este administrat concomitent cu o doză mică de contraindicată utilizarea ritonavir. (inhibarea CYP3A) concomitentă de darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatinei cu darunavir, atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori administrată concomitent cu o doză #darunavir/ritonavir mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea de 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND pravastatină şi darunavir, pravastatină Cmax ↑ 63% administrată concomitent cu o doză ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o mică de ritonavir, se recomandă creştere a expunerii de până la 5 ori. iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%¶ Când este necesară administrarea de 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶ rosuvastatină şi darunavir, ¶ pe baza datelor existente cu darunavir/ritonavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ALȚI AGENȚI DE MODIFICARE A LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Este contraindicată administrarea așteaptă ca administrarea de darunavir concomitentă (vezi pct. 4.3) potențat să crească expunerea la lomitapidă atunci când este administrată concomitent.

(Inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir administrat concomitent cu 150 mg de două ori pe #darunavir C ↔ o doză mică de ritonavir, poate fi minzi #darunavir C ↔ administrat concomitent cu antagonişti max ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când acestea concomitente,

Tacrolimus sunt administrate concomitent cu este necesară monitorizarea darunavir, administrat concomitent cu o terapeutică a imunosupresorului.

doză mică de ritonavir.

Everolimus (inhibarea CYP3A) Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir administrat cu o doză mică de ritonavir.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir administrate concomitentă a salmeterolului şi concomitent cu o doză mică de ritonavir darunavir administrate poate creşte concentraţiile plasmatice ale concomitent cu o doză mică de salmeterolului. ritonavir. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul variază între 55 mg şi R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente de 150 mg o dată pe zi darunavir/ritonavir. Totuşi, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, datorită efectului inductor metabolic al ritonavirului. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai pe zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.

norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil ca ajustări ale dozei să norbuprenorfină Cmin ↑ 71% nu fie necesare, la administrarea norbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu naloxonă ASC ↔ darunavir/ritonavir, dar se naloxonă Cmin ND recomandă o monitorizare clinică naloxonă Cmax ↔ atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, Se recomandă monitorizarea clinică

Oxicodonă darunavirul potențat poate crește atunci când se administrează

Tramadol concentrațiile plasmatice ale acestor concomitent de darunavir potențat cu analgezice. aceste analgezice.

(Inhibarea CYP2D6 și /sau CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă Nu a fost studiat cu darunavir/ritonavir. Când se administrează darunavir

Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg concomitent cu un produs care conține o dată pe zi) drospirenonă, se recomandă monitorizarea clinică datorită

Etinilestradiol potențialului hiperkaliemiei.

Noretindronă 35 g/1 mg o dată pe zi etinilestradiol ASC ↓ 44% β Măsuri contraceptive alternative sau etinilestradiol Cmin ↓ 62% β suplimentare sunt recomandate când etinilestradiol C βmax ↓ 32% contraceptive pe bază de estrogeni noretindronă ASC ↓ 14% β sunt administrate concomitent cu noretindronă Cmin ↓ 30% β darunavir şi o doză mică de noretindronă Cmax ↔ β ritonavir. Pacientele care folosesc βcu darunavir/ritonavir estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată asocierea de disfuncţiei erectile observată o expunere sistemică avanafil şi darunavir cu o doză

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul mică de ritonavir (vezi pct. 4.3).

Sildenafil administrării unice de 100 mg Utilizarea concomitentă a altor

Tadalafil sildenafil şi administrării unice de 25 inhibitori de PDE-5, pentru

Vardenafil mg sildenafil administrate concomitent tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir şi o doză mică de cu darunavir, administrat ritonavir. concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale pulmonare, şi stabilită o doză sigură şi eficace de

Sildenafil darunavir administrate concomitent cu o sildenafil administrat concomitent

Tadalafil doză mică de ritonavir poate creşte cu darunavir şi o doză mică de concentraţiile plasmatice ale sildenafilului ritonavir. Există un potenţial crescut sau tadalafilului. de evenimente adverse asociate cu (inhibare CYP3A4) sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir şi o doză mică de ritonavir.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol 20 mg o #darunavir ASC ↔ Darunavir administrat concomitent cu dată pe zi #darunavir C ↔ o doză mică de ritonavir, poate fi min#darunavir C ↔ administrat concomitent cu inhibitorii maxpompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin clinică în cazul administrării

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea darunavir concomitent cu aceste

Estazolam concomitentă cu darunavir/ritonavir sedative/hipnotice şi trebuie avută în

Flurazepam poate determina o creştere mare a vedere scăderea dozei acestor

Midazolam (parenteral) concentraţiei acestor medicamente. sedative/hipnotice.

Zoldipem În cazul în care midazolam administrat Dacă midazolam parenteral este parenteral este administrat concomitent cu administrat concomitent cu darunavir în asociere cu o doză mică de darunavir şi o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere ritonavir, această administrare mare a concentraţiei acestei trebuie efectuată într-o unitate de benzodiazepine. Datele obţinute în cazul terapie intensivă (UTI) sau unitate utilizării concomitente de midazolam similară, care asigură monitorizare parenteral cu alţi inhibitori de protează clinică atentă şi abordare medicală sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a adecvată în caz de deprimare concentraţiilor plasmatice de midazolam. respiratorie şi/sau sedare prelungită.

Trebuie luată în considerare o

Midazolam (oral) ajustare a dozei de midazolam, în

Triazolam special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată administrarea de triazolam şi darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică.

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se

Solifenacin monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

# Studiile au fost efectuate la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de dozare diferită (vezi pct. 4.2 Doze).

†

Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nounăscut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică.

Datorită atât potenţialului de transmitere a HIV, cât şi potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse observate pentru darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Clase de sisteme, aparate Reacţii adverse şi organe conform MedDRA

Categorii de frecvenţă

Mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea concentrației de TSH în sânge

Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puțin frecvente gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente insomnie

Mai puțin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale*, coşmaruri, scăderea libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puțin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului

Mai puțin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente vertij

Mai puțin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie

Rare infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puțin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puțin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare rinoree

Foarte frecvente diaree

Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puțin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente creştere a alanin aminotransferazei*

Mai puțin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil transferazei

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase) , prurit

Mai puțin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor

Mai puțin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare scăderea clearance-ului renal al creatininei

Mai puțin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente astenie, fatigabilitate

Mai puțin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară.

Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

* 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrată concomitent cu doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului cu darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei.

Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor HIV-1 protează şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir 800/100 mg odată 800/100 mg odată 600/100 mg de 600/100 mg de două pe zi pe zi două ori pe zi ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) aeşecurilor virologice , n (%)

Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP principale 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore)

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a

TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu

TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alți

IP.

Pentru rezultatele studiilor clinice la pacienţii adulţi la care nu s-a administrat TAR, vă rugăm consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir.

Eficacitatea darunavir 600 mg de două ori zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienţi trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir administrat concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 de săptămâni a studiului clinic de fază III

TITAN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 de săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţiila care s-a administrat anterior TAR fără

DRVMAR şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază IIb POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.

TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară darunavir administrat concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi la care s-a administrat anterior TAR, infectaţi cu

HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim

Optimizat de Bază (ROB), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT).

Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.

TITAN Darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir Diferenţa între terapii 600/100 mg de două 400/100 mg de (IÎ 95% din diferenţă)

Rezultate ori pe zi două ori pe zi + ROB + ROB

N=298 N=297

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 70,8% (211) 60,3% (179 10,5% (2,9; 18,1)b

Modificare faţă de 88 81 momentul iniţial în numărul celulelor

CD4+ (x 106/L)c a

Consideraţii conform algoritmului TLOVR b

Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % c NC=F

La 48 de săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul

IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul darunavir/ritonavir având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi versus darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V,

L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

ODIN

Rezultate Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii 800/100 mg o data pe zi + 600/100 mg de două ori (IÎ 95% din diferenţă)

ROB pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b a copii/ml

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16) mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/L)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau

ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+< 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea darunavir concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat un regim terapeutic IP ales de către investigator la pacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP. A fost utilizat în ambele studii un

ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.

Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 Săptămâna 48 Săptămâna 96

Rezultate Darunavir/ritona Control Direfența de Darunavir/ritona Control Diferența de vir n=124 tratament vir n=124 tratament 600/100 mg 600/100 mg de două ori de două ori pe zi pe zi n=131 n=131

ARN HIV 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% a c c< 50 copii/ml (59) (14) (23,4%; 44,1%) (51) (11) (20,1; 40,0)

Modificare faţă 103 17 86 133 15 118 c cde momentul (57; 114) (83,9; 153,4) iniţial în numărul celulelor CD4+ 6 b(x 10 /l) a

Consideraţii după algoritmul TLOVR b

Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii c

Intervale de încredere 95%

Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.

Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 cópii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.

Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic

S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.

Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la darunavir, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţial a şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.

a Numărul mutaţiilor iniţiale Nivel iniţial al FM pentru bdarunavir

Răspuns (ARN

HIV-1 <50 Toate Toate 0-2 3  4  10 10-40 > 40 copii/ml în valoril valorilsăptămâna 24) %, e e n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Toți pacienții 455/1,014 359/660 67/172 20/171 455/1,014 364/659 59/203 9/118

Pacienţi care nu 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% au utilizat/au 290/7438/477 35/120 10/135 290/7444/477 25/147 5/94 creutilizat ENF

Pacienţi care 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% utilizează pentru 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 dprima dată ENF a Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la darunavirA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau

M,T74P, L76V, 184V sau L89V) b factor de multiplicare al CE50 c Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima dată d 'Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF

Pentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir.

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi <18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 20 kg trataţi anterior cu TAR

DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR.

Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de dozaj în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.

În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică, capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.

DELPHI

Darunavir/ritonavir

Rezultate la săptămâna 48

N=80

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 47,5% (38)

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul 147 celulelor CD4+ a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Conform algoritmului eşecului non virologic cenzurat, din analiza TLOVR, 24 de pacienţi (30,0%) au prezentat eşec virologic, din care 17 (21,3%) au fost recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi < 6 ani trataţi anterior cu TAR

În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Subiecţii au primit un regim terapeutic de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la copii şi adolescenţi care primeau darunavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

ARIEL

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir 10 kg și < 15 kg 15 kg și < 20 kg

N=5 N=16 a

RNA HIV-1 < 50 copii/ml 80,0% (4) 81,3% (13)

Modificări procentuale faţă 4 4 de momentul iniţial în bnumărul celulelor CD4+

Modificări medii faţă de 16 241 momentul iniţial în numărul bcelulelor CD4+ a

Consideraţii după algoritmul TLOVR.

b

NC=F

Nu este recomandată administrarea la copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 15 kg deoarece datele de eficacitate disponibile sunt limitate.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.

Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele filmate de darunavir trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat în cea mai mare parte de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrate că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără

DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule

CD4 ≥ 100 celule x 106/L (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta  65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea

Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie, să fie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.

Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină (n=11)a sarcină (n=11) săptămâni) (n=11) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340

Cmin, ng/mlb 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 pentru ASC12h

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului totală după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, in al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină (n=16) sarcină (n=14) (6-12 săptămâni) (n=15) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC12h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

C amin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 a n=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină și n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12h au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12h au fost cu 18%, 16% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC24h au fost mai mici cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC24h au fost cu 29%, 32% și respectiv 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.

Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Copovidonă

Hidrogenofosfat de calciu

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Disponibil în:

Cutii cu blistere transparente din PVC-ACLAR/PVC/Al care conțin 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 și 240x1 comprimate filmate

Flacoane din PEÎD, alb, cu sistem de închidere securizată pentru copii, care conțin 60, 180 (60x3) și 200 comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Țările de Jos

13945/2021/01-11

Data primei autorizări - Februarie 2017.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2021

Mai 2023