DARUNAVIR SANDOZ 600mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate

Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 600 mg.

Fiecare comprimat conține galben amurg FCF (E110) 2,592 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare portocalie, cu formă ovală, marcat cu '600' pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.

Dimensiuni: aproximativ 20,1 mm x 10,1 mm

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct 4.2).

Darunavir Sandoz comprimate poate fi utilizat pentru a administra schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2):

* Pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cadrul terapiei antiretrovirale (TAR) - la pacienți adulți tratați anterior, inclusiv cei trataţi cu terapie înalt activă.

* Pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți, de la vârsta de 3 ani, cu greutatea corporală de cel puțin 15 kilograme.

În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Sandoz administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului administrat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea Darunavir Sandoz trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi de istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma farmaceutică sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Darunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Pacienți adulți tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi, administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Darunavir Sandoz comprimate 600 mg se poate utiliza pentru a obține schema de tratament cu doza de 600 mg, administrată de două ori pe zi.

Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Pentru doza recomandată la pacienții care nu au fost tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul

Caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz comprimate 400 mg și 800 mg.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR

Doza de Darunavir Sandoz şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.

Doza recomandată pentru tratamentul copiilor și adolescenților (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani) netratați anterior cu darunavir comprimate și ritonavira

Greutate corporală (kg) Doză (o dată pe zi cu alimente) ≥ 15 kg până la < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi ≥ 30 kg până la < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o dată pe zi a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) trataţi anterior cu TAR

De obicei se recomandă administrarea de Darunavir Sandoz de două ori pe zi, luat în asociere cu ritonavir și împreună cu alimente.

Regimul de administrare a dozei de Darunavir Sandoz în asociere cu ritonavir și împreună cu alimente se poate utiliza la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l.

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Doza de Darunavir Sandoz administrată împreună cu ritonavir la copii şi adolescenţi, în funcţie de greutatea corporală, este prezentată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de

Darunavir Sandoz administrată împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depășească doza recomandată pentru adulți (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).

Doza recomandată pentru tratamentul copiilor și adolescenților (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani) care au fost tratați anterior cu darunavir comprimate și ritonavira

Greutate corporală Doză (o dată pe zi cu alimente) Doză (de două ori pe zi cu alimente) (kg) ≥ 15 kg-< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir o 375 mg darunavir/50 mg ritonavir de dată pe zi două ori pe zi ≥ 30 kg-< 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir o 450 mg darunavir/60 mg ritonavir de dată pe zi două ori pe zi ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir o 600 mg darunavir/100 mg ritonavir de dată pe zi două ori pe zi a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, este recomandată schema de tratament Darunavir Sandoz/ritonavir cu administrare o dată pe zi la pacienții copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de protează HIV iar schema cu administrare de două ori pe zi este recomandată la pacienţii copii și adolescenți trataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

Dacă a fost omisă o doză de Darunavir Sandoz şi/sau ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza prescrisă de Darunavir Sandoz şi ritonavir, cât mai curând posibil, împreună cu alimente. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 12 ore.

Dacă pacientul prezintă vărsături la mai puțin de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată o altă doză de Darunavir Sandoz asociată cu ritonavir, împreună cu alimente, cât mai curând posibil. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie sa ia o altă doză de Darunavir Sandoz asociat cu ritonavir, până la următoarea doză conform schemei de tratament.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă poate determina creşterea expunerii la darunavir şi o agravarea profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir

Sandoz nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea

Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea Darunavir Sandoz/ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu o greutate corporală sub 15 kg, deoarece pentru această categorie de populație nu a fost stabilită doza pentru un număr suficient de pacienți (vezi secțiunea 5.1).

Asocierea Darunavir Sandoz/ritonavir nu ar trebui utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani, din motive de siguranță (vezi secțiunile 4.4 și 5.3).

Schema de dozare pentru Darunavir Sandoz și ritonavir în funcție de greutatea corporală este prezentată în tabelele de mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru asocierea darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A precum rifampicină cu Darunavir

Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu medicamentul combinat lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5.).

Administrare concomitentă cu preparate din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir cu substanțe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A și ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosină

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicină, când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir

- cisapridă

- dapoxetină

- domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

- simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5)

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna doar pe cale orală cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir trebuie să fie consultat, după caz, înainte de inițierea tratamentului cu darunavir.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile plasmatice de darunavir. Nu se recomandă modificarea dozei de ritonavir.

Darunavir se leagă în special de α1 glicoproteina acidă plasmatică. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de la nivelul proteinelor plasmatice de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Administrarea de Darunavir Sandoz în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care sunt asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul

Optimizat de Bază (ROB), alta decât ≥ 2 INRTs, la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Este necesară prudență la femeile gravide tratate concomitent cu medicamente care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea Darunavir Sandoz la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, în concordanță cu frecvenţa mai mare a funcţiei hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi.

Sindromul DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exantematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Darunavir

Sandoz/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, citoliză hepatică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică B sau C activă, prezintă un risc crescut pentru modificări ale funcţiei hepatice, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu Darunavir Sandoz/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează Darunavir Sandoz/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea Darunavir Sandoz este prin urmare contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca acestea să poată fi îndepărtate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au înregistrat raportări referitoare la sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever, la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravare a simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul trebuie instituit când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Au fost realizate mai multe studii de interacțiune cu darunavir într-o doză mai mică decât cea recomandată. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi totuși subestimate, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică de siguranță. Pentru informații complete despre interacțiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Administrarea de efavirenz în asociere cu darunavir potențat o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg cu administrare de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).

Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF (E110) care poate provoca reacții alergice.

La pacienţii tratați cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (gp-P) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi cu potenţial letal (vezi pct.

4.3 și pct. 4.5).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Medicamente care pot fi afectate de darunavir potențat cu ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi gp-P. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de gp-P poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate accentua sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente care au metabolit(ți) activ(i) format(ți) de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestui/acestor metabolit(ți), ceea ce poate duce la pierderea efectelor lor terapeutice (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos)

Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a determinat o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de

CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă transportorii glicoproteinei P, OATP1B1 și OATP1B3, și administrarea concomitentă cu substraturi ale acestor transportori poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor compuși (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine și bosentan; vezi tabelul privind Interacțiunile de mai jos).

Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir).

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă

CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, antifungice azolice, ca de exemplu clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între Darunavir Sandoz/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin 'ND”).

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi totuși subestimate, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică de siguranță.

Lista de mai jos cu exemple de interacțiuni medicamentoase nu este atotcuprinzătoare și, prin urmare, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare medicament care este administrat concomitent cu darunavir pentru informații legate de metabolizare, căile de interacțiune, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie luate în ceea ce privește administrarea concomitentă.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE

Exemple de medicamente Interacțiune Recomandări privind clasificate Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă după aria terapeutică

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir Sandoz administrat dolutegravir C24ore 38% în asociere cu o doză mică de dolutegravir Cmax ↓ 11% ritonavir și dolutegravir - darunavir ↔* poate fi utilizat fără ajustări

* utilizând comparaţii între studii ale dozei.

încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o scădere asupra concentraţiei moderată a concentraţiei plasmatice a plasmatice a darunavir nu darunavir. pare a fi relevant din punct de vedere clinic. Darunavir

Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir și raltegravir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Darunavir Sandoz administrat 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND în asociere cu o doză mică de didanozină Cmax ↓ 16% ritonavir și didanozină poate darunavir ASC ↔ fi utilizat fără ajustări ale darunavir Cmin ↔ dozei.

darunavir C ↔ Didanozina trebuie max administrată pe stomacul gol, ca urmare trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea Darunavir

Sandoz/ritonavir împreună cu alimente.

Tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale disoproxil tenofovir Cmin ↑ 37% poate fi indicată când 245 mg o dată pe zi tenofovir Cmax ↑ 24% Darunavir Sandoz asociat cu # o doză mică de ritonavir este darunavir ASC ↑ 21% luat în asociere cu tenofovir # darunavir Cmin ↑ 24% disoproxil, în special la # Cmax pacienţi cu boli subiacente darunavir ↑ 16%sistemice sau renale, sau la (↑ tenofovir datorită efectului asupra pacienţi care utilizează transportului MDR-1 în tubii renali) medicamente nefrotoxice.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizat împreună cu

Darunavir Sandoz în asociere cu o doză mică de ritonavir.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir Sandoz administrat

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, în asociere cu o doză mică de

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, ritonavir poate fi uilizat

Stavudină care sunt excretate în principal pe împreună cu aceste INRT,

Zidovudină cale renală, şi abacavir, pentru care fără a fi necesară ajustarea metabolizarea nu este mediată de dozei.

către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi Darunavir

Sandoz administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu # expunerea crescută la darunavir ASC ↓ 13% efavirenz poate fi indicată #darunavir Cmin ↓ 31% când Darunavir Sandoz #darunavir Cmax ↓ 15% administrat concomitent cu o (↑ efavirenz datorită inhibării doză mică de ritonavir este

CYP3A ) utilizat în asociere cu (↓ darunavir datorită inducţiei efavirenz.

CYP3A )

Efavirenz în asociere cu

Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu Darunavir

Sandoz/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament

Darunavir Sandoz/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir Sandoz administrat 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% în asociere cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir și etravirină 200 mg darunavir ASC ↑ 15% de două ori pe zi poate fi darunavir Cmin ↔ utilizat fără ajustări ale dozei.

darunavir Cmax ↔

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir Sandoz administrat 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică nevirapină Cmax ↑ 18% de ritonavir, cu nevirapină - # poate fi utilizat fără ajustări darunavir: concentraţiile au fost în ale dozei.

concordanţă cu datele obţinute anterior.

(↑ nevirapină datorită inhibării

CYP3A )

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir Sandoz administrat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% în asociere cu o doză mică de rilpivirină Cmax ↑ 79% ritonavir și rilpivirină poate fi darunavir ASC ↔ utilizat fără ajustări ale dozei.

darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică atazanavir Cmax ↓ 11% de ritonavir şi atazanavir # poate fi utilizat fără ajustări darunavir ASC ↔ ale dozei. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% cu Darunavir Sandoz, indinavir Cmax ↔ administrat concomitent cu o # doză mică de ritonavir, poate darunavir ASC ↑ 24% fi necesară ajustarea dozei de #darunavir Cmin ↑ 44% indinavir de la 800 mg de # două ori pe zi la 600 mg de darunavir Cmax ↑ 11% două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi

Saquinavir 1000 mg de două #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată ori pe zi # asocierea Darunavir Sandoz, darunavir Cmin ↓ 42% administrat concomitent cu o #darunavir Cmax ↓ 17% doză mică de ritonavir, cu saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a 400/100 mg de două ori pe zi lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii (ASC) la darunavir lopinavir Cmax ↓ 2% cu 40%, nu s-au stabilit ‡ dozele adecvate ale asocierii. darunavir ASC ↓ 38% De aceea, este contraindicată darunavir C ↓ 51%‡ min asocierea Darunavir Sandoz ‡ împreună cu o doză mică de darunavir Cmax ↓ 21%

Lopinavir/ritonavir ritonavir cu asocierea lopinavir ASC ↔ 533/133,3 mg de două ori pe medicamentoasă lopinavir Cmin ↑ 13% zi lopinavir/ritonavir (vezi pct. lopinavir Cmax ↑ 11% 4.3). darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI ai receptorului CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmax ↑ 129% când este administrat

Concentraţiile de darunavir/ritonavir concomitent cu Darunavir au fost în concordanţă cu datele Sandoz asociat cu o doză obţinute anterior. mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR α1-ADRENERGICI

Alfuzosin Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă

Darunavir Sandoz este de așteptat să a Darunavir Sandoz cu o doză crească concentrațiile plasmatice de mică de ritonavir și alfuzosin alfuzosin. (inhibarea CYP3A) este contraindicată (vezi pct.

4.3).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil Utilizarea concomitentă cu este mediată prin intermediul Darunavir Sandoz asociat cu

CYP3A, şi prin urmare poate fi o doză mică de ritonavir inhibată de către Darunavir Sandoz poate necesita scăderea dozei asociat cu o doză mică de ritonavir. de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Este necesară prudenţă şi

Flecainidă Sandoz să crească concentraţiile dacă este posibil se

Lidocaină (administrată plasmatice ale acestor antiaritmice recomandă monitorizarea sistemic) (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6). concentraţiei terapeutice a

Mexiletină acestor antiaritmice în cazul

Propafenonă administrării concomitente cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir.

Amiodaronă Este contraindicată

Bepridil administrarea Darunavir

Dronedaronă Sandoz asociat cu o doză

IvabradinăChinidină mică de ritonavir cu

Ranolazină amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un digoxină Cmin ND indice terapeutic îngust, este digoxină Cmax ↑ 29% recomandat să fie prescrisă (↑ digoxină probabil datorită inhibării doza de digoxină cea mai gp-P) mică posibil în cazul în care digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% cazul administrării claritromicină Cmax ↑ 26% concomitente de # claritromicină cu Darunavir darunavir ASC ↓ 13%

Sandoz asociat cu o doză #darunavir Cmin ↑ 1% mică de ritonavir.

#darunavir Cmax ↓ Pentru pacienții cu 17%insuficiență renală trebuie

Concentraţiile metabolitului 14-OH-consultat Rezumatul claritromicină nu au fost detectabile caracteristicilor produsului atunci când s-a asociat Darunavir pentru claritromicină pentru

Sandoz/ritonavir. doza recomandată.

(↑ claritromicină datorită inhibării

CYP3A şi a inhibării posibile a gp-P)

ANTICOAGULANTE/ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea Darunavir Nu este recomandată

Edoxaban Sandoz asociat cu o doză mică de utilizarea Darunavir Sandoz

Rivaroxaban ritonavir concomitent cu aceste potențat cu aceste anticoagulante poate să crească anticoagulante.

concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului care poate duce la o creștere a riscului de sângerare.

(inhibarea CYP3A şi/sau a gp-P)

Dabigatran Nestudiată. Administrarea Administrarea concomitentă de

Ticagrelor concomitentă de Darunavir Sandoz Darunavir Sandoz potențat potențat poate duce la o creștere împreună cu dabigatran sau substanțială în expunerea la este contraindicată (vezi pct.

dabigatran sau ticagrelor. 4.3).

Clopidogrel Nu a fost studiat. Administrarea Administrarea concomitentă a concomitentă de clopidogrel și clopidogrel cu Darunavir

Darunavir Sandor potențat se Sandoz potențat nu este preconizeză că va scădea concentrația recomandată plasmatică a metabolitului activ clopidogrel, ceea ce poate reduce activitatea antiagregantplachetară a clopidogrelului Se recomandă utilizarea altor agenţi antitrombocitari care nu sunt afectaţi de inhibarea sau inducţia CYP (de ex.

prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Se recomandă ca raportul concomitente cu Darunavir Sandoz internaţional normalizat asociat cu o doză mică de ritonavir, (INR) să fie monitorizat pot fi modificate concentraţiile atunci când warfarina este plasmatice de warfarină. asociată cu Darunavir Sandoz asociat cu o doză mică de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi Darunavir Sandoz administrat

Fenitoină fenitoina pot avea ca efect scăderea împreună cu o doză mică de concentraţiilor plasmatice de ritonavir nu trebuie utilizat darunavir şi a potenţatorului concomitent cu aceste farmacocinetic. (inducţia enzimelor medicamente.

CYP450)

Carbamazepină 200 mg de carbamazepină ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio carbamazepină C ↑ 54% două ori pe zi min ajustare a dozei pentru carbamazepină Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz/ritonavir. darunavir Cmin ↓ 15% Dacă este necesar să se darunavir Cmax ↔ administreze concomitent

Darunavir Sandoz/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină.

Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa Darunavir

Sandoz/ritonavir.

Clonazepam Nestudiată. Administrarea La administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz concomitentă de Darunavir potențat împreună cu clonazepam Sandoz potențat cu poate crește concentrațiile de clonazepam se recomandă clonazepam. (inhibarea CYP3A) monitorizarea clinică.

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină 20 mg o dată pe zi paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care paroxetină Cmin ↓ 37% antidepresivele se paroxetină Cmax ↓ 36% administrează concomitent cu # Darunavir Sandoz administrat darunavir ASC ↔ împreună cu o doză mică de #darunavir Cmin ↔ ritonavir, abordarea # Cmax recomandată este scăderea darunavir ↔

Sertralină 50 mg o dată pe zi dozei antidepresivului pe sertralină ASC ↓ 49% baza evaluării clinice a sertralină Cmin ↓ 49% răspunsului antidepresiv. În sertralină Cmax ↓ 44% plus, pacienţii tratați cu o #darunavir ASC ↔ doză stabilă din aceste # Cmin ↓ antidepresive şi care încep darunavir 6% tratamentul cu Darunavir # darunavir Cmax ↔ Sandoz administrat împreună

Amitriptilină cu o doză mică de ritonavir

Desipramină Utilizarea Darunavir Sandoz trebuie monitorizaţi pentru a

Imipramină administrat concomitent cu o doză observa răspunsul

Nortriptilină mică de ritonavir concomitent cu antidepresiv.

Trazodonă aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. În cazul administrării (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir concomitent cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului.

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie să scadă concentraţiile plasmatice ale fie administrat concomitent voriconazolului. (inducţia enzimelor cu Darunavir Sandoz

CYP450) administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Fluconazol Nestudiată. Darunavir Sandoz poate Este necesară administrarea

Isavuconazol crește concentrațiile plasmatice de cu precauţie şi este

Itraconazol antifungice, iar posaconazol, recomandată monitorizarea

Posaconazol isavuconazol, itraconazol, sau clinică. Când este necesară fluconazol pot crește concentrațiile de administrarea concomitentă, darunavir. doza zilnică de itraconazol nu (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) trebuie să depăşească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă a clotrimazolului şi

Darunavir Sandoz administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau clotrimazolului.

darunavir ASC24h ↑ 33% (Bazat pe modelul farmacocinetic populaţional)

ANTIGUTOASE

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă La pacienţii cu funcţie renală de colchicină şi darunavir administrat şi hepatică normală se în asociere cu o doză mică de recomandată o scădere a ritonavir poate creşte expunerea la dozei de colchicină sau o colchicină. întrerupere a tratamentului cu (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu Darunavir

Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, artemeter Cmin ↔ de Darunavir Sandoz şi 36, 48, și 60 ore artemeter Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se dihidroartemisinină ASC ↓ 18% poate utiliza fără ajustarea dihidroartemisinină Cmin ↔ dozelor; totuşi, din cauza dihidroartemisinină C ↓ 18% creşterii expunerii la max lumefantrină, administrarea lumefantrină ASC ↑ 175% concomitentă trebuie utilizată lumefantrină Cmin ↑ 126% cu prudenţă. lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi Administrarea concomitentă

Rifapentină rifampicina sunt inductori puternici de rifapentină şi Darunavir ai activităţii CYP3A şi s-a Sandoz administrat împreună demonstrat că determină o scădere cu o doză mică de ritonavir marcată a concentraţiilor altor nu este recomandată.

inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului Administrarea concomitentă virologic şi o dezvoltare a rezistenţei de rifampicină şi Darunavir (inducţia enzimelor CYP450). În Sandoz administrat împreună încercările de a depăşi expunerea cu o doză mică de ritonavir scăzută prin creşterea dozei altor este contraindicată (vezi pct.

inhibitori deprotează cu ritonavir, în 4.3).

cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

Rifabutină 150 mg o dată la ** O reducere a dozei de rifabutină ASC ↑ 55% fiecare două zile rifabutină cu 75% din doza rifabutină C **min ↑ ND uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină C **max ↔ rifabutină 150 mg la interval darunavir ASC ↑ 53% de două zile) şi monitorizarea darunavir Cmin ↑ 68% atentă a evenimentelor darunavir C adverse determinate de max ↑ 39% rifabutină este necesară la

** suma părţilor active ale rifabutinei pacienţii cărora li se (medicamentul mamă + metabolitul administrează concomitent cu 25-O-dezacetil)

Darunavir Sandoz administrat concomitent cu ritonavir. În

Studiul clinic de interacţiune cazul unor probleme de medicamentoasă a demonstrat o siguranţă, trebuie avute în expunere zilnică sistemică vedere o creştere ulterioară a comparabilă pentru rifabutină între intervalului dintre monoterapia cu doza de 300 mg o administrarea dozelor de dată pe zi şi un tratament cu doza de rifabutină şi/sau 150 mg administrată la interval de monitorizarea concentraţiilor două zile concomitent cu Darunavir plasmatice de rifabutină.

Sandoz/ritonavir (600 mg/100 mg de

Trebuie luate în considerare două ori pe zi), cu o creştere de ghidurile oficiale privind aproape 10 ori a expunerii zilnice la tratamentul adecvat al meabolitul activ 25-O-tuberculozei la pacienţii dezacetilrifabutină. În plus, ASC a infectaţi cu HIV. sumei părţilor active ale rifabutinei

Pe baza profilului de (medicamentul mamă +metabolitul siguranţă al Darunavir 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de

Sandoz/ritonavir, această 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas creştere a expunerii la comparabilă.

darunavir în prezenţa

Lipsesc datele de comparaţie cu o rifabutinei nu necesită doză de referinţă de 150 mg ajustarea dozei pentru administrată o dată pe zi.

Darunavir Sandoz/ritonavir.

Pe baza modelului (Rifabutina este un inductor şi un farmacocinetic, această substrat pentru CYP3A). O creştere a reducere de 75% a dozei este, expunerii sistemice la darunavir a de asemenea, aplicabilă dacă fost observată când Darunavir pacienţilor li se administrează

Sandoz administrat împreună cu 100 rifabutină la alte doze decât mg ritonavir a fost utilizat 300 mg/zi. concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Concentraţiile plasmatice ale

Nilotinib Sandoz să crească concentraţiile acestor medicamente pot

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. creşte în cazul administrării

Vincristină (inhibarea CYP3A) concomitente cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente.

Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.

Everolimus, Irinotecan Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan şi

Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Administrarea concomitentă

Darunavir Sandoz este de așteptat să Darunavir Sandoz administrat crească concentrațiile plasmatice ale cu o doză mică de ritonavir şi acestor antipsihotice. quetiapină este contraindicată (inhibarea CYP3A) deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3)

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir În cazul administrării

Risperidonă Sandoz să crească concentraţiile concomitente cu Darunavir

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. Sandoz administrat cu o doză (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau mică de ritonavir, poate fi gp-P) necesară o reducere a dozei acestor medicamente.

Lurasidonă Este contraindicată

Pimozidă administrarea Darunavir

Sertindol Sandoz cu o doză mică de ritonavir concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).

β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Este recomandată

Metoprolol Sandoz potenţat să crească monitorizarea clinică atunci

Timolol concentraţiile plasmatice ale acestor când Darunavir Sandoz se β-blocante. administrează concomitent cu (inhibarea CYP2D6) β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Darunavir Sandoz Monitorizarea clinică a

Diltiazem administrat cu o doză mică de efectelor terapeutice şi a

Felodipină ritonavir este de aşteptat să crească reacţiilor adverse este

Nicardipină concentraţiile plasmatice ale recomandată când aceste

Nifedipină blocantelor canalului de calciu. medicamente sunt

Verapamil (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) administrate concomitent cu

Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizii metabolizați Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în Darunavir Sandoz administrat în principal de către CYP3A care au fost administrate concomitent concomitent cu o doză mică (care includ betametazonă, capsule de 100 mg ritonavir de două de ritonavir şi corticosteroizi budesonid, fluticazonă, ori pe zi cu 50 μg propionat de (toate căile de administrare), mometazonă, prednison, fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) care sunt metabolizați de triamcinolon) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, CYP3A, poate crește riscul concentraţiile plasmatice de de apariţie a efectelor propionat de fluticazonă au crescut sistemice de tip semnificativ, în vreme ce valorile corticosteroid, ce includ cortizolului endogen au scăzut cu sindrom Cushing şi supresia aproximativ 86% (IÎ 90% , 82-89%). adrenală.

Efecte mai mari pot fi anticipate la Nu este recomandată administrarea inhalatorie a administrarea concomitentă fluticazonei. La pacienţii în tratament de corticosteroizi cu ritonavir şi fluticazonă, intranazal metabolizați de CYP3A, cu sau inhalator, au fost raportate efecte excepţia cazului în care sistemice ale corticosteroizilor, care beneficiul potenţial pentru includ sindrom Cushing şi supresia pacient depăşeşte riscul de adrenală. În prezent, nu se cunosc reacţii adverse, caz în care efectele unei expuneri sistemice pacienții trebuie monitorizați crescute la fluticazonă asupra pentru efectele sistemice de concentraţiilor plasmatice de tip corticosteroid.

ritonavir. Trebuie luați în considerare

Alți corticosteroizi: interacțiune corticosteroizi alternativi care nestudiată. Concentrațiile plasmatice sunt mai puțin dependenți de ale acestor medicamente pot crește metabolizarea CYP3A, de atunci cand sunt administrate exemplu beclometazona, în concomitent cu Darunavir Sandoz special pentru utilizarea pe administrat cu doza mici de ritonavir, termen lung.

avînd ca efect concentrații serice scăzute de cortizol.

Dexametazonă cu administrare Nestudiată. Dexametazona poate Dexametazona administrată sistemică scădea concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cu

Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă Trebuie monitorizată de bosentan şi darunavir administrat tolerabilitatea pacienţilor la cu o doză mică de ritonavir poate bosentan când se creşte concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent cu bosentanului. Darunavir Sandoz şi o doză

Este de așteptat ca bosentanul să mică de ritonavir.

scadă concentrațiile plasmatice ale darunavirului și/sau potențatorului său farmacologic.

(inhibarea CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (IHnhVibCi)t ori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz administrat cu Administrarea concomitentă doze mici de ritonavir poate crește de Darunavir Sandoz cu doze expunerea la grazoprevir. mici de ritonavir și (inhibarea CYP3A și OATP1B) elbasvir/grazoprevir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerațiilor teoretice Nu se recomandă

Darunavir Sandoz potențat poate administrarea concomitentă a crește expunerea la glecaprevir și Darunavir Sandoz potențat cu pibrentasvir. (inhibarea gp-P, BCRP glecaprevir/pibrentasvir.

și/sau OATP1B1/3)

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir Sandoz cu o doză (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile mică de ritonavir nu trebuie plasmatice ale darunavir și ritonavir. utilizat concomitent cu (inducţia CYP450) preparate pe bază de plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei.

Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice

Simvastatină lovastatina şi simvastatina să aibă crescute de lovastatină sau concentraţii plasmatice semnificativ simvastatină pot cauza crescute când sunt administrate miopatie, inclusiv concomitent cu darunavir administrat rabdomioliză. Prin urmare, cu o doză mică de ritonavir. utilizarea concomitentă de (inhibarea CYP3A) Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir cu lovastatină și simvastatină este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈5.5-10 ori administrarea concomitentă atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori de atorvastatină cu Darunavir # Sandoz administrat cu o doză darunavir/ritonavir mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg atorvastatină o dată pe zi.

Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină şi Darunavir pravastatină Cmax ↑ 63%

Sandoz administrat cu o doză ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a mică de ritonavir, se fost observată o creştere a expunerii recomandă iniţierea de până la 5 ori.

tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi ║ administrarea concomitentă rosuvastatină Cmax ↑ 144% de rosuvastatină şi Darunavir ║ pe baza datelor publicate pentru Sandoz administrat cu o doză darunavir/ritonavir mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ALTE MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Lomitapidă Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă

Darunavir Sandoz potențat este de este contraindicată (vezi pct.

așteptat să crească expunerea 4.3) lomitapidei în administrare concomitentă.

(inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină # Darunavir Sandoz administrat darunavir ASC ↔ 150 mg de două ori pe zi cu o doză mică de ritonavir #darunavir Cmin ↔ poate fi administrat #darunavir Cmax ↔ concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi crescută când concomitente, este necesară

Tacrolimus acestea sunt administrate monitorizarea terapeutică a concomitent cu Darunavir Sandoz imunosupresorului.

administrat cu o doză mică de

Everolimus ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi Darunavir

Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiată. Utilizarea sistemică Nu este recomandată concomitentă de salmeterol şi utilizarea concomitentă de darunavir administrat concomitent cu salmeterol şi Darunavir o doză mică de ritonavir poate creşte Sandoz administrat cu o doză concentraţiile plasmatice ale mică de ritonavir.

salmeterolului. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE

OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a

Doza individuală variază între R(-) metadonă Cmin ↓ 15% dozei de metadonă la începutul 55 mg şi 150 mg o dată pe zi. R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente cu

Darunavir Sandoz/ritonavir.

Totuşi, ajustarea dozei de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, din cauza inducerii metabolizării de către ritonavir. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece poate fi necesar ca terapia de întreţinere să fie ajustată la unii pacienți

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Iumnipi opratacnieţna ţci.l inică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe zi buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost norbuprenorfină ASC ↑ 46% stabilită. Este posibil ca la norbuprenorfină Cmin ↑ 71% administrarea concomitentă cu norbuprenorfină C ↑ 36% Darunavir Sandoz/ritonavir să max nu fie necesare ajustări ale naloxonă ASC ↔ dozei, dar se recomandă o naloxonă Cmin ND monitorizare clinică atentă naloxonă Cmax ↔ pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea

Oxicodonă Darunavir Sandoz potențat poate clinică la administrarea

Tramadol crește concentrațiile plasmatice ale concomitentă de Darunavir acestor analgezice. Sandoz potențat cu aceste (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) analgezice.

CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN Nestudiată pentru darunavir/ritonavir Când Darunavir Sandoz se

Drospirenonă etinilestradiol ASC ↓ 44% β administrează concomitent cu

Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg etinilestradiol Cmin ↓ 62% β medicamente care conțin o dată pe zi) etinilestradiol Cmax ↓ 32%β drospirenonă, se recomandă

Noretindronă noretindronă ASC ↓ 14% β monitorizarea clinică datorită 35 µg/1 mg o dată pe zi noretindronă Cmin ↓ 30% β unei posibile hiperkaliemii.

noretindronă C ↔ β Măsurile contraceptive max β alternative sau suplimentare cu darunavir/ritonavir sunt recomandate când contraceptivele cu estrogeni sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz și o doză mică de ritonavir. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

OPIOZI ANTAGONISTI

Naloxegol Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul disfuncţiei Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată erectile observată o expunere sistemică administrarea concomitentă de

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul avanafil şi Darunavir Sandoz

Sildenafil administrării unice de 100 mg şi o doză mică de ritonavir

Tadalafil sildenafil şi administrării unice de (vezi pct. 4.3). Utilizarea

Vardenafil 25 mg sildenafil administrate concomitentă a altor inhibitori concomitent cu Darunavir Sandoz şi de PDE-5, pentru tratamentul o doză mică de ritonavir. disfuncţiei erectile cu Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir trebuie efectuată cu prudenţă.

Dacă este indicată utilizarea

Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea concomitentă Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale de sildenafil sau tadalafil, pentru hipertensiunii arteriale pulmonare tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o

Sildenafil pulmonare şi darunavir administrat doză sigură şi eficace de

Tadalafil cu o doză mică de ritonavir poate sildenafil utilizat concomitent creşte concentraţiile plasmatice ale cu Darunavir Sandoz sildenafilului sau tadalafilului. administrat cu o doză mică de (inhibarea CYP3A) ritonavir. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de

Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct.

4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu

Darunavir Sandoz administrat cu o doză mică de ritonavir.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol # Darunavir Sandoz administrat darunavir ASC ↔20 mg o dată pe zi cu o doză mică de ritonavir # darunavir Cmin ↔ poate fi administrat # darunavir Cmax ↔ concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare

Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare clinică în cazul administrării

Diazepam prin intermediul CYP3A Darunavir Sandoz potenţat

Estazolam Administrarea concomitentă cu concomitent cu aceste

Flurazepam Darunavir Sandoz/ritonavir poate sedative/hipnotice şi trebuie

Triazolam determina o creştere mare a avută în vedere scăderea dozei concentraţiei acestor medicamente. acestor sedative/hipnotice.

Dacă midazolam este

Midazolam (parenteral) În cazul în care midazolam administrat parenteral administrat parenteral este administrat concomitent cu Darunavir concomitent cu Darunavir Sandoz în Sandoz administrat cu o doză asociere cu o doză mică de ritonavir, mică de ritonavir, această acesta poate determina o creştere administrare trebuie efectuată mare a concentraţiei acestei într-o unitate de terapie benzodiazepine. Datele obţinute în intensivă (UTI) sau unitate cazul utilizării concomitente de similară, care asigură midazolam parenteral cu alţi inhibitori monitorizare clinică atentă şi de protează sugerează o posibilă abordare medicală adecvată în creştere de 3-4 ori a concentraţiilor caz de deprimare respiratorie plasmatice de midazolam. şi/sau sedare prelungită.

Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată

Zolpidem administrarea concomitentă de

Midazolam (oral) Darunavir Sandoz administrat cu doze mici de ritonavir și cu triazolam sau midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3).

TRATAMENTUL EJACULĂRII PREMATURE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină, solifenacin Nestudiată. Utilizați cu prudență. Se recomandă monitorizare suplimentară pentru reacțiile adverse ale fesoterodinei sau solifenacinului. Poate fi necesară reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin.

# studiile au fost realizate la doze mai mici decât dozele recomandate de darunavir sau la un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2).

† Eficacitatea și siguranța utilizarii Darunavir Sandoz cu 100 mg ritonavir sau orice alte HIV PI (de exemplu (fos)amprenavir și tipranavir) nu au fost stabilite la pacienții infectați cu HIV. În conformitate cu ghidurile terapeutice actuale, în general, nu se recomandă terapia duală cu inhibitori de protează.

‡ Studiul a fost efectuat cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir, adecvate și bine controlate, asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte, iar la concentraţii mari (1000 mg/kg/zi) a rezultat toxicitate. Datorită posibilitații de transmitere a infecției HIV cât şi a posibilelor reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze, sub niciun motiv, dacă li se administrează tratament cu Darunavir

Sandoz.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Administrarea de Darunavir Sandoz în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca raportări spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul administrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Această creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse organe

CInafetecgţioi rşii i dnfee sfrtăerciv enţă

Mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare creștere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente hipotiroidism, creştere a tirotropinei în sânge

Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie gută, anorexie, scădere a apetitului, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a concentrației

Mai puţin frecvente plasmatice a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului, polidipsie, creştere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente insomnie

Mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului vise anormale, coşmaruri, scăderea libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectare a memoriei, somnolenţă

Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbare a fazelor somnului

Mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente vertij

Mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie infarct miocardic acut, bradicardie sinusală,

Rare palpitaţii

Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare rinoree

Foarte frecvente diaree

Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creşterea concentrației plasmatice a amilazei, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, retroperistaltică gastro-esofagiană fără emeză, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor concentrației plasmatice a lipazei, eructații, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei

Mai puţin frecvente hepatită, citoliză hepatică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a concentrației plasmatice a gama glutamil transferazei

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (include erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentare a unghiilor

Rare sindrom DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri ale extremităţilor, osteoporoză, creştere a concentrației plasmatice a creatinfosfokinazei

Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Mai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creşterea concentrației sanguine a creatininei, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare scădere a clearance-ului renal al creatininei

Mai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente febră cu valori mari, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicamentele a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale poate avea loc creşterea greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale.. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sângerare la pacienţii cu hemofilie

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

* 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu o doză mică de ritonavir, este limitată.

La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Darunavir Sandoz. Tratamentul supradozajului cu

Darunavir Sandoz constă în măsuri generale de susţinere, care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale

CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D,

E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.

Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi

Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii netratați cu TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi

TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 darunavir/ darunavir/ darunavir/ darunavir/ ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir 800 mg/100 mg 800 mg/100 mg o 600 mg/100 mg 600 mg/100 mg de o dată pe zi dată pe zi N=294 de două ori pe zi două ori pe zi

N=343 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%) 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Pacienţi cu rebound 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Subiecţi fără antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutații IP 0/43 1/60 0/42 6/28 principale (majore)

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1

ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP.

Pentru rezultatele studiilor clinice la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru darunavir comprimate 400 mg și 800 mg sau suspensie orală 100 mg/ml.

Eficacitatea darunavir 600 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienți tratați anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 săptămâni a studiului clinic de fază III

TITAN la pacienţii cărora li s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 de săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără

DRV-MAR şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază IIb POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.

TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi tratați anterior cu TAR, infectaţi cu HIV-1, dar netrataţi anterior cu lopinavir. Amândouă braţele au utilizat un regim terapeutic optimizat (ROB), ce a constat din cel puțin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără NNRTI).

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.

TITAN

Rezultate darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Diferenţa de tratament 600 mg/100 mg de două 400 mg/100 mg de două (IÎ 95% al diferenţei) ori pe zi + ROB ori pe zi + ROB

N=298 N=297

ARN HIV-1 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18.1)b < 50 copii/mla

Modificarea 88 81 numărului intermediar de celule CD4+ față de momentul inițial (x 106/1)c a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % c NC=F

La 48 săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul

IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul darunavir/ritonavir având ARN HIV-1 < 50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară administrarea de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 tratați anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs

ODIN

Rezultate darunavir/ritonavir darunavirritonavir Diferenţa de tratament 800 mg/100 mg o dată 600 mg/100 mg de (IÎ 95% al diferenţei) pe zi + ROB două ori pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8.5)b < 50 copii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) < 100,000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11.9) ≥ 100,000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7.7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) c 55,2% (16/29) 83,3% (25/30)

Altele -28,2% (-51,0; -5,3)

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16) mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l) e a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg odată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea darunavir concomitent cu ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat o schemă terapeutică cu IP aleasă de către investigator la pacienţii infectaţi cu

HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 schemă de tratament care conţinea IP. A fost utilizat în ambele studii un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 săptămâni şi 96 săptămâni, din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.

Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 Săptămâna 48 Săptămâna 96

Rezultate darunavir/ Control Diferenţa de darunavir/ Control Diferenţa de ritonavir n=124 tratament ritonavir n=124 tratament 600 mg/100 600 mg/100 mg de două mg de două ori pe zi ori pe zi n=131 n=131

HIV NRA 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% < 50 copii/mla (14) (23,4%; (11) (20,1; 40,0)c 44,1%)c

Modificare faţă 103 17 86 133 15 118 de momentul (57; 114)c (83,9; iniţial în numărul 153,4)c celulelor CD4+ (x 106/l)b a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii c Intervale de încredere 95%

Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.

Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 copii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.

Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic

S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.

Procentul (%) de pacienţi cu răspuns (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la darunavir administrat împreună cu ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi), după genotipul ade la momentul iniţial şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF):

după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.

Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru DRV

Răspuns (ARN b

HIV-1 <50 copii/ml în Toate Toate săptămâna 24) valorile 0-2 3 ≥ 4 valorile ≤ 10 10-40 > 40 %, n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%

Toți pacienții 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118

Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%

ENFc 290/7438/477 35/120 10/135 290/7444/477 25/147 5/94

Pacienţi care utilizează 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% pentru prima dată 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

ENFd a Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau L89V) b factor de multiplicare al CE50 c 'Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima dată d 'Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF

Pentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

Darunavir Sandoz comprimate 400 mg şi 800 mg sau darunavir suspensie orală 100 mg/ml.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi <18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 20 kg trataţi anterior cu TAR

DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu

TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de dozaj în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu

ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.

În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la forma farmaceutică capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la forma farmaceutică capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.

DELPHI

Rezultate la 48 de săptămâni DELPdHarIu navir/ritonavir

N=80 a 47,5% (38)

HIV-1 NRA < 50 copii/ml

Modificări medii faţă de momentul iniţial în 147 bnumărul celulelor CD4+ a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 ani trataţi anterior cu TAR

În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea DARUNAVIR/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Subiecţii au primit un regim terapeutic de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la 16 pacienți copii şi adolescenţi cu greutatea între 15 kg și < 20 kg și la 5 pacienți copii și adolescenți cu greutatea între 10 kg < 15 kg și care au primit darunavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandări de doză în funcție de greutatea corporală).

ARIEL

Rezultate la 48 de săptămâni darunavir/ritonavir 10 kg și < 15 kg 15 kg și < 20 kg

N=5 N=16

HIV-1 NRA < 50 copii/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

Modificări procentuale faţă 4 4 de momentul iniţial în bnumărul celulelor CD4+

Modificări medii faţă de 16 241 momentul iniţial în bnumărul celulelor CD4+ a Consideraţii după algoritmul TLOVR b

NC=F

La copii cu greutatea sub 15 kg, datele de eficacitate sunt limitate, prin urmare nu se pot face recomandări legate de doze.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/100 mg o dată pe zi), în asociere cu o schemă terapeutică de bază.

Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cele 31 femei gravide care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, prin aceasta concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5 - 4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa ritonavir în doză de 100 mg de două ori pe zi de. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de Darunavir Sandoz trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa dozei de ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu darunavir marcat cu 14C la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400 mg/100 mg de darunavir marcat cu 14C cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de darunavir marcat cu 14C poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată eliminată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezipct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unui studiu de echilibru al maselor, efectuat cu darunavir marcat cu 14C potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Cl creatininei între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu darunavir asociat cu ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-

Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv cu 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută, prin urmare Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mică în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum.

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru Postpartum (6-12 darunavir total (± DS sarcină (n=12)a de sarcină (n=12) săptămâni) (n=12) mediană)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12 ore, ngxoră/ml 39370 ± 9567 45880 ± 17360 56890 ± 26340

Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 an=11 pentru ASC12 ore

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir la 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru Postpartum (6-12 darunavir total (± DS sarcină (n=17) de sarcină (n=15) săptămâni) (n=16) mediană)

Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC12 ore 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, ASC12 ore și Cmin au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, ASC12 ore şi Cmin au fost cu 18%, 16% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu postpartum.

La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, ASC24 ore și Cmin au fost mai mici cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, şi ASC24 ore Cmin au fost cu 29%, 32% și respectiv 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, a parametrii hematiilor, împreună cu prelungirea timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creştere a valorilor enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat o creştere minoră a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţă crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cudarunavir. La câine, nu s-au identificat niciun fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi cu asocierea darunavir cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu a fost mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină (E460)

Crospovidonă (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul de acoperire:

Darunavir Sandoz 600 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talc (E553b)

Galben amurg FCF (E110)

Nu este cazul.

Pentru blister: 18 luni

Pentru flacon: 30 luni

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 6 luni

Pentru blister: A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Pentru flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Condiții de păstrare după prima deschidere a flaconului:

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

- Cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii

- Cutii cu blistere perforate din Aluminiu/PVC-PE-PVDC și cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din Aluminiu/PVC-PE-PVDC

Darunavir Sandoz 600 mg: cutii cu flacon cu 60, 120 (2x60), 180 (3x60), 240 (4x60) comprimate filmate

Darunavir Sandoz 600 mg: cutii cu blistere perforate cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate

Darunavir Sandoz 600 mg: cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 60x1 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C.Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A 540472 Târgu Mureș, Romania

14779/2022/01-10

Autorizare - Iulie 2017

Reînnoire autorizație : noiembrie 2022.

Noiembrie 2022