DARUNAVIR SANDOZ 400mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.

Fiecare comprimat conține galben amurg FCF (E 110) 0,258 mg.

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare portocaliu deschis, marcate cu ‘400’ pe una din fețe și netede pe cealaltă față.

Dimensiuni: aproximativ 17,1 x 8,6 mm

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmates

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare roșu închis, marcate cu ‘800’ pe o față și netede pe cealaltă față.

Dimensiuni: aproximativ 20,2 x 10,1 mm

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienții adulți (vezi pct. 4.2).

Comprimatele de Darunavir Sandoz pot fi utilizate pentru a asigura scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 3 ani și cu greutate corporală de cel puțin 15 kg care:

- Nu au tratați anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2).

- Au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (DRV-RAMs) și au ARN plasmatic HIV-1 < 100,000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Sandoz la acești pacienți tratați anterior cuTAR, utilizarea Darunavir Sandoz trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Sandoz, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu modifice doza, forma farmaceutică, sau să nu întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitant, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5).

Darunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau ritonavir, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament cu administrare de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolescenți.

Paacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

- La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRV-

RAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor

CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate pot fi utilizate pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

- La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, împreună cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțint 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRV-RAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente.

Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Sandoz.

- La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Sandoz și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Sandoz și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil.

Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Darunavir este metabolizat de către sistemul hepatic. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasă A Child-Pugh) sau moderată (Clasă B Child-Pugh), totuși,

Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică sevră poate duce la creșterea expunerii la darunavir și la o modificare a profilului de siguranță al acestuia. Prin urmare,

Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasă C Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tretamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, fumarat de tenofovir disoproxil sau adefovir dipovoxil.

Pentru informații despre cobicistat, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.

Darunavir Sandoz nu strebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg)

Nu se pot face recomandări privind dozele la această categorie de populație.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

S-au determinat nivelurile de expunere la darunavir la adolescenţi netrataţi anterior cu vârsta între 12 şi 17 ani cântărind cel puţin 40 kg care au fost tratați cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, iar acestea se încadrează în intervalul terapeutic stabilit pentru pacienţii adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. În consecință, deoarece asocierea darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg administrată o dată pe zi a fost aprobată şi pentru utilizarea în tratamentul pacienţilor adulţi trataţi anterior fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-RAMs)* și care au concentrații plasmatice ale ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, aceeaşi indicaţie privind doza de darunavir 800 mg administrată o dată pe zi este valabilă și pentru tratamentul copiilor și adolescenților tratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, care cântăresc cel puțin 40 kg. Doza de darunavir administrată împreună cu cobicistat nu a fost stabilită la această populație de pacienți.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pentru dozele recomandate la copii și adolescenți vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

Darunavir Sandoz 75 mg comprimate, Darunavir Sandoz 600 mg comprimate.

Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală mai mică de 15 kg deoarece doza pentru această categorie de populație nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienți. Darunavir

Sandoz nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 ani din considerente legate de siguranță.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir

Sandoz trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Sandoz împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir în interval de 30 minute după terminarea mesei. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi. 4.4, 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasă C Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicat din cauza scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

- Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

- Inductori puternici ai CYP3A - rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic.

Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct.

4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat).

Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin (antagonist al receptorilor alfa 1-adrenergici)

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină, lidocaină administrată sistemic (antiaritmice/antianginoase)

- astemizol, terfenadină (antihistaminice)

- colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (antigută) (vezi pct. 4.5)

- derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- cisapridă (prokinetice gastro-intestinale)

- pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrate oral (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil (inhibitori PDE-5)

- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor (antitrombocitar) (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție, în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir Sandoz trebuie întotdeauna să fie administrat oral, împreună cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteine a medicamentelor legate în proporţie mare de α1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir Sandoz utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizat la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-RAMs) sau ARN HIV-1 ≥ 100.000 copii/ml sau număr de celule

CD4+ cell < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Combinații cu Regimul Optimizat de Bază (ROB), altele decât ≥ 2 INRTs, nu au fost studiate la acest grup de pacienți. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1, altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir Sandoz trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Vâsrtnici

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea Darunavir Sandoz la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Tratamentul cu Darunavir Sandoz trebuie întrerupt imediat dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vzi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamide.

Hepatita indusă de medicamente (de exemplu hepatita acută, hepatita citolitică) a fost raportată în tratamentul cu darunavir. Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru disfuncţie hepatică, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu Darunavir Sandoz utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu Darunavir Sandoz utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează Darunavir Sandoz utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranța și eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice severe subiancente, Darunavir Sandoz este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece darunavir și ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie îndepărtate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Cobicistat nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei, din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.

Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării de darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP-ul pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal, comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.

S-a raportat creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor

VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reînceput dacă acesta fusese întrerupt. A fost menţionată o relaţie cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea accentuării sângerărilor.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit acest tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în cadrul stabilirii reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra

CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi preparate din plante pe bază de sunătoare Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5).

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Administrarea de efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg cu administrare de două ori pe zi. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz 75 mg sau 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

[400 mg]

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF (E110) care poate cauza o reacție alergică.

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir și ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, fapt care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3A care sunt contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, terapie sistemică cu medicamente din clasa azolilor cum ar fi ketoconazol şi clotrimazol).

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, telaprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir

Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. .

Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Cobicistat 150 mg administrat împreună cu darunavir 800 mg o dată pe zi crește parametrii farmacocinetici în mod similar cu ritonavir (vezi pct. 5.2). De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de

CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin “ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru Darunavir Sandoz administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir Sandoz potențat”.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA CU HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32% Darunavir Sandoz potențat și dolutegravir C24ore 38% dolutegravir se pot utiliza fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei.

darunavir ↔*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Elvitegravir elvitegravir ASC ↔ Atunci când Darunavir Sandoz elvitegravir Cmin ↔ administrat concomitent cu o doză elvitegravir Cmax ↔ mică de ritonavir (600/100 mg de darunavir ASC ↔ două ori pe zi) se utilizează în darunavir Cmin 17% asociere cu elvitegravir, doza de darunavir Cmax ↔ elvitegravir trebuie să fie de 150 mg o dată pe zi.

Darunavir Sandoz administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu un alt antiretroviral ce necesită potenţare farmacocinetică deoarece nu au fost stabilite recomandările privind dozajul în cazul unei astfel de asocieri.

Nu au fost stabilite farmacocinetica şi recomandările privind schema terapeutică pentru alte doze de darunavir sau împreună cu elvitegravir/cobicistat.

Prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă de

Darunavir Sandoz cu o doză mică de ritonavir, în alte doze decât 600 mg/100 mg de două ori pe zi şi elvitegravir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de

Darunavir Sandoz împreună cu o doză mică de ritonavir şi elvitegravir, în prezenţa cobicistat.

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentraţiei plasmatice a scădere moderată a concentraţiei darunavir nu pare a fi relevant plasmatice a darunavir. din punct de vedere clinic.

Darunavir Sandoz potenţat şi raltegravir, poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea Darunavir Sandoz 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND potenţat şi didanozină poate fi didanozină Cmax ↓ 16% utilizată fără ajustări ale dozei. darunavir ASC ↔ Didanozina trebuie administrată darunavir Cmin ↔ pe stomacul gol, astfel trebuie darunavir Cmax ↔ administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea

Darunavir Sandoz potenţat împreună cu alimente.

Fumarat de tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale disoproxil tenofovir Cmin ↑ 37% poate fi indicată când Darunavir 300 mg o dată pe zi tenofovir Cmax ↑ 24% Sandoz potenţat este # administrată în asociere cu darunavir ASC ↑ 21% tenofovir, în special la pacienţi cu #darunavir Cmin ↑ 24% boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care #darunavir Cmax ↑ 16% utilizează medicamente nefrotoxice.

(↑ tenofovir din cauza efectului asupra transportului MDR-1 în Darunavir Sandoz administrat tubii renali) concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei.

Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Abacavir Emtricitabină Nestudiată. Pe baza diferitelor Darunavir Sandoz potenţat poate

Lamivudină Stavudină căi de eliminare a altor INRT, fi uilizată împreună cu aceste zidovudina, emtricitabina, INRT, fără a fi necesară ajustarea

Zidovudină stavudina, lamivudina, care sunt dozei.

excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care Darunavir Sandoz administrat metabolizarea nu este mediată de concomitent cu cobicistat scade către CYP450, nu sunt de clearance-ul creatininei. anticipat niciun fel de interacţiuni Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea pentru aceste substanţe active şi dozei de emtricitabină sau

Darunavir Sandoz potenţat. lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu # expunerea crescută la efavirenz darunavir ASC ↓ 13% poate fi indicată când Darunavir #darunavir C min ↓ 31% Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir este utilizat #darunavir C ↓ 15% în asociere cu efavirenz.

max (↑ efavirenz din cauza inhibării Efavirenz în asociere cu Darunavir

CYP3A) (↓ darunavir datorită Sandoz /ritonavir 800/100 mg o inducţiei CYP3A) dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu Darunavir Sandoz /ritonavir, trebuie utilizat Darunavir Sandoz /ritonavir 600 mg /100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir

Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir Sandoz administrat 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% împreună cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrată darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 darunavir Cmin ↔ mg de două ori pe zi fără darunavir Cmax ↔ ajustări ale dozei

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir Sandoz, 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% administrat împreună cu o nevirapină Cmax ↑ 18% doză mică de ritonavir poate # fi utilizat concomitent cu darunavir: concentraţiile nevirapină fără ajustări ale au fost în concordanţă cu dozei. datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită Nu se recomandă inhibării CYP3A) administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir Sandoz potenţat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% poate fi utilizat concomitant cu rilpivirină Cmax ↑ 79% rilpivirină, fără ajustări ale darunavir ASC ↔ dozei. darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% împreună cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir poate fi utilizat # concomitent cu atazanavir fără darunavir ASC ↔ ajustări ale dozei.

#darunavir Cmin↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt

Atazanavir: comparaţie între medicament antiretroviral care atazanavir/ritonavir 300/100 mg o necesită potenţare farmacocinetică dată pe zi faţă de atazanavir prin intermediul administrării 300 mg o dată pe zi în asociere cu concomitente cu un inhibitor al darunavir/ritonavir 400/100 mg de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

două ori pe zi

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir Sandoz, administrat indinavir Cmax↔ împreună cu o doză mică de # ritonavir, poate fi necesară darunavir ASC ↑ 24% ajustarea dozei de indinavir de la #darunavir Cmin ↑ 44% 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de # darunavir Cmax ↑ 11% intoleranţă.

Darunavir Sandoz administrat

Indinavir: comparaţie între împreună cu cobicistat nu trebuie indinavir/ritonavir 800/100 mg de utilizat în asociere cu alt două ori pe zi faţă de medicament antiretroviral care indinavir/darunavir/ritonavir necesită potenţare farmacocinetică 800/400/100 mg de două ori pe zi prin intermediul administrării

Darunavir: comparaţie între concomitente cu un inhibitor al darunavir/ritonavir 400/100 mg de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată 1000 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% asocierea Darunavir Sandoz, administrată împreună cu o #darunavir Cmax ↓ 17% doză mică de ritonavir, cu saquinavir ASC ↓ saquinavir. 6% saquinavir

Cmin ↓ 18% Darunavir Sandoz administrat saquinavir Cmax ↓ împreună cu cobicistat nu trebuie 6% utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care

Saquinavir: comparaţie între necesită potenţare farmacocinetică saquinavir/ritonavir 1000/100 mg prin intermediul administrării de două ori pe zi faţă de concomitente cu un inhibitor al saquinavir/darunavir/ritonavir CYP3A4 (vezi pct. 4.5). 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% stabilit dozele adecvate în cazul pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% administrării asocierii. darunavir ASC ↓38%‡

De aceea, este contraindicată darunavir Cmin ↓ 51%‡ asocierea dintre Darunavir Sandoz potenţat şi combinația darunavir Cmax ↓ 21%‡ medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).

lopinavir ASC ↔

Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13%533/133,3 mg de două ori lopinavir Cmax ↑11%pe zi darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu Concentraţiile de darunavir/ritonavir Darunavir Sandoz potenţat. fost în concordanţă cu datele anterioare.

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil Utilizarea concomitent cu Darunavir este mediată prin intermediul CYP3A, Sandoz potenţat poate necesita şi prin urmare poate fi inhibată de scăderea dozei de alfentanil şi către Darunavir Sandoz potenţat. necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă Darunavir Sandoz potenţat să posibil se recomandă monitorizarea crească concentraţiile plasmatice ale concentraţiei terapeutice a acestor acestor antiaritmice. antiaritmice în cazul administrării

Mexiletină (inhibare a CYP3A) concomitente cu Darunavir Sandoz

Propafenonă potenţat.

Este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi

Amiodaronă amiodaronă, bepridil, dronedaronă,

Bepridil lidocaină

Dronedaronă administrată sistemic, chinidină sau

Lidocaină (administrată ranolazină (vezi pct. 4.3). sistemic)

Chinidină

Ranolazină

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil posibil de digoxină în caz că digoxina datorită inhibării P- gp) este administrată concomitant pacienţilor aflaţi în tratament cu

Darunavir Sandoz potenţat. Doza de digoxină trebuie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în cazul 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% administrării concomitente de claritromicină Cmax ↑ 26% claritromicină cu Darunavir Sandoz # potenţat. darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie consultat Rezumatul #darunavir Cmax ↓ 17% caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină.

Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a administrat concomitent cu

Darunavir Sandoz /ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Dabigatran Nestudiată. Administrarea Nu este recomandată utilizarea etexilat Rivaroxaban Darunavir Sandoz potenţat Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească anticoagulante. concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu Darunavir Sandoz (INR) trebuie monitorizat atunci potenţat, pot fi modificate când warfarina este administrată concentraţiile plasmatice de warfarină. concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina Darunavir Sandoz administrat

Fenitoină pot avea ca efect scăderea împreună cu o doză mică de concentraţiilor plasmatice ale ritonavir nu trebuie utilizat darunavirului şi potenţatorului concomitent cu aceste farmacocinetic. medicamente. (inducţia enzimelor CYP450)

Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu Darunavir

Sandoz /cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare a 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% dozei pentru Darunavir Sandoz carbamazepina Cmax ↑ 43% /ritonavir. Dacă este necesar să se darunavir ASC ↔ administreze concomitent Darunavir darunavir Cmin ↓ 15% Sandoz /ritonavir şi carbamazepină, darunavir Cmax ↔ pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat.

Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa Darunavir Sandoz /ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de carbamazepină cu Darunavir Sandoz administrat împreunăcu cobicistat (vezi pct. 4.3).

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% Darunavir Sandoz potenţat, abordarea # recomandată este scăderea dozei darunavir ASC ↔ antidepresivului pe baza evaluării #darunavir Cmin ↔ clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii tratați cu o #darunavir Cmax ↔ doză stabilă din aceste antidepresive şi 20 mg o dată pe zi care încep tratamentul cu sertralină ASC ↓ 49% Darunavir Sandoz potenţat trebuie sertralină Cmin ↓ 49% monitorizaţi pentru a observa sertralină C răspunsul antidepresiv. max ↓ 44%

Sertralină #darunavir ASC ↔ 50 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔

Spre deosebire de aceste date pentru Darunavir Sandoz /ritonavir, asocierea Darunavir Sandoz /cobicistat poate creşte concentraţiile În cazul administrării Darunavir

Amitriptilină plasmatice ale acestor antidepresive Sandoz potenţat concomitent cu

Desipramină (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). aceste antidepresive, se recomandă

Imipramină monitorizare clinică şi poate fi

Nortriptilină Utilizarea Darunavir Sandoz necesară ajustarea dozei

Trazodonă potenţat concomitent cu aceste antidepresivului.

antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu Darunavir teoretice, se aşteaptă ca Darunavir Sandoz administrat împreună cu

Sandoz administrat împreună cu cobicistat este recomandată cobicistat să crească concentraţiile monitorizarea atentă a pacientului şi plasmatice ale metforminei. ajustarea dozei de metformină (inhibarea MATE1) (nu se aplică pentru Darunavir

Sandoz administrat împreună cu ritonavir).

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie administrat scadă concentraţiile plasmatice ale concomitent cu Darunavir Sandoz voriconazolului. potenţat, cu excepţia cazului în care (inducţia enzimelor CYP450) evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu

Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450).

Ketoconazol ketoconazol ASC ↑ 212% Este necesară administrarea cu 200 mg de două ori pe zi ketoconazol Cmin ↑ 868% precauţie şi este recomandată ketoconazol Cmax ↑ 111% monitorizarea clinică în asociere cu # Darunavir Sandoz potenţat. Când este darunavir ASC ↑ 42% necesară administrarea concomitentă, #darunavir Cmin ↑ 73% doza zilnică de ketoconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. #darunavir Cmax ↑ 21%

Fluconazol Nestudiată. Darunavir Sandoz Este necesară precauţie şi este

Posaconazol potenţat poate creşte concentraţiile recomandată monitorizarea clinică.

plasmatice ale antifungicelor (inhibarea P-gp), iar posaconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile plasmatice de darunavir. (inhibarea CYP3A)

Itraconazol Nestudiată. Utilizarea Este necesară utilizarea cu precauţie şi sistemică concomitentă a este recomandată monitorizarea itraconazolului şi Darunavir clinică în cazul administrării

Sandoz potenţat poate creşte concomitente cu Darunavir Sandoz concentraţiile plasmatice ale potenţat. Când este necesară darunavirului şi administrarea concomitentă, doza itraconazolului. (inhibarea zilnică de itraconazol nu trebuie să

CYP3A) depăşească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică Când este necesară administrarea concomitentă de clotrimazol şi concomitentă de clotrimazol se

Darunavir Sandoz potenţat poate recomandă administrarea cu creşte concentraţiile plasmatice de precauţie şi monitorizarea clinică. darunavir şi/sau clotrimazol. darunavir ASC24ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi Darunavir Sandoz hepatică normală se recomandată o potenţat poate creşte expunerea la scădere a dozei de colchicină sau o colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau întrerupere a tratamentului cu glicoproteinei-P) colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de

Darunavir Sandoz potenţat.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat (vezi pct. 4.3).

ANTIMALARICE

Artemeter/ Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, artemeter Cmin ↔ Darunavir Sandoz potenţat şi 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se poate dihidroartemisinină ASC ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, dihidroartemisinină Cmin ↔ din cauza creşterii expunerii la dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină, este necesară prudenţă.

lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Administrarea concomitentă sunt inductori puternici ai activităţii de rifapentină şi Darunavir

CYP3A şi s-a demonstrat că Sandoz potenţat este determină o scădere marcată a contraindicată. concentraţiilor plasmatice ale altor inhibitori de protează, ceea ce poate Administrarea concomitentă a avea ca rezultat pierderea răspunsului de rifampicinnă şi Darunavir virologic şi o dezvoltare a rezistenţei Sandoz potenţat este (inducţia enzimelor CYP450). În contraindicată (vezi pct. 4.3). încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozeide rifabutină cu 150 mg o dată la fiecare ** 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi două zile rifabutina Cmin ↑ ND (adică rifabutină 150 mg la interval de două zile) şi monitorizarea atentă a rifabutina Cmax** ↔ evenimentelor adverse determinate de darunavir ASC ↑ 53% rifabutină este necesară la pacienţii darunavir Cmin ↑ 68% cărora li se administrează concomitent darunavir Cmax ↑ 39% Darunavir Sandoz administrat

** împreună cu ritonavir. În cazul unor suma părţilor active ale probleme de siguranţă, trebuie avute rifabutinei în vedere o creştere ulterioară a (medicamentul mamă + intervalului dintre administrarea metabolitul 25-O- dezacetil) dozelor de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de

Studiul clinic de interacţiune rifabutină. medicamentoasă a demonstrat o Trebuie luate în considerare expunere zilnică sistemică ghidurile oficiale privind tratamentul comparabilă pentru rifabutină între adecvat al tuberculozei la pacienţii monoterapia cu doza de 300 mg o dată infectaţi cu HIV. pe zi şi un tratament cu doza de 150 Pe baza profilului de siguranţă al mg administrată la interval de două Darunavir Sandoz/ritonavir, această zile concomitent cu Darunavir creştere a expunerii la darunavir în

Sandoz/ritonavir (600 mg/100 mg de prezenţa rifabutinei nu necesită două ori pe zi), cu o creştere de ajustarea dozei pentru Darunavir aproape 10 ori a expunerii zilnice la Sandoz/ritonavir. meabolitul activ 25-O- Pe baza modelului farmacocinetic, dezacetilrifabutină. În plus, ASC a această reducere de 75% a dozei sumei părţilor active ale rifabutinei este, de asemenea, aplicabilă dacă (medicamentul mamă +metabolitul 25- pacienţilor li se administrează

O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 rifabutină la alte doze decât ori, în timp ce Cmax a rămas 300 mg/zi. comparabilă.

Lipsesc datele de comparaţie cu o Nu este recomandată administrarea doză de referinţă de 150 mg o dată concomitentă de rifabutină cu pe zi. Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat . (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când Darunavir Sandoz administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Concentraţiile plasmatice ale acestor

Nilotinib DARUNAVIR SANDOZ medicamente

Vinblastină potenţat să crească concentraţiile pot creşte în cazul administrării

Vincristină plasmatice ale acestor concomitente cu Darunavir Sandoz potenţat ceea ce duce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a unuia dintre aceşti agenţi neoplazici

Everolimus cu Darunavir Sandoz potenţat.

N t d tă tili Darunavir Sandoz potenţat.

ANTITROMBOCITARE

Ticagrelor Nestudiată. Administrarea Este contraindicată administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz Darunavir Sandoz potenţat concomitent potenţat poate duce la o creştere cu ticagrelor. substanţială a expunerii la ticagrelor.

Se recomandă utilizarea altor medicamente antitrombocitare care nu sunt influențate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu prasugrel).

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Administrarea concomitentă

Sandoz potenţat să crească Darunavir Sandoz potenţat şi concentraţiile plasmatice ale acestor quetiapină este contraindicată antipsihotice (inhibarea CYP3A) deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă.

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir În cazul administrării concomitente

Risperidonă Sandoz potenţat să crească cu Darunavir Sandoz potenţat, poate

Tioridazină concentraţiile plasmatice ale acestor fi necesară o reducere a dozei acestor antipsihotice. (inhibarea CYP2D6 medicamente.

Pimozidă şi/sau P-gp)

Sertindol Este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi pimozidă sau sertindol.

β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca Este recomandată monitorizare

Metoprolol Darunavir Sandoz potenţat să clinică atunci când Darunavir Sandoz

Timolol crească concentraţiile plasmatice potenţat se administrează ale acestor β-blocante. (inhibarea concomitent cu β-blocante. Trebuie

CYP2D6) avută în vedere reducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Darunavir Sandoz Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem potenţat se poate aştepta să crească terapeutice şi a reacţiilor adverse

Felodipină concentraţiile plasmatice ale este recomandată când aceste

Nicardipină blocantelor canalului de calciu. medicamente sunt administrate

Nifedipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) concomitent cu Darunavir Sandoz

Verapamil potenţat.

CORTICOSTEROIZI

Fluticazonă Într-un studiu clinic, în care au Administrarea concomitentă de

Budesonidă fost administrate concomitent Darunavir Sandoz potenţat şi aceşti capsule de 100 mg ritonavir de corticosteroizi nu este recomandată, două ori pe zi cu 50 μg propionat cu excepţia cazului în care beneficiul de fluticazonă intranazal (de 4 ori potenţial al tratamentului depăşeşte pe zi) timp de 7 zile la subiecţi riscul de efecte sistemice ale sănătoşi, concentraţiile plasmatice corticosteroizilor. Trebuie avute în de propionat de fluticazonă au vedere reducerea dozei de crescut semnificativ, în vreme ce corticosteroid împreună cu valorile cortizolului endogen au monitorizarea atentă a efectelor locale scăzut cu aproximativ 86% şi sistemice sau trecerea la tratamentul (interval de încredere 90% de 82- cu un corticosteroid care nu este 89%). Efecte mai mari pot fi substrat al CYP3A (de exemplu, anticipate la administrarea beclometazona). În plus, în cazul inhalatorie a fluticazonei. La întreruperii administrării pacienţii în tratament cu ritonavir corticosteroizi, poate fi necesară şi fluticazonă administrată reducerea progresivă a dozei pe o intranazal sau pe cale inhalatorie perioadă îndelungată de timp. au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană; aceste efecte pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi prin intermediul P450 3A, de exemplu, budesonida. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir.

Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate Dexametazona administrată scădea concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cu Darunavir

Sandoz potenţat.

Prednison Nestudiat. Darunavir Sandoz Utilizarea de Darunavir Sandoz potenţat poate creşte concentraţiile potenţat cu o doză mică de plasmatice ale prednisonului. ritonavir concomitent cu (inhibarea CYP3A) prednison poate creşte riscul de apariţie a efectelor sistemice de tip corticosteroid, inclusiv sindrom Cushing şi supresia glandelor suprarenale. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării Darunavir

Sandoz potenţat concomitent cu corticosteroizi.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată bosentan şi darunavir potenţat poate tolerabilitatea pacienţilor la creşte concentraţiile plasmatice ale bosentan când se administrează bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan concomitent cu Darunavir să scadă concentraţiile plasmatice ale Sandoz împreună cu o doză darunavirului şi/sau ale potenţatorului mică de ritonavir. său farmacocinetic. (inducţia CYP3A)

Nu este recomandată administrarea de Darunavir

Sandoz potențat cu cobicistat concomitent bosentan.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Telaprevir telaprevir ASC ↓ 35% Nu este recomandată 750 mg la fiecare 8 ore telaprevir Cmin ↓ 32% administrarea concomitentă de telaprevir Cmax ↓ 36% Darunavir Sandoz potenţat şi darunavir ASC12 ↓ 40% telaprevir darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% administrarea concomitentă de boceprevir Cmax ↓ 25% Darunavir Sandoz potenţat şi darunavir ASC ↓ 44% boceprevir. darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% Darunavir Sandoz potenţat simeprevir Cmax ↑ 79% concomitent cu simeprevir. darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitent cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir Sandoz potenţat nu (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile trebuie utilizat concomitent cu plasmatice ale darunavir sau ale preparate din plante care conţin potenţatorilor săi farmacocinetici. sunătoare (Hypericum (inducţia CYP450) perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice

Simvastatină lovastatina şi simvastatina să aibă crescute de lovastatină sau concentraţii plasmatice semnificativ simvastatină pot cauza miopatie, crescute când sunt administrate inclusiv rabdomioliză. De aceea concomitent cu Darunavir Sandoz este contraindicată utilizarea potenţat. (inhibarea CYP3A) concomitentă de Darunavir

Sandoz potenţat cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori administrarea concomitentă de atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori atorvastatină cu Darunavir #darunavir Sandoz potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină C ↑ pravastatină şi Darunavir Sandoz max potenţat, se recomandă iniţierea 63% tratamentului cu cea mai mică ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a doză posibilă de pravastatină şi fost observată o creştere a expunerii de creşterea treptată a acesteia până până la 5 ori. la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ administrarea concomitentă de rosuvastatină şi Darunavir Sandoz ║pe baza datelor existente potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz potenţat poate 150 mg de două ori pe zi # fi administrat concomitent cu darunavir Cmin ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. #

IMUNOSUPRESIVE darunavir Cmax

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când concomitente, este necesară

Tacrolimus acestea sunt administrate concomitent monitorizarea terapeutică a cu Darunavir Sandoz potenţat. imunosupresorului. (inhibarea CYP3A) Nu este recomandată

Everolimus utilizarea everolimus concomitent cu Darunavir

Sandoz potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă Nu este recomandată utilizarea de salmeterol şi darunavir potenţat concomitentă a salmeterolului şi poate creşte concentraţiile Darunavir Sandoz potenţat. plasmatice ale salmeterolului. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului

QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente cudată pe zi Darunavir Sandoz potenţat. Pe de altă parte, este de aşteptat ca ajustarea dozei de metadonă poate Darunavir Sandoz/cobicistat să necesară când sunt administrate concentraţiile plasmatice de concomitent o perioadă mai lungă (vezi RCP cobicistat). de timp. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost norbuprenorfină ASC ↑ 46% stabilită. norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% Este posibil să nu fie necesare naloxonă ASC ↔ ajustări ale dozei la administrarea naloxonă Cmin ND concomitentă cu Darunavir naloxonă Cmax ↔ Sandoz potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% Măsurile contraceptive alternative

Noretindronă etinilestradiol Cmin ↓ 62% sau suplimentare sunt 35 µg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% recomandate când contraceptivele noretindronă ASC ↓ 14% pe bază de estrogeni sunt noretindronă Cmin ↓ 30% administrate concomitent cu noretindronă Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenţat.

Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituţie trebuie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a Este contraindicată administrarea erectile fost observată o expunere sistemică concomitentă de

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul avanafil şi Darunavir Sandoz

Sildenafil administrării unei doze unice de 100 potenţat (vezi pct. 4.3).

Tadalafil mg sildenafil şi administrării unei Utilizarea concomitentă a altor

Vardenafil doze unice de 25 mg sildenafil inhibitori de PDE-5, pentru concomitent cu DARUNAVIR tratamentul disfuncţiei erectile, SANDOZ potențat cu o doză mică de cu Darunavir Sandoz potenţat ritonavir. trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale de sildenafil sau tadalafil, pentru arteriale pulmonare nu a fost pulmonare tratamentul hipertensiunii arteriale stabilită o doză sigură şi eficace Sildenafil pulmonare şi Darunavir Sandoz sildenafil administrat

Tadalafil potenţat poate creşte concentraţiile cu Darunavir Sandoz potenţat. plasmatice ale sildenafilului sau potenţial crescut de evenimente tadalafilului. adverse asociate cu sildenafil (i hib C 3A) (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu Darunavir Sandoz potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI# Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz potenţat 20 mg o dată pe zi darunavir C min ↔ # poate fi administrat darunavir C max ↔ concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare clinică în cazul administrării

Diazepam prin intermediul CYP3A.

Darunavir Sandoz potenţat

Administrarea concomitentă cu concomitent cu concomitent cu Estazolam Darunavir Sandoz potenţat aceste sedative/hipnotice şi Flurazepam poate determina o creştere mare a avută în vedere scăderea dozei Midazolam concentraţiei plasmatice a acestor acestor sedative/hipnotice. Zoldipem medicamente. În cazul în care midazolam Dacă midazolam este administrat parenteral este administrat parenteral administrat concomitent concomitent cu cu Darunavir Sandoz potenţat în Darunavir Sandoz potenţat, asociere cu o doză mică de ritonavir, administrarea trebuie efectuată acesta poate determina o creştere unitate de terapie intensivă (UTI) mare a concentraţiei acestei sau unitate similară, care asigură benzodiazepine. Datele obţinute monitorizare clinică atentă şi în cazul utilizării concomitente de abordare medicală adecvată în midazolam parenteral cu alţi de deprimare respiratorie şi/sau protează sugerează o posibilă sedare prelungită. Trebuie luată 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice considerare o ajustare a dozei de midazolam. midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză midazolam. Midazolam (oral) Triazolam Este contraindicată administrarea de Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu triazolam sau midazolam utilizat oral (vezi pct.

4.3).† Eficacitatea şi siguranţa administrării Darunavir Sandoz în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi

IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică.

Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează tratament cu Darunavir Sandoz.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir Sandoz în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir administrat împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu

Darunavir Sandoz /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul asministrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe (CASO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

ClasificareaMedDRA pe Reacţii adverse sisteme, aparate şi organe

Categorii de frecvenţă

Mai puţin frecvente Herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente Trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare Creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente Sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente Hipotiroidism, creştere a concentrației hormonului de stimulare

Frecvente Diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente Gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a concentrației plasmatice a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidoului

Rare Stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente Letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectare a memoriei, somnolenţă

Rare Sincopă, convulsii, ageuzie, perturbare a fazelor somnului

Mai puţin frecvente Hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare Tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie

Rare Infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente Dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare Rinoree

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a concentrației

Mai puţin frecvente plasmatice a amilazei, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Rare Pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, eructație, disestezie bucală, stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente Creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei

Mai puţin frecvente Hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinemiei, creştere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a concentrației plasmatice a gama glutamil transferazei

Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puţin frecvente Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentare a unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a concentrației plasmatice a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare Rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente Astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente Febră cu valori mari, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare Frisoane, senzaţii anormale, xeroză

Reacţii adverse raportate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Clasificarea MedDRA pe sisteme, aparate şi Reacţii adverse organe

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie

Frecvente vise anormale

Foarte frecvente cefalee

Foarte frecvente diaree, greaţă

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a concentrației plasmatice a enzimelor pancreatice

Mai puţin frecvente pancreatită acută

Frecvente creştere a concentrației plasmatice a enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente hepatită*, hepatită citolitică*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatfoarte frecvente erupţie cutanată (inclusiv erupţie maculară, maculopapulară, papulară, eritematoasă, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică) frecvente angioedem, prurit, urticarie reacție medicamentoasă cu eozinofilie și rare simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson* cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exantematoasă generalizată, acută*

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente mialgii, osteonecroză*

Mai puţin frecvente ginecomastie*

Frecvente fatigabilitate

Mai puţin frecvente astenie

Frecvente creştere a creatininemiei

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tatamentului cu darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de apariție şi în cazul terapiei cu darunavir/cobicistat

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat administrarea de darunavir în doză de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir /ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir /ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir /ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C.

Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu o doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Darunavir Sandoz. Tratamentul supradozajului cu

Darunavir Sandoz constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin inducerea emezei.

De asemenea, poate fi utilizată administrarea de cărbune activat pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.

Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor

POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la DARUNAVIR SANDOZ administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu Darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 Darunavir Darunavir Darunavir Darunavir

Sandoz/ritonavir 800 Sandoz/ritonavir 800 Sandoz/ritonavir 600 Sandoz/ritonavir 600 mg/100 mg mg/100 mg mg/100 mg mg/100 mg o dată pe zi o dată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) total al eşecurilor virologice a, n (%)

Pacienţi cu 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) rebound

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii 0/43 1/60 0/42 6/28 principale (majore)

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la

IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

I darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenav 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavi 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR, trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat, o dată pe zi, în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-0130 Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800 darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi mg/150 mg o dată pe zi N=295 N=18 Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N Mutaţii primare 0/8 1/7 (majore) la IP MAR la IP 2/8 1/7 Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Eşecul virologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virologice la niciun moment: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virogică: ARN

HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP.

În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP

HIV.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi tratați cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg, fie cu ritonavir în doză de 100 mg, o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat, versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). La aceşti pacienţi s-a administrat darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, împreună cu o schemă terapeutică de fond aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul

GS-US-216-0130:

GS-US-216-0130 Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior Toţi subiecţii anterior darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat

Rezultate la 48 de săptămâni darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată 800 mg/150 mg o dată 800 mg/150 mg o dată pe zi pe zi pe zi + ROB N=18 + ROB N=313 + ROB N=295

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Modificare log medie a -3,01 -2,39 -2,97

ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificare medie a +174 +102 +170 numărului de celule

CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR

Evidenţa eficacităţii Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat administrarea de Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu utilizarea de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). În ambele braţe de tratament s-a utilizat o schemă terapeutică de fond fixă, ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate Darunavir Lopinavir/ Diferenţa Darunavir Lopinavir/ Diferenţa

Sandoz/ ritonavir între Sandoz/ ritonavir 800 între ritonavir 800 mg/200 tratamente ritonavir mg /200 mg tratamente (ÎI 800 mg/100 mg pe zi (ÎI 95% 800/100 mg pe zi N=346 95% pentru mg o dată pe N=346 pentru o dată pe zi diferenţă) zi N=343 diferenţă) N=343

ARN HIV-1 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% < 50 copii/mlc (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Toţi pacienţii 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d

Cu valori 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% iniţiale ARN (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

HIV < 100,000

Cu valori 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% iniţiale ARN (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

HIV ≥ 100,000

Numărul celulelor

CD4+ la momentul iniţial < 200

Numărul 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% celulelor CD4+ (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d la momentul iniţial ≥ 200

Modificare 137 141 1788 medie faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ a Date bazate pe analiza la săptămâna 48 b Date bazate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii conform algoritmului TLOVR d Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % e Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir /ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la anliza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul Protocolului (OP).

Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul

ARTEMIS. Aceste rezultate s-au menţinu până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului

ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi faţă de Darunavir Sandoz/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,

I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRT.

ODIN

Rezultate Darunavir Darunavir Diferenţa între terapii

Sandoz/ritonavir Sandoz/ritonavir (IÎ 95% din diferenţă) 800/100 mg o dată pe zi 600/100 mg de două + ROB ori pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 opii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)< 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) ≥ 100000

Cu valoarea iniţială a numărului de celule 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)

CD4+ (x 106/l) 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) ≥ 100 < 100 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Cu subtipul HIV-1 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip B 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Tip AE 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Tip C

Modificarea 108 112 -5d (-25; 16) numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel

ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Răspunsul virologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10, comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir /ritonavir N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în 14 numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul 221 celulelor CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale 100% plasmatice a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Pentru rezultate suplimentare privind studiile clinice la pacienți adulți, adolescenți și copii tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg și suspensie orală 100 mg/ml.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfăşurat la 34 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (17 în fiecare braț), a evaluat administrarea de darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 29 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi, poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu

HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistat şi ritonavir inhibă CYP3A, crescând, astfel, considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4,0 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de darunavir 600 mg în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a ritonavir 100 mg, administrat de două ori pe zi de. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de darunavir 600 mg a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este mai mică, în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă, după administrarea unei doze unice de darunavir/ritonavir 400 mg/100 mg a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de

HIV.

După administrarea unei doze unice de darunavir marcat cu 14C 400 mg /ritonavir /100 mg, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au dus la o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 12 pacienţi copii şi adolescenţi, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg, administrat o dată pe zi, determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este în principal metabolizat şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea

Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum. Cu toate acestea, pentru concentrația de darunavir nelegat (adică activ) parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină (n=11)a sarcină (n=11) săptămâni) (n=11) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411

ASC12h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020

Cmin, ng/mlb 1980 ± 839,9 2498 ± 1193 2711 ± 2268 a n=10 pentru ASC b excluzând valoarea C sub LLOQ, n=10 ca referinţă

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină sarcină săptămâni) (± DS mediană) (n=16) (n=14) (n=15)

Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674

ASC12h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572

Cmin ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108 a n=12 pentru postpartum, n=15 pentru al doilea trimestru de sarcină și n=14 pentru al treilea trimestru de sarcină

La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12ore au fost cu 28%, 24% și respectiv cu 17% mai mici, comparativ cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total, Cmax, Cmin şi ASC12ore au fost cu 19%, 17% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu perioada postpartum.

La femeile tratate cudarunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și

ASC12ore au fost mai mici cu 34%, 34% și respectiv cu 32% mai mici, în raport cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12ore au fost cu 31%, 35% și respectiv 50% mai mici, în raport cu perioada postpartum.

Studii toxicologice au fost efectuate la animale la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir.

Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni.

Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne

Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg.

După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi.

Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.

Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină (tip 102)

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul:

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (3350)

Talc

Galben amurg FCF (E 110)

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (3350)

Talc

Oxid roșu de fer (E 172)

Nu este cazul

Pentru blister: 2 ani

Pentru flacoane: 30 luni

După prima deschidere a flaconului: 6 luni, când temperatura de păstrare este sub 25°C.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru flacon: pentru condiții de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.

- Cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii

- Cutii cu blistere din Aluminiu/PVC-PE-PVDC și cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din Aluminiu/PVC-PE-PVDC

Darunavir Sandoz 400 mg

Cutii cu flacon cu 60, 120 (2x60) comprimate filmate

Cutii cu blistere cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate și cutii blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 60x1 comprimate filmate

Darunavir Sandoz 800 mg

Cutii cu flacon cu 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) comprimate filmate

Cutii cu blistere cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate și cutii blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 30x1 comprimate filmate

Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A 540472 Târgu Mureș, Romania

10115/2017/01-08 10117/2017/01-11

Data primei autorizări - Iulie 2017

Iulie 2017