Prospect DARUNAVIR SANDOZ 75mg COMPRIMATE FILMATE
Codul comercial: W63850006 Cantitate: 480
Indicat în: infecție HIV-1
Cale de administrare: orală
Substanța: darunavir (inhibitor de protează)
ATC: J05AE10 (Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori de protează)
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Darunavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Acesta acționează prin inhibarea enzimei protează HIV, esențială pentru replicarea virusului, contribuind astfel la reducerea încărcăturii virale.
Medicamentul se administrează pe cale orală, de obicei o dată pe zi, în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Printre efectele secundare frecvente se numără greața, diareea, durerile de cap și erupțiile cutanate.
Darunavirul este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. De asemenea, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afecțiuni hepatice severe.
Acest medicament reprezintă o opțiune importantă pentru gestionarea infecției cu HIV, contribuind la îmbunătățirea calității vieții pacienților și la prevenirea progresiei bolii.
Date generale despre DARUNAVIR SANDOZ 75mg
- Substanța: darunavir
- Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2017
- Codul comercial: W63850006
- Concentrație: 75mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 480
- Prezentare produs: cutie x1 flac peid x480 compr film
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru darunavir
Concentrațiile disponibile pentru darunavir
- 100mg/ml
- 150mg
- 300mg
- 400mg
- 600mg
- 75mg
- 800mg
Prospect DARUNAVIR SANDOZ 75mg
Combinații cu alte substanțe
Conținutul prospectului pentru medicamentul DARUNAVIR SANDOZ 75mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Darunavir Sandoz 75 mg comprimate filmate
Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Darunavir Sandoz 75 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține darunavir 75 mg.
Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține darunavir 600 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut:Fiecare comprimat conține galben amurg FCF (E110) 2592 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Darunavir Sandoz 75 mg comprimate filmate
Comprimat filmat de culoare albă, cu formă ovală, marcat cu '75' pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.
Dimensiuni: aproximativ 8,6 mm x 4,6 mm
Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate
Comprimat filmat de culoare portocalie, cu formă ovală, marcat cu '600' pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.
Dimensiuni: aproximativ 20,1 mm x 10,1 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).
Darunavir Sandoz comprimate poate fi utilizat pentru a administra schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2):
- Pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cadrul terapiei antiretrovirale (TAR) - la pacienți adulți tratați anterior, inclusiv cei trataţi cu terapie înalt activă.
- Pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți, de la vârsta de 3 ani, cu greutatea de cel puțin 15 kilograme.
În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului administrat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea Darunavir Sandoz trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma farmaceutică sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.
DozeDarunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.
Pacienți adulți tratați anterior cu TAR
Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi, administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Darunavir Sandoz comprimate <75 mg> <600 mg> se poate utiliza pentru a obține schema de tratament cu doza de 600 mg, administrată de două ori pe zi.
Utilizarea comprimatelor de 75 mg pentru administrarea dozei recomandate este adecvată când există posibilitatea unei hipersensibilități la agenții de colorare specifici sau dificultate de a înghiți comprimatele de 600 mg.
[600 mg] <Utilizarea comprimatelor de 75 mg pentru administrarea dozei recomandate este adecvată când există posibilitatea unei hipersensibilități la agenții de colorare specifici sau dificultate de a înghiți comprimatele de 600 mg.>
O doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente poate fi utilizată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul de celule
CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir
Sandoz comprimate 400 mg și 800 mg).
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,
L76V, I84V și L89V
Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR
Pentru doza recomandată la pacienții care nu au fost tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul
Caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz comprimate 400 mg și 800 mg.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR
Doza de Darunavir Sandoz şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.
Doza recomandată pentru tratamentul copiilor și adolescenților (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani) netratați anterior cu darunavir comprimate și ritonavira
Greutate corporală (kg) Doză (o dată pe zi cu alimente) 15 kg până la < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi 30 kg până la < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) trataţi anterior cu TAR
În general, se recomandă administrarea de Darunavir Sandoz de două ori pe zi, luat în asociere cu ritonavir și împreună cu alimente.
Regimul de administrare a dozei de Darunavir Sandoz în asociere cu ritonavir și împreună cu alimente se poate utiliza la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V
Doza de Darunavir Sandoz administrată împreună cu ritonavir la copii şi adolescenţi, în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de
Darunavir Sandoz administrată împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depășească doza recomandată pentru adulți (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).
[600 mg] <Doza recomandată de Darunavir Sandoz administrată împreună cu o doză mică de ritonavir pentru copii și adolescenți se stabilește în funcție de greutatea corporală și nu trebuie să depășească doza recomandată pentru adulți (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).>
Doza recomandată pentru tratamentul copiilor și adolescenților (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani) care au fost tratați anterior cu darunavir comprimate și ritonavira
Greutate corporală Doză (o dată pe zi cu alimente) Doză (de două ori pe zi cu alimente)≥ 15 kg-< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o 375 mg darunavir/50 mg ritonavir de dată pe zi două ori pe zi ≥ 30 kg-< 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o 450 mg darunavir/60 mg ritonavir de dată pe zi două ori pe zi ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o 600 mg darunavir/100 mg ritonavir de dată pe zi două ori pe zi a cu ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml
La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, este recomandată schema de tratament Darunavir Sandoz/ritonavir cu administrare o dată pe zi la pacienții care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de protează HIV iar schema cu administrare de două ori pe zi este recomandată la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.
Utilizarea comprimatelor de 75 mg pentru a obține doza recomandată de Darunavir Sandoz poate fi adecvată în cazul în care există posibilitatea existenței unei hipersensibilități la un colorant specific.
Recomandare cu privire la dozele omiseDacă a fost omisă o doză de Darunavir Sandoz şi/sau ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza prescrisă de Darunavir Sandoz şi ritonavir, imediat ce este posibil, împreună cu alimente. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.
Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 12 ore.
Grupe speciale de pacienţiVârstnici
La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).
Insuficienţă hepaticăDarunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă poate determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir
Sandoz nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea
Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).
Insuficienţă renalăNu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).
Copii și adolescențiAsocierea Darunavir Sandoz/ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu greutatea corporală sub 15 kg, dat fiind că pentru această categorie de populație nu s-a stabilit doza la un număr suficient de pacienți (vezi secțiunea 5.1).
Asocierea Darunavir Sandoz/ritonavir nu ar trebui utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani, din motive de siguranță (vezi secțiunile 4.4 și 5.3).
S-au determinat nivelurile de expunere la darunavir la adolescenţi netrataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, cântărind cel puţin 40 kg, trataţi cu darunavir 800 mg o dată pe zi, acestea situându-se în intervalul terapeutic stabilit pentru pacienţii adulţi trataţi cu darunavir 800 mg o dată pe zi. În consecință, deoarece administrarea de darunavir o dată pe zi a fost aprobată şi pentru utilizarea la adulţi trataţi anterior, fără mutaţii care se asociază cu rezistenţă la darunavir (DRV-
MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule
CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, aceeaşi indicaţie de tratament cu darunavir o dată pe zi este valabilă și în cazul copiilor și adolescenților trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani, cântărind cel puţin 15 kg.
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V
Sarcina şi postpartumNu este necesară ajustarea dozei pentru asocierea darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir Sandoz trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct 4.4, pct. 4.6 și 5.2).
Mod de administrarePacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).
Administrare concomitentă de rifampicină cu Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5.).
Administrare concomitentă cu preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) (sevezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir cu substanțe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A și ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu:
- alfuzosină (antagonist al receptorilor alfa 1-adrenergici)
- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină, lidocaină administrată sistemic (antiaritmice/antianginoase)
- astemizol, terfenadină (antihistaminice)
- colchicină, când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (pentru tratamentul gutei) (vezi pct. 4.5)
- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
- cisapridă (prokinetice gastro-intestinale)
- pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)
- triazolam, midazolam administrat oral (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil (inhibitori PDE-5)
- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)
- ticagrelor (antitrombocitar) (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.
De aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 5.2).
Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile plasmatice de darunavir și nu este recomandată.
Darunavir se leagă în special de α1 glicoproteina acidă plasmatică. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de la nivelul proteinelor plasmatice de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).
Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi
Administrarea de Darunavir Sandoz în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care sunt asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul
Optimizat de Bază (ROB), alta decât ≥ 2 INRTs, la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).
Copii și adolescențiDarunavir Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).
SarcinaDarunavir Sandoz trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Este necesară prudență la femeile gravide tratate concomitent cu medicamente care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).
VârstniciDeoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea Darunavir Sandoz la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, în concordanță cu frecvenţa mai mare a funcţiei hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).
Reacţii cutanate severePe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi.
DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul
Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exantematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Darunavir
Sandoz/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.
Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).
Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.
HepatotoxicitateÎn cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică B sau C activă, prezintă un risc crescut pentru modificări ale funcţiei hepatice, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.
Înaintea iniţierii terapiei cu Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu Darunavir Sandoz/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.
Dacă la pacienţii care utilizează Darunavir Sandoz/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.
Pacienţi cu afecţiuni coexistenteInsuficienţă hepatică
Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea Darunavir Sandoz este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).
Insuficienţă renalăNu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că se pot îndepărta în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).
Pacienţi cu hemofilieS-au înregistrat raportări referitoare la sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.
Greutate corporală şi parametri metaboliciÎn timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
OsteonecrozăCu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară
La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever, la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravare a simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul trebuie instituit când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu alte medicamenteAu fost realizate mai multe studii de interacțiune cu darunavir într-o doză mai mică decât cea recomadată. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi totuși subestimate, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică de siguranță. Pentru informații complete despre interacțiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.
Administrarea de efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg cu administrare de două ori pe zi.
Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF (E110) care poate provoca reacții alergice.
La pacienţii tratați cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi cu potenţial letal (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.
Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).
Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a determinat o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).
Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii
CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi
CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.
Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de
CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir
Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir).
Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă
CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, azoli administraţi sistemic, cum sunt ketoconazol şi clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.
Tabel de interacţiuniÎn tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între Darunavir Sandoz/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin 'ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.
Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi totuși subestimate, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică de siguranță.
INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL
ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE
Medicamente Interacțiune Recomandări privind clasificate Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă după aria terapeutică
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV
Inhibitori ai transferului catenar al integrazei
Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32% Darunavir Sandoz administrat în dolutegravir C24ore 38% asociere cu o doză mică de dolutegravir Cmax ↓ 11% ritonavir și dolutegravir - poate fi darunavir ↔* utilizat fără ajustări ale dozei.
* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice
Elvitegravir elvitegravir ASC ↔ Când Darunavir Sandoz elvitegravir Cmin ↔ administrat concomitent cu o doză elvitegravir Cmax ↔ mică de ritonavir (600/100 mg de darunavir ASC ↔ două ori pe zi) se utilizează în darunavir Cmin 17% asociere cu elvitegravir, doza de darunavir Cmax ↔ elvitegravir trebuie să fie de 150 mg o dată pe zi.
Nu au fost stabilite farmacocinetica şi recomandările privind schema terapeutică pentru alte doze de darunavir sau împreună cu elvitegravir/cobicistat. Prin urmare, nu este recomandată administrarea de Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir în alte doze decât 600 mg/100 mg de două ori pe zi concomitent cu elvitegravir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir şi elvitegravir în prezenţa cobicistat.
Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentraţiei plasmatice a scăderemoderată a concentraţiei darunavir nu pare a fi relevant din plasmatice a darunavir. punct de vedere clinic. Darunavir
Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și raltegravir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.
Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)
Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Darunavir Sandoz administrat în 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND asociere cu o doză mică de didanozină Cmax ↓ 16% ritonavir și didanozină poate fi darunavir ASC ↔ utilizat fără ajustări ale dozei.
darunavir Cmin ↔ Didanozina trebuie administrată pe darunavir Cmax ↔ stomacul gol, ca urmare trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea
Darunavir Sandoz/ritonavir împreună cu alimente.
Fumarat de tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poate disoproxil tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când Darunavir Sandoz 300 mg o dată pe zi tenofovir Cmax ↑ 24% asociat cu o doză mică de ritonavir # este dat în asociere cu tenofovir, în darunavir ASC ↑ 21% special la pacienţi cu boli # darunavir Cmin ↑ 24% subiacente sistemice sau renale, sau # darunavir Cmax ↑ 16% la pacienţi care utilizează (↑ tenofovir datorită efectului asupra medicamente nefrotoxice.
transportului MDR-1 în tubii renali)
Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir Sandoz administrat în
Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, asociere cu o doză mică de
Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, ritonavir poate fi uilizat împreună
Stavudină care sunt excretate în principal pe cu aceste INRT, fără a fi necesară
Zidovudină calerenală, şi abacavirul, pentru care ajustarea dozei.
metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi Darunavir
Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir.
Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)
Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea # crescută la efavirenz poate fi darunavir ASC ↓ 13% indicată când Darunavir Sandoz #darunavir Cmin ↓ 31% administrat concomitent cu o doză #darunavir Cmax ↓ 15% mică de ritonavir este utilizat în (↑ efavirenz datorită inhibării asociere cu efavirenz.
CYP3A ) (↓ darunavir datorită inducţiei Efavirenz în asociere cu Darunavir
CYP3A ) Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu Darunavir Sandoz/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament Darunavir
Sandoz/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir Sandoz administrat în 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% asociere cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir și etravirină 200 mg de darunavir ASC ↑ 15% două ori pe zi poate fi utilizat fără darunavir Cmin ↔ ajustări ale dozei.
darunavir Cmax ↔
Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir Sandoz administrat 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină - poate fi # utilizat fără ajustări ale dozei. darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.
Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir Sandoz administrat în 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% asociere cu o doză mică de rilpivirină Cmax ↑ 79% ritonavir și rilpivirină poate fi darunavir ASC ↔ utilizat fără ajustări ale dozei.
darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔
Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) †
Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir şi atazanavir poate fi # utilizat fără ajustări ale dozei. darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.
Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir Sandoz, administrat indinavir Cmax ↔ concomitent cu o doză mică de # ritonavir, poate fi necesară darunavir ASC ↑ 24% ajustarea dozei de indinavir de la #darunavir Cmin ↑ 44% 800 mg de două ori pe zi la 600 mg #darunavir C ↑ 11% de două ori pe zi, în caz de max intoleranţă.
Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi
Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi
Saquinavir 1000 mg de #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea două ori pe zi # Darunavir Sandoz, administrat darunavir Cmin ↓ 42% concomitent cu o doză mică de #darunavir Cmax ↓ 17% ritonavir, cu saquinavir.
saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă desaquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi.
Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de douăori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir1000 mg de două ori pe zi.
Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†
Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% au stabilit dozele adecvate ale ‡ asocierii. De aceea, este darunavir ASC ↓ 38% contraindicată asocierea Darunavir darunavir Cmin ↓ 51%‡ Sandoz împreună cu o doză mică darunavir C ↓ 21%‡ de ritonavir cu asocierea max medicamentoasă lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↔ (vezi pct. 4.3). 533/133,3 mg de două lopinavir Cmin ↑ 13% ori pe zi lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡pe baza valorilor non-normalizate cu doza
ANTAGONIŞTI CCR5
Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu
Concentraţiile de darunavir/ritonavir Darunavir Sandoz asociat cu o au fost în concordanţă cu datele doză mică de ritonavir.
obţinute anterior.
ANESTEZICE
Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil Utilizarea concomitentă cu este mediată prin intermediul Darunavir Sandoz asociat cu o
CYP3A, şi prinurmare poate fi doză mică de ritonavir poate inhibată de către Darunavir Sandoz necesita scăderea dozei de asociat cu o doză mică de ritonavir. alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.
ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE
Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Este necesară prudenţă şi dacă este
Flecainidă Sandoz să crească concentraţiile posibil se recomandă monitorizarea
Mexiletină plasmatice ale acestor antiaritmice concentraţiei terapeutice a acestor
Propafenonă (inhibarea CYP3A). antiaritmice în cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir.
Amiodaronă Este contraindicată administrarea
Bepridil Darunavir Sandoz asociat cu o
Dronedaronă doză mică de ritonavir cu
Lidocaină (administrată amiodaronă, bepridil, dronedaronă, sistemic) lidocaină administrată sistemic,
Chinidină chinidină sau ranolazină (vezi pct.
Ranolazină 4.3).
Digoxină 0,4 mg doză digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat digoxină Cmax ↑ 29% să fie prescrisă doza de digoxină (↑ digoxină probabil datorită inhibării cea mai mică posibil în cazul în
Pgp) care digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului.
ANTIBIOTICE
Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în cazul 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% administrării concomitente de claritromicină Cmax ↑ 26% claritromicină cu Darunavir Sandoz # asociat cu o doză mică de ritonavir.darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%
Concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină nu au fost detectabile atunci când s-a asociat Darunavir
Sandoz/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării
CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)
ANTICOAGULANTE
Apixaban Nestudiată. Administrarea Darunavir Nu este recomandată utilizarea
Dabigatran etexilat Sandoz asociat cu o doză mică de Darunavir Sandoz asociat cu o
Rivaroxaban ritonavir concomitent cu aceste doză mică de ritonavir cu aceste anticoagulante poate să crească anticoagulante. concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp)
Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Se recomandă ca raportul concomitente cu Darunavir Sandoz internaţional normalizat (INR) să asociat cu o doză mică de ritonavir, fie monitorizat atunci când pot fi modificate concentraţiile warfarina este asociată cu plasmatice de warfarină. Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir.
ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi Darunavir Sandoz administrat
Fenitoină fenitoina pot avea ca efect scăderea împreună cu o doză mică de concentraţiilor plasmatice de ritonavir nu trebuie utilizat darunavir şi a potenţatorului concomitent cu aceste farmacocinetic. (inducţia enzimelor medicamente.
CYP450)
Carbamazepină 200 mg carbamazepină ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare de două ori pe zi carbamazepină Cmin ↑ 54% a dozei pentru Darunavir carbamazepină Cmax ↑ 43% Sandoz/ritonavir. Dacă este necesar darunavir ASC ↔ să se administreze concomitent darunavir Cmin ↓ 15% Darunavir Sandoz/ritonavir şi darunavir Cmax ↔ carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa Darunavir
ANTIDEPRESIVE S d/it i
Paroxetină 20 mg o dată paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% Darunavir Sandoz administrat # împreună cu o doză mică de darunavir ASC ↔ ritonavir, abordarea recomandată #darunavir Cmin ↔ este scăderea dozei #darunavir Cmax ↔ antidepresivului pe baza evaluării
Sertralină 50 mg o dată sertralină ASC ↓ 49% clinice a răspunsului antidepresiv. pe zi sertralină C ↓ 49% În plus, pacienţii tratați cu o doză min stabilă din aceste antidepresive şi sertralină Cmax ↓ 44% care încep tratamentul cu #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat #darunavir Cmin ↓ 6% împreună cu o doză mică de # ritonavir trebuie monitorizaţi darunavir Cmax ↔ pentru a observa răspunsul antidepresiv.
Amitriptilină Utilizarea Darunavir Sandoz
Desipramină administrat concomitent cu o doză În cazul administrării Darunavir
Imipramină mică de ritonavir concomitent cu Sandoz împreună cu o doză mică
Nortriptilină aceste antidepresive poate creşte de ritonavir concomitent cu aceste
Trazodonă concentraţiile antidepresivului. antidepresive, se recomandă (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului.
ANTIFUNGICE
Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie să fie scadă concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. (inducţia enzimelor Darunavir Sandoz administrat
CYP450) împreună cu o doză mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.
Ketoconazol 200 mg de ketoconazol ASC ↑ 212% Este necesară administrarea cu două ori pe zi ketoconazol Cmin ↑ 868% precauţie şi este recomandată ketoconazol Cmax ↑ 111% monitorizarea clinică. Când este # necesară administrarea darunavir ASC ↑ 42% concomitentă, doza zilnică de # darunavir Cmin ↑ 73% ketoconazol nu trebuie să # darunavir Cmax ↑ 21% depăşească 200 mg.
(inhibarea CYP3A)
Posaconazol Nestudiată. Darunavir Sandoz poate Este necesară administrarea cu creşte concentraţiile plasmatice ale precauţie şi este recomandată antifungicelor (inhibarea P-gp), iar monitorizarea clinică. posaconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A)
Itraconazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Este necesară administrarea cu concomitentă a itraconazolului şi precauţie şi este recomandată
Darunavir Sandoz administrată monitorizarea clinică. Când este concomitent cu o doză mică de necesară administrarea ritonavir poate creşte concentraţiile concomitentă, doza zilnică de plasmatice ale darunavirului şi itraconazol nu trebuie să itraconazolului. În același timp, depăşească 200 mg. concentrațiile plasmatice de itraconazol pot fi crescute de darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir.
Clotrimazol N(iehstiubdiată.C UYtPil3izAa)rea sistemică Când este necesară administrarea concomitentă de clotrimazol şi concomitentă de clotrimazol se darunavir administrat cu o doză mică recomandă administrarea cu de rotonavir poate creşte precauţie şi monitorizarea clinică. concentraţiile plasmatice de darunavir. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI
Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă La pacienţii cu funcţie renală şi de colchicină şi darunavir administrat hepatică normală se recomandată o în asociere cu o doză mică de scădere a dozei de colchicină sau o ritonavir poate creşte expunerea la întrerupere a tratamentului cu colchicină. colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de
Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.4).
ANTIMALARICE
Artemeter/Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, artemeter Cmin ↔ Darunavir Sandoz şi 8, 24, 36, 48, și 60 ore artemeter Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se poate dihidroartemisinină ASC ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; dihidroartemisinină Cmin ↔ totuşi, din cauza creşterii expunerii dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% la lumefantrină, administrarea lumefantrină ASC ↑ 175% concomitentă trebuie utilizată cu lumefantrină Cmin ↑ 126% prudenţă.
lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔
ANTIMICOBACTERIENE
Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi Administrarea concomitentă de
Rifapentină rifampicina sunt inductori puternici rifapentină şi Darunavir Sandoz ai activităţii CYP3A şi s-a administrat împreună cu o doză demonstrat că determină o scădere mică de ritonavir este marcată a concentraţiilor altor contraindicată. inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului Administrarea concomitentă de virologic şi o dezvoltare a rezistenţei rifampicină şi Darunavir Sandoz (inducţia enzimelor CYP450). În administrat împreună cu o doză încercările de a depăşi expunerea mică de ritonavir este scăzută prin creşterea dozei altor contraindicată (vezi pct. 4.3). inhibitori deprotează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.
Rifabutină 150 mg o rifabutină ASC** ↑ 55% O reducere a dozei de rifabutină cu dată la fiecare două zile ** 75% din doza uzuală de 300 mg pe rifabutină Cmin ↑ ND zi (adică rifabutină 150 mg la rifabutină Cmax ** ↔ interval de două zile) şi darunavir ASC ↑ 53% monitorizarea atentă a darunavir Cmin ↑ 68% evenimentelor adverse determinate darunavir Cmax ↑ 39% de rifabutină este necesară la
** suma părţilor active ale rifabutinei pacienţii cărora li se administrează (medicamentul mamă + metabolitul concomitent aceste medicamente.
25-O-dezacetil) În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o
Studiul clinic de interacţiune creştere ulterioară a intervalului medicamentoasă a demonstrat o dintre administrarea dozelor de expunere zilnică sistemică rifabutină şi/sau monitorizarea comparabilă pentru rifabutină între concentraţiilor plasmatice de monoterapia cu doza de 300 mg o rifabutină.
dată pe zi şi un tratament cu doza de Trebuie luate în considerare 150 mg administrată la interval de ghidurile oficiale privind două zile concomitent cu Darunavir tratamentul adecvat al tuberculozei
Sandoz/ritonavir (600 mg/100 mg de la pacienţii infectaţi cu HIV.
două ori pe zi), cu o creştere de Pe baza profilului de siguranţă al aproape 10 ori a expunerii zilnice la Darunavir Sandoz/ritonavir, meabolitul activ 25-O- această creştere a expunerii la dezacetilrifabutină. În plus, ASC a darunavir în prezenţa rifabutinei nu sumei părţilor active ale rifabutinei necesită ajustarea dozei pentru (medicamentul mamă +metabolitul Darunavir Sandoz/ritonavir.
25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de Pe baza modelului farmacocinetic, 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas această reducere de 75% a dozei comparabilă. este, de asemenea, aplicabilă dacă
Lipsesc datele de comparaţie cu o pacienţilor li se administrează doză de referinţă de 150 mg rifabutină la alte doze decât administrată o dată pe zi. 300 mg/zi.
(Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când Darunavir
Sandoz administrat împreună cu 100 mg ritonavir a fost utilizat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile).
ANTINEOPLAZICE
Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Concentraţiile plasmatice ale
Nilotinib Sandoz să crească concentraţiile acestor medicamente pot creşte în
Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. cazul administrării concomitente cu
Vincristină (inhibarea CYP3A) Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.
EverolimusNu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi
Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.
ANTITROMBOCITARE
Ticagrelor Nestudiată. Administrarea Este contraindicată administrarea concomitent cu darunavir potențat cu Darunavir Sandoz administrat cu o o doză mică de ritonavir poate doză mică de ritonavir concomitent conduce la o creştere substanţială a cu ticagrelor. expunerii ticagrelor.
Se recomandă utilizarea altor medicamente antitrombocitare care nu sunt afectaţi de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu prasugrel).
ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE
Quetiapină Din cauza inhibării CYP3A de către Administrarea concomitentă darunavir, se aşteaptă să crească Darunavir Sandoz administrat cu o concentraţiile plasmatice ale acestor doză mică de ritonavir şi quetiapină antipsihotice. este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei.
Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă.
Risperidonă Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir În cazul administrării concomitente
Tioridazină Sandoz să crească concentraţiile cu Darunavir Sandoz administrat plasmatice ale acestor antipsihotice. cu o doză mică de ritonavir, poate (inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp) fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente.
Pimozidă Este contraindicată administrarea
Sertindol Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir concomitent cu pimozidă sau sertindol.
β-BLOCANTE
Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Este recomandată monitorizarea
Metoprolol Sandoz potenţat să crească clinică atunci când Darunavir
Timolol concentraţiile plasmatice ale acestor Sandoz se administrează β-blocante. concomitent cu β-blocante. Trebuie (inhibarea CYP2D6) avută în vedere reducerea dozei β-blocantului.
BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU
Amlodipină Nestudiată. Darunavir Sandoz Monitorizarea clinică a efectelor
Diltiazem administrat cu o doză mică de terapeutice şi a reacţiilor adverse
Felodipină ritonavir se poate aştepta să crească este recomandată când aceste
Nicardipină concentraţiile plasmatice ale medicamente sunt administrate
Nifedipină blocantelor canalului decalciu. concomitent cu Darunavir Sandoz
Verapamil (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) administrat cu o doză mică de ritonavir.
CORTICOSTEROIZI
Fluticazonă Într-un studiu clinic, în care au fost Administrarea concomitentă de
Budesonidă administrate concomitent capsule de Darunavir Sandoz administrat cu o 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu doză mică de ritonavir şi aceşti 50 μg propionat de fluticazonă corticosteroizi nu este intranazal (de 4 ori pe zi) timp de recomandată, cu excepţia cazului în 7 zile la subiecţi sănătoşi, care beneficiul potenţial al concentraţiile plasmatice de tratamentului depăşeşte riscul propionat de fluticazonă au crescut efectelor sistemice ale semnificativ, în vreme ce valorile corticosteroizilor. Trebuie avute în cortizolului endogen au scăzut cu vedere reducerea dozei de aproximativ 86% (interval de corticosteroid împreună cu încredere 90% de 82-89%). Efecte monitorizarea atentă a efectelor mai mari pot fi anticipate la locale şi sistemice sau trecerea la administrarea inhalatorie a tratamentul cu un corticosteroid fluticazonei. La pacienţii în tratament care nu este substrat al CYP3A (de cu ritonavir şi fluticazonă exemplu, beclometazona). În plus, administrată intranazal sau pe cale în cazul întreruperii administrării inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroizilor, poate fi necesară corticosteroidiene sistemice, reducerea progresivă a dozei pe o incluzând sindromul Cushing şi perioadă îndelungată de timp. inhibarea corticosuprarenaliană; aceste efecte pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi prin intermediul P450 3A, de exemplu,budesonida. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir
Dexametazonă cu Nestudiată. Dexametazona poate să Dexametazona administrată administrare scadă concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu sistemică darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cu Darunavir
Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.
Prednison Nestudiată. Darunavir poate creşte Utilizarea de Darunavir Sandoz cu concentraţiile plasmatice ale o doză mică de ritonavir prednisonului. (inhibarea CYP3A) concomitent cu prednison poate creşte riscul de apariţie a efectelor sistemice de tip corticosteroid, inclusiv sindrom Cushing şi supresia glandelor suprarenale.
Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării
Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir concomitent cu corticosteroizi.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR AI ENDOTELINEI
Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă Trebuie monitorizată tolerabilitatea de bosentan şi darunavir administrat pacienţilor la bosentan când se cu o doză mică de ritonavir poate administrează concomitent cu creşte concentraţiile plasmatice ale Darunavir Sandoz şi o doză mică bosentanului. de ritonavir.
MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C
Inhibitori de protează NS3-4A
Telaprevir telaprevir ASC ↓ 35% Nu este recomandată administrarea 750 mg la fiecare 8 ore telaprevir Cmin ↓ 32% de Darunavir Sandoz cu o doză telaprevir Cmax ↓ 36% mică de ritonavir concomitent cu darunavir ASC12 ↓ 40% telaprevir.
darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%
Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% de Darunavir Sandoz cu o doză boceprevir Cmax ↓ 25% mică de ritonavir concomitent cu darunavir ASC ↓ 44% boceprevir.
darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%
Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% de Darunavir Sandoz cu o doză simeprevir Cmax ↑ 79% mică de ritonavir concomitent cu darunavir ASC ↑ 18% simeprevir.
darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax
Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitente cu asocierea darunavir/ritonavir,comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.
PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE
Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir Sandoz cu o doză mică (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile de ritonavir nu trebuie utilizat plasmatice ale darunavir sau ale concomitent cu preparate pe bază potenţatorilor săi farmacocinetici. de plante care conţin sunătoare (inducţia CYP450) (Hypericum perforatum), (vezi pct.
4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.
INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI
Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice crescute
Simvastatină lovastatina şi simvastatina să aibă de lovastatină sau simvastatină pot concentraţii plasmatice semnificativ cauza miopatie, inclusiv crescute când sunt administrate rabdomioliză. De aceea, este concomitent cu darunavir administrat contraindicată utilizarea cu o doză mică de ritonavir. concomitentă de Darunavir Sandoz (inhibarea CYP3A) administrat cu o doză mică de ritonavir cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir
Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈5.5-10 ori administrarea concomitentă de atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori atorvastatină cu Darunavir Sandoz # administrat cu o doză mică de darunavir ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi
Pravastatină j t tăpravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se dinteănțiăonează l li i40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină C pravastatină şi Darunavir Sandoz max ↑ 63% administrat cu o doză mică de ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a ritonavir, se recomandă iniţierea fost observată o creştere a expunerii tratamentului cu cea mai mică doză de până la 5 ori. posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă
Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi administrarea concomitentă de rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ rosuvastatină şi Darunavir Sandoz ║ pe baza datelor existente administrat cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.
ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2
Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat cu o 150 mg de două ori pe zi # doză mică de ritonavir poate fi darunavir Cmax ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmax ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.
IMUNOSUPRESOARE
Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării
Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când concomitente, este necesară
Tacrolimus acestea sunt administrate monitorizarea terapeutică a concomitent cu Darunavir Sandoz imunosupresorului. administrat cu o doză mică de
Everolimus ritonavir. (inhibarea CYP3A)
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi
Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.
BETA-AGONIŞTI INHALATORI
Salmeterol Nestudiată. Utilizarea sistemică Nu este recomandată utilizarea concomitentă de salmeterol şi concomitentă de salmeterol şi darunavir administrat concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o o doză mică de ritonavir poate creşte doză mică de concentraţiile plasmatice ale ritonavirAdministrarea salmeterolului. concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv
ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE
OPIOIDE
Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei
Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente cu dată pe zi. Darunavir Sandoz/ritonavir. Totuşi, ajustarea dozei de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, din cauza inducerii metabolizării de către ritonavir. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.
Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai pe zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.
norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil ca la administrarea norbuprenorfină Cmin ↑ 71% concomitentă cu Darunavir norbuprenorfină Cmax ↑ 36% Sandoz/ritonavir să nu fie necesare naloxonă ASC ↔ ajustări ale dozei, , dar se naloxonă C ND recomandă o monitorizare clinică min atentă pentru semne de intoxicaţie naloxonă Cmax ↔ cu opioizi.
CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN
Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% Măsurile contraceptive alternative
Noretindronă etinilestradiol Cmin ↓ 62% sau suplimentare sunt recomandate 35 µg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% când contraceptivele pe bază de noretindronă ASC ↓ 14% estrogeni sunt administrate noretindronă Cmin ↓ 30% concomitent cu Darunavir Sandoz noretindronă Cmax ↔ și o doză mică de ritonavir.
Pacientele tratate cu estrogeni ca terapie de substituţie trebuie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.
INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)
Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată administrarea disfuncţiei erectile observată o expunere sistemică concomitentă de avanafil şi
Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul Darunavir Sandoz şi o doză mică
Sildenafil administrării unice de 100 mg de ritonavir (vezi pct. 4.3).
Tadalafil sildenafil şi administrării unice de Utilizarea concomitentă a altor
Vardenafil 25 mg sildenafil administrate inhibitori de PDE-5, pentru concomitent cu Darunavir Sandoz şi tratamentul disfuncţiei erectile cu o doză mică de ritonavir. Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea Darunavir
Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu
Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea concomitentă Pdentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale de sildenafil sau tadalafil, pentru arteriale pulmonare nu a fost pulmonare tratamentul hipertensiunii arteriale stabilită o doză sigură şi eficace de
Sildenafil pulmonare şi darunavir administrat sildenafil utilizat concomitent cu
Tadalafil cu o doză mică de ritonavir poate Darunavir Sandoz administrat cu o creşte concentraţiile plasmatice ale doză mică de ritonavir. Există un sildenafilului sau tadalafilului. potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).
Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu
Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.
INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat cu o 20 mg o dată pe zi # doză mică de ritonavir poate fi darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu # darunavir Cmax ↔ inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.
SEDATIVE/HIPNOTICE
Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare
Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare clinică în cazul administrării
Diazepam prin intermediul CYP3A Darunavir Sandoz potenţat
Estazolam Administrarea concomitentă cu concomitent cu aceste
Flurazepam Darunavir Sandoz/ritonavir poate sedative/hipnotice şi trebuie avută
Triazolam determina o creştere mare a în vedere scăderea dozei acestor
Zolpidem concentraţiei acestor medicamente. sedative/hipnotice. Este contraindicată utilizarea de Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir concomitent
Midazolam cu triazolam.
Pe baza datelor pentru alți inhibitori ai CYP3A, se așteaptă concentrații Este contraindicată utilizarea de plasmatice de midazolam Darunavir Sandoz administrat cu o semnificativ mai mari atunci când doză mică de ritonavir concomitent midazolamul este administrat pe cale cu midazolam cu administrare orală, cu Darunavir Sandoz orală (vezi pct. 4.3); prin urmare administrat cu o doză mică de administrarea concomitentă de ritonavir. Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir și midazolam parental trebuie făcută cu grijă.
În cazul în care midazolam Dacă midazolam parenteral este administrat parenteral este administrat concomitent cu administrat concomitent cu Darunavir Sandoz administrat cu o
Darunavir Sandoz în asociere cu o doză mică de ritonavir, această doză mică de ritonavir, acesta poate administrare trebuie efectuată într-determina o creştere mare a o unitate de terapie intensivă (UTI) concentraţiei acestei benzodiazepine. sau unitate similară, care asigură
Datele obţinute în cazul utilizării monitorizare clinică atentă şi concomitente de midazolam abordare medicală adecvată în caz parenteral cu alţi inhibitori de de deprimare respiratorie şi/sau protează sugerează o posibilă creştere sedare prelungită. Trebuie luată în de 3-4 ori a concentraţiilor considerare o ajustare a dozei de plasmatice de midazolam. midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.
† Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu
HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.
La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte, iar la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică.
Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează tratament cu Darunavir
Sandoz.
FertilitateaLa om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Administrare de Darunavir Sandoz în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia,osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.
Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul administrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Această creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.
Lista tabelară a reacţiilor adverseReacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţăClasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse organe
Infecţii şi infestăriMai puţin frecvente herpes simplex
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie
Rare creștere a numărului eozinofilelor
Tulburări ale sistemului imunitarMai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)
Tulburări endocrineMai puţin frecvente hipotiroidism, creştere a concentrației hormonului de stimulare tiroidiană în sânge
Tulburări metabolice şi de nutriţieFrecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a
Mai puţin frecvente concentrației plasmatice a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a concentrației plasmatice lactat dehidrogenazei serice
Tulburări psihiceFrecvente insomnie
Mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului vise anormale, coşmaruri, scăderea libidoului
Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervosFrecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli
Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectare a memoriei, somnolenţă
Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbare a fazelor somnului
Tulburări oculareMai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie
Rare tulburări ale vederii
Tulburări acustice şi vestibulareMai puţin frecvente vertij
Tulburări cardiaceMai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie infarct miocardic acut, bradicardie sinusală,
Rare palpitaţii
Tulburări vasculareMai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului
Rare rinoree
Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente diaree
Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a concentrației plasmatice a amilazei, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă
Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor concentrației plasmatice a lipazei, vărsături, disestezie bucală
Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală
Tulburări hepatobiliareFrecvente creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei
Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a concentrației plasmatice a gama glutamil transferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFrecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase) , prurit
Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie,
Rare pigmentare a unghiilor DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem
Frecvenţă necunoscută polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a concentrației plasmatice a creatinfosfokinazei
Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinareMai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a concentrației plasmatice a creatininei, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie
Rare scădere a clearance-ului renal al creatininei
Tulburări ale aparatului genital şi sânuluiMai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareFrecvente astenie, fatigabilitate
Mai puţin frecvente febră cu valori mari, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţiede căldură, iritabilitate, durere
Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză
Descrierea reacţiilor adverse selecţionateErupţia cutanată tranzitorie
În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.
În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).
Parametri metaboliciÎn timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheleticeÎn cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).
Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale.. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Sângerare la pacienţii cu hemofilie
S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescențiEvaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):
- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
- 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).
În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.
Alte grupe speciale de pacienţiPacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C
Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu o doză mică de ritonavir, este limitată.
La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Darunavir Sandoz. Tratamentul supradozajului cu
Darunavir Sandoz constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin inducerea emezei.
De asemenea, poate fi utilizată administrarea de cărbune activat pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.
Mecanism de acţiuneDarunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.
Activitatea antivirală in vitroDarunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale
CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui numărmare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D,
E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.
Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.
RezistenţaSelecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.
Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.
Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,
V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.
Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitateclinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi
Rezultate clinice).
Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.
Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii netratați cu TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.
Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi
TITAN.
ARTEMIS ODIN TITAN darunavir/ darunavir/ darunavir/ darunavir/ ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir 800 mg/100 mg 800 mg/100 mg o 600 mg/100 mg 600 mg/100 mg de o dată pe zi dată pe zi N=294 de două ori pe zi două ori pe zi
N=343 N=296 N=298
Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%) 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Pacienţi cu rebound 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Subiecţi fără antecedente de
Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N
Mutații IP 0/43 1/60 0/42 6/28 principale
IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28
Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N
IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1
ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA
Rezistenţă încrucişatăFM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.
În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP.
Rezultate cliniceAdulţi
Pentru rezultatele clinice la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR, consultați
Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru darunavir comprimate 400 mg și 800 mg sau suspensie orală 100 mg/ml.
Eficacitatea darunavir 600 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienți tratați anterior cu TAR
Evidenţa eficacităţii darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 săptămâni a studiului clinic de fază III
TITAN la pacienţii cărora li s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 de săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără
DRV-MAR şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază IIb POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.
TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi tratați anterior cu TAR, infectaţi cu HIV-1, dar netrataţi anterior cu lopinavir. Amândouă braţele au utilizat o regim terapeutic optimizat (ROB), ce a constat din cel puțin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără NNRTI).
Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului TITAN.
TITAN
Rezultate darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Diferenţa de tratament 600 mg/100 mg de două 400 mg/100 mg de două (IÎ 95% al diferenţei) ori pe zi + ROB ori pe zi + ROB
N=298 N=297
ARN HIV-1 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18.1)b < 50 copii/mla
Modificarea 88 81 numărului intermediar de celule CD4+ față de momentul inițial (x 106/1)c a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % c NC=F
La 48 săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul
IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul darunavir/ritonavir având ARN HIV-1 < 50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)].
ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară administrarea de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 tratați anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs
ODIN
Rezultate darunavir/ritonavir darunavirritonavir Diferenţa de tratament 800 mg/100 mg o dată 600 mg/100 mg de (IÎ 95% al diferenţei) pe zi + ROB două ori pe zi + ROB
N=294 N=296
ARN HIV-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8.5)b < 50 copii/mla
Cu valoarea iniţială
ARN HIV-1 (copii/ml) < 100,000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11.9) ≥ 100,000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7.7)
Cu valoarea iniţială a numărului de celule
CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Cu subtipul HIV-1
Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
Altele 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16) mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l) e a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate
S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN
HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg odată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.
Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.
POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea darunavir concomitent cu ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat o schemă terapeutică cu IP aleasă de către investigator la pacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 schemă de tratament care conţinea IP. A fost utilizat îm ambele studii un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).
Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 săptămâni şi 96 săptămâni, din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.
Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 Săptămâna 48 Săptămâna 96
Rezultate darunavir/ Control Diferenţa de darunavir/ Control Diferenţa de ritonavir n=124 tratament ritonavir n=124 tratament 600 mg/100 600 mg/100 mg de două mg de două ori pe zi ori pe zi n=131 n=131
HIV NRA 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% < 50 copii/mla (14) (23,4%; (11) (20,1; 40,0)c 44,1%)c
Modificare faţă 103 17 86 133 15 118 de momentul (57; 114)c (83,9; iniţial în numărul 153,4)c celulelor CD4+ (x 106/l)b a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii c Intervale de încredere 95%
Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.
Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 copii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.
Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic
S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.
Procentul (%) de pacienţi cu răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la darunavir administrat împreună cu ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţiala şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.
Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru DRV
Răspuns (ARN
HIV-1 <50 copii/ml în Toate Toate săptămâna 24) valorile 0-2 3 ≥ 4 valorile ≤ 10 10-40 > 40 %, n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%
Toți pacienții 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118
Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%
ENFc 290/7438/477 35/120 10/135 290/7444/477 25/147 5/94
Pacienţi care utilizează 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% pentru prima dată 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24
ENFd a Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau L89V) b factor de multiplicare al CE50 c 'Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima dată d 'Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF
Pacienţi copii şi adolescenţiPentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Darunavir Sandoz comprimate 400 mg şi 800 mg sau darunavir suspensie orală 100 mg/ml.
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi <18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 20 kg trataţi anterior cu TAR
DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu
TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de dozaj în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu
ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.
În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la forma farmaceutică capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la forma farmaceutică capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.
DELPHI
Rezultate la 48 de săptămâni darunavir/ritonavir
N=80
HIV-1 NRA < 50 copii/mla 47,5% (38)
Modificări medii faţă de momentul iniţial în 147 numărul celulelor CD4+b a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.
Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 ani trataţi anterior cu TAR
În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea DARUNAVIR/ritonavir administrat de două ori pezi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
Subiecţii au primit un regim terapeutic de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la 16 pacienți copii şi adolescenţi cu greutatea între 15 kg și < 20 kg și la 5 pacienți copii și adolescenți cu greutatea între 10 kg < 15 kg și care au primit darunavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandări de doză în funcție de greutatea corporală).
ARIEL
Rezultate la 48 de darunavir/ritonavir 10 kg și < 15 kg 15 kg și < 20 kg
N=5 N=16
HIV-1 NRA < 50 copii/mla 80,0% (4) 81,3% (13)
Modificări procentuale faţă 4 4 de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b
Modificări medii faţă de 16 241 momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ba Consideraţii după algoritmul TLOVR b NC=F
La copii cu greutatea sub 15 kg, datele de eficacitate sunt limitate, prin urmare nu se pot face recomandări legate de doze.
Sarcina și postpartum
Un studiu clinic, desfaşurat la 34 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (17 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/100 mg o dată pe zi), în asociere cu o schemă terapeutică de bază.
Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 29 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare înproporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.
Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.
AbsorbţieDarunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5 - 4 ore
Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.
Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de Darunavir Sandoz trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.
DistribuţieDarunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.
MetabolizareExperimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.
EliminareDupă o doză de 400 mg/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată eliminată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.
Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.
Grupe speciale de pacienţiCopii și adolescenți
Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezipct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).
* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V
VârstniciAnaliza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.
SexAnaliza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.
Insuficienţă renalăRezultatele unui studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.
Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
Insuficienţă hepaticăDarunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu darunavir asociat cu ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-
Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv cu 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută, prin urmare Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).
Sarcina şi postpartumExpunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mică în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.
Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi
Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru Postpartum (6-12 darunavir total (± DS sarcină (n=11)a de sarcină (n=11) săptămâni) (n=11) mediană)
Cmax, ng/ml 4,601 ± 1,125 5,111 ± 1,517 6,499 ± 2,411
ASC12 ore, ng.h/ml 38,950 ± 10,010 43,700 ± 16,400 55,300 ± 27,020
C , ng/mlb 1,980 ± 8399 2,498 ± 1,193 2,711 ± 2,268 mina n=10 pentru ASC12 ore bexcluzând valoarea Cmin sub LLOQ, ca referinţă n=10
Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir la 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum
Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru Postpartum (6-12 darunavir total (± DS sarcină (n=16) de sarcină (n=14) săptămâni) (n=15) mediană)
Cmax, ng/ml 4,988 ± 1,551 5,138 ± 1,243 7,445 ± 1,674
ASC12 ore 61,303 ± 16,232 60,439 ± 14,052 94,529 ± 28,572
C a 1,193 ± 509 1,098 ± 609 1,572 ± 1,108 min, ng/ml a n=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină and n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină
La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12 ore au fost cu 28%, 24% și respectiv cu 17% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12 ore au fost cu 19%, 17% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu postpartum.
La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12 ore au fost mai mici cu 34%, 34% și respectiv cu 32% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12 ore au fost cu 31%, 35% și respectiv 50% mai mici, în raport cu postpartum.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.
În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.
Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creştere a valorilor enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat o creştere minoră a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţă crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cudarunavir. La câine, nu s-au identificat niciun fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.
Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi cu asocierea darunavir cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.
Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.
Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.
După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).
Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (tip 102)
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul:
Darunavir Sandoz 75 mg comprimate filmate
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol (3350)
Talc
Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol (3350)
Talc
Galben amurg FCF (E 110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pentru blister: 18 luni
Pentru flacon: 30 luni
După deschiderea flaconului: 6 luni, când temperatura de păstrare este sub 25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru blister: A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Pentru flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
- Cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii
- Cutii cu blistere din Aluminiu/PVC-PE-PVDC și cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din Aluminiu/PVC-PE-PVDC
Mărimi de ambalaj:Darunavir Sandoz 75 mg: cutii cuflacon cu 480 comprimate filmate
Darunavir Sandoz 600 mg: cutii cuflacon cu 60, 120 (2x60), 180 (3x60), 240 (4x60) comprimate filmate
Darunavir Sandoz 75 mg: cutii cu blistere cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate
Darunavir Sandoz 600 mg: cutii cu blistere cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate
Darunavir Sandoz 600 mg: cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 60x1 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017