DARUNAVIR KRKA 800mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Krka 400 mg comprimate filmate

Darunavir Krka 800 mg comprimate filmate

Darunavir Krka 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 400 mg.

Darunavir Krka 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Darunavir Krka 400 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galben-brun, ovale, biconvexe, marcate cu S1 pe una dintre fețe.

Dimensiuni: 17 x 8,5 mm.

Darunavir Krka 800 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare brun-roșcat, ovale, biconvexe, marcate cu S3 pe una dintre fețe

Dimensiuni: 20 x 10 mm.

Darunavir Krka, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Krka 400 mg şi 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg:

- netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).

- trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) şi care au ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu darunavir la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea darunavirului (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu darunavir, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte produsele medicamentoase administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir în scopul potenţării (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavirul trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir, după caz.

Acest produs medicamentos este disponibil numai sub formă de comprimate filmate și nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, de exemplu, copii mici. Pentru acești pacienți trebuie verificată disponibilitatea unor forme farmaceutice adecvate de darunavir.

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrată cu alimente. Comprimatele filmate de Darunavir Krka 400 mg și 800 mg pot fi destinate asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

Dozele recomandate sunt următoarele:

- Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi anterior cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi asociată cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate împreună cu alimente. Comprimatele filmate de Darunavir Krka 400 mg și 800 mg pot fi destinate asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

- La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru Darunavir Krka comprimate filmate de 600 mg.

*MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente.

Dozele recomandate sunt următoarele:

- La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN

HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) se poate utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente. Comprimatele de Darunavir Krka 400 mg și 800 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza de 800 mg administrată o dată pe zi.

Doza de alt potenţator farmacocinetic care trebuie utilizat în asociere cu Darunavir Krka la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

- Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir

Krka comprimate de 600 mg.

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Dacă a fost omisă o doză de darunavir şi/sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată, de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza prescrisă de darunavir şi de ritonavir imediat ce este posibil, cu alimente,. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea produsului medicamentos, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de darunavir concomitent cu ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea produsului medicamentos, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de darunavir concomitent cu ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavirul trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavirul este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh); totuşi, darunavirul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavirul nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezipct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir Krka nu trebuie utilizat la copii

- cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3), sau

- cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Pentru recomandări privind dozele la copii, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

Darunavir Krka 600 mg comprimate.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

Pacienţii trebuie instruiţi să ia darunavirul cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă.

Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente, datorită scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:

- Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

- Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3Adecât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al cărorclearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct.

4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir cisapridă dapoxetină domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

- simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavirul trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir Krka utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de

Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavirul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Este necesară prudență la femeile gravide cu tratamente concomitente cu produse medicamentoasecare pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct 4.5 și 5.2).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizareadarunavirului, administrarea darunavirului la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3 063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir /ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavirul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3 063) cu darunavir/ritonavir la0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor aspartat aminotransferază/ alanin aminotransferază (AST/ALT), în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavirul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, dincauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.

Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-aadministrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există doveziconvingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri deosteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate(TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu privire la darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Potenţator farmacocinetic şi produse medicamentoase administrate concomitent

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A:

prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct.4.5).

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelorde transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei produsului medicamentos administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir potențat poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir Krka 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp)au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3Acontraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor, cum este clotrimazolul).

Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) estecontraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de

CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir în asociere cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametri farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Darunavirul are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavirului şi a altor produse medicamentoase în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific.

Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin 'ND”).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “darunavir potenţat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

Tabelul 1. Interacțiuni și recomandări de doze în cazul administrării concomitente cu alte produse medicamentoase

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA CU HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir potențat și dolutegravirdolutegravir C24ore ↓ 38% se pot utiliza fără ajustări aledolutegravir Cmax ↓ 11% dozei.

darunavir ↔*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir altegravir poate determina o cădere asupra concentraţiei plasmatice a moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevantdarunavir. din punct de vedere clinic.

Darunavir potenţat şi raltegravir,poate fi utilizat fără ajustări aledozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir potenţat şi400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND didanozină poate fi utilizată fărădidanozină Cmax ↓ 16% ajustări ale dozei. Didanozinadarunavir ASC ↔ trebuie administrată pe stomaculdarunavir Cmin ↔ gol, astfel trebuie administrată cudarunavir Cmax ↔ 1 oră înainte de sau cu 2 ore dupăadministrarea darunavir potenţat împreună cu alimente.

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale 245 mg o dată pe zi tenofovir Cmin ↑ 37% poate fi indicată când darunavirultenofovir Cmax ↑ 24% potenţat este administrat în# asociere cu tenofovir disoproxil,darunavir ASC ↑ 21% în special la pacienţi cu boli#darunavir Cmin ↑ 24% subiacente sistemice sau renale,#darunavir C ↑ 16% sau la pacienţi care utilizeazămax(↑ tenofovir din cauza efectului asupra medicamente nefrotoxice.

transportului MDR-1 în tubulii renali) Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei.

Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil seface în funcţie de clearance-ul creatininei.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă emtricitabină/tenofovir

Tenofovir ↑ alafenamidă este de 200/10 mg, o dată pe zi, atunci când este utilizată împreună cu darunavir potenţat.

Abacavir Nestudiate. Pe baza diferitelor căi de Darunavir potenţat poate fi

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, uilizată împreună cu aceste

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care INRT, fără a fi necesară ajustarea

Stavudină sunt excretate în principal pe cale renală, dozei.

Zidovudină şi abacavirul, pentru care metabolizarea Darunavir administrat nu este mediată de către CYP450, nu sunt concomitent cu cobicistat scade de anticipat niciun fel de interacţiuni clearance-ul creatininei. pentru aceste substanţe active şi darunavir Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea potenţat. dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu # expunerea crescută la efavirenz darunavir ASC ↓ 13% poate fi indicată când darunavir#darunavir Cmin ↓ 31% administrat împreună cu o doză# mică de ritonavir este utilizat îndarunavir Cmax ↓ 15%asociere cu efavirenz.

(↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A)

Efavirenz în asociere cu(↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A)darunavir /ritonavir 800/100 mgo dată pe zi poate determina Cminsuboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir /ritonavir, trebuieutilizat darunavir/ritonavir 600 mg /100 mg dedouă ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunaviradministrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat cu o doză100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% mică de ritonavir și etravirină etravirină Cmax ↓ 32% 200 mg de două ori pe zi poate fi darunavir ASC ↑ 15% utilizat fără ajustări ale dozei.

darunavir C ↔ Nu se recomandă administrareamindarunavir C ↔ concomitentă de darunavirmaxîmpreună cobicistat (vezi pct.4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir, administrat împreună200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% cu o doză mică de ritonavir poate nevirapină Cmax ↑ 18% fi utilizat concomitent cu # nevirapină fără ajustări ale dozei.darunavir: concentraţiile au fost în Nu se recomandă administrareaconcordanţă cu datele obţinute anterior. concomitentă cu darunavir(↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potenţat poate fi150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% utilizat concomitant cu rilpivirină Cmax ↑ 79% nilpivirină, fără ajustări ale darunavir ASC ↔ dozei.

darunavir Cmin ↓ 11%darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP)-fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir administrat împreună300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% cu o doză mică de ritonavir poateatazanavir Cmax ↓ 11% fi utilizat concomitent cu# atazanavir fără ajustări ale dozei.darunavir ASC ↔ Darunavir administrat împreună#darunavir Cmin↔ cu cobicistat nu trebuie utilizat în#darunavir C ↔ asociere cu alt medicamentmax

Atazanavir: comparaţie între antiretroviral care necesităatazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe potenţare farmacocinetică prinzi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi intermediul administrării în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 concomitente cu un inhibitor al mg de două ori pe zi. CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de douăori pe zi, faţă de darunavir/ritonavir400/100 mg de două ori pe zi în asocierecu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% darunavir, administrat împreunăindinavir Cmax↔ cu o doză mică de ritonavir,# poate fi necesară ajustarea dozeidarunavir ASC ↑ 24%de indinavir de la 800 mg de#darunavir Cmin ↑ 44% două ori pe zi la 600 mg de două# darunavir C ↑ 11% ori pe zi, în caz de intoleranţă.

max

Indinavir: comparaţie între Darunavir administrat împreunăindinavir/ritonavir 800/100 mg de două cu cobicistat nu trebuie utilizat înori pe zi faţă de asociere cu alt medicamentindinavir/darunavir/ritonavir antiretroviral care necesită800/400/100 mg de două ori pe zi potenţare farmacocinetică prin

Darunavir: comparaţie între intermediul administrării darunavir/ritonavir 400/100 mg de două concomitente cu un inhibitor al ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

400/100 mg în asociere cu indinavir 800mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea00 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrată împreună#darunavir Cmax ↓ 17% cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir.

saquinavir Cmin 18% Darunavir administrat împreunăsaquinavir Cmax ↓ 6% cu cobicistat nu trebuie utilizat în

Saquinavir: comparaţie între asociere cu alt medicamentsaquinavir/ritonavir 00/100 mg de două antiretroviral care necesităori pe zi faţă de potenţare farmacocinetică prinsaquinavir/darunavir/ritonavir intermediul administrării 00/400/100 mg de două ori pe zi. concomitente cu un inhibitor al

Darunavir: comparaţie între darunavir/ CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

ritonavir 400/100 mg de două ori pe zifaţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg înasociere cu saquinavir 00 mg de douăori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a400/100 mg de două ori pe zi lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii (ASC) la darunavir culopinavir Cmax ↓ 2% 40%, nu s-au stabilit dozeledarunavir ASC ↓ 38%‡ adecvate în cazul administrării

Lopinavir/ritonavir darunavir Cmin ↓ 51% asocierii.533/133,3 mg de două ori pe darunavir C ‡max ↓ 21%zi lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% De aceea, este contraindicată lopinavir C ↑11% asocierea dintre darunavirmaxdarunavir ASC ↓ 41% potenţat şi combinația darunavir C ↓ 55% medicamentoasămindarunavir C ↓ 21% lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).max‡ pe baza valorilor non-normalizate cudoza.

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Atunci când este administrat 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND concomitent cu darunavirmaraviroc Cmax ↑ 129% potenţat, doza de maraviroc darunavir, ritonavir concentraţiile au fost trebuie să fie de 150 mg de două în concordanţă cu datele obţinute anterior ori pe zi, .

ANTAGONIST α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Este contraindicată asociereaașteaptă ca darunavirul să crească dintre darunavir potenţat şiconcentrațiile plasmatice ale alfuzosinei. alfuzosină (vezi pct. 4.3).(inhibare a CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea concomitentă cumediată prin intermediul CYP3A, şi prin darunavir potenţat poate necesita urmare poate fi inhibată de către scăderea dozei de alfentanil şi darunavir potenţat. necesită monitorizare pentruapariţia riscului de deprimarerespiratorie prelungită sautardivă.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este necesară prudenţă şi, dacă

Flecainidă potenţat să crească concentraţiile este posibil, se recomandă

Lidocaină (administrată plasmatice ale acestor antiaritmice. monitorizarea concentraţieisistemic) (inhibare a CYP3A și/sau CYP2D6) terapeutice a acestor antiaritmiceîn cazul administrării

Mexiletinăconcomitente cu darunavir

Propafenonăpotenţat.

Este contraindicată administrarea

Dronedaronă concomitentă de darunavir

Ivabradină potenţat şi amiodaronă, bepridil,

Chinidină dronedaronă, ivabradină,

Ranolazină chinidină sau ranolazină (vezipct. 4.3).

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND indice terapeutic îngust, estedigoxină Cmax ↑ 29% recomandat să fie prescrisă doza(↑digoxină datorită inhibării probabile a cea mai mică

P-gp) posibil de digoxină în caz cădigoxina este administratăconcomitent pacienţilor aflaţi întratament cu darunavir potenţat.

Doza de digoxină trebuie stabilităatent pentru a obţine efectulclinic dorit, în timp ce esteevaluată starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în cazul 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% administrării concomitente de claritromicină Cmax ↑ 26% claritromicină cu darunavir# potenţat.darunavir ASC ↓ 13%#darunavir Cmin ↑ 1% În cazul pacienţilor cu#darunavir Cmax ↓ 17% insuficienţă renală trebuie

Nu au fost detectabile concentraţiile consultat Rezumatul metabolitului 14-OH-claritromicină Caracteristicilor Produsuluicând s-a administrat concomitent cu pentru doza recomandată dedarunavir /ritonavir. claritromicină.

(↑ claritromicină din cauza inhibării

CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavir Nu este recomandată utilizarea

Rivaroxaban potenţat concomitent cu aceste darunavir potenţat concomitentanticoagulante poate să crească cu un anticoagulant oral direct concentraţiile plasmatice ale (AOD) care este metabolizat de anticoagulantului. CYP3A4 și transportat de P-gp, (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp). deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare .

Dabigatran etexilat dabigatran etexilat (150 mg): Darunavir/ritonavir:

Edoxaban darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză Când darunavir este administrat unică: concomitent cu ritonavir, trebuie dabigatran ASC ↑ 72%avută în vedere monitorizarea dabigatran Cmax ↑ 64%clinică și/sau reducerea dozei de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată AOD, atunci când AOD este pe zi: transportat de P-gp, dar nu este dabigatran ASC ↑ 18% metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran Cmax ↑ 22% dabigatran etexilat și edoxaban.

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză

Darunavir/cobicistat:

unică:dabigatran ASC ↑ 164% Cand darunavir este administrat dabigatran Cmax ↑ 164% concomitent cu cobicistat, trebuie avută în vedere monitorizarea darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată clinică și reducerea dozei atunci pe zi: când AOD este transportat de P-dabigatran ASC ↑ 88% gp, dar nu este metabolizat de dabigatran Cmax ↑ 99%

CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban.

Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de darunavirpotențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor

Clopidogrel (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei

P).

Este contraindicată administrarea

Nestudiată. Administrarea concomitentă de concomitentă de darunavir clopidogrel cu darunavir potenţat poate potenţat și dabigatran sau scădea concentrația plasmatică a ticagrelor (vezi pct. 4.3).metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a Nu este recomandată clopidogrelului. administrarea concomitentă a clopidogrel cu darunavir potenţat.

Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia

CYP (de exemplu, prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir potenţat, pot fi (INR) trebuie monitorizat atunci modificate concentraţiile plasmatice de când warfarina este administrată warfarină. concomitent cu darunavirpotenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir administrat împreună

Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor cu o doză mică de ritonavir nuplasmatice ale darunavirului şi trebuie utilizat concomitent cupotenţatorului farmacocinetic. aceste medicamente.(inducţia enzimelor CYP450) Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cudarunavir/cobicistat (vezi pct.4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% ajustare a dozei pentrucarbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir/ritonavir. Dacă estedarunavir ASC ↔ necesar să se administrezedarunavir C ↓ 15% concomitent darunavir /ritonavirmindarunavir C ↔ şi carbamazepină, pacienţiimaxtrebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverselegate de carbamazepină.

Concentraţiile plasmatice decarbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteiatrebuie stabilită treptat pentru unrăspuns adecvat.

Pe baza acestor date, este posibilsă fie necesară reducerea dozeide carbamazepină cu 25 până la50% în prezenţadarunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de carbamazepină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.3).

Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a Se recomandată monitorizarea darunavir potenţat cu clonazepam poate clinică atunci când darunavircreşte concentraţiile plasmatice ale potenţat este administrat clonazepam. concomitent cu clonazepam.(inhibarea CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓37 % se administrează concomitent cu

Sertralină paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir potenţat, abordarea 50 mg o dată pe zi #darunavir ASC ↔ recomandată este scăderea dozei #darunavir Cmin ↔ antidepresivului pe baza#darunavir Cmax ↔ evaluării clinice a răspunsuluisertralină ASC ↓ 49% antidepresiv.sertralină Cmin ↓ 49% În plus, pacienţii tratați cu o dozăsertralină Cmax ↓ 44% stabilă din aceste antidepresive şi #darunavir ASC ↔ care încep tratamentul cu#darunavir Cmin ↓ 6% darunavir potenţat trebuie#darunavir Cmax ↔ monitorizaţi pentru a observa

Spre deosebire de aceste date pentru răspunsul antidepresiv.darunavir/ritonavir, asociereadarunavir/cobicistat poate creşte În cazul administrării darunavirconcentraţiile plasmatice ale acestor potenţat concomitent cu aceste

Amitriptilină antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau antidepresive, se recomandă

Desipramină CYP3A). monitorizare clinică şi poate fi

Imipramină Utilizarea darunavir potenţat concomitent necesară ajustarea dozei

Nortriptilină cu aceste antidepresive poate creşte antidepresivului.

Trazodonă concentraţiile antidepresivului.

(inhibare a CYP2D6 şi/sau CYP3A)

ANTIDIABETICE

Metformină Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu darunavirteoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat împreună cu administrat împreună cu cobicistat să cobicistat este recomandată crească concentraţiile plasmatice ale monitorizarea atentă a pacientuluimetforminei. (inhibarea MATE1) şi ajustarea dozei de metformină(nu se aplică pentru darunaviradministrat împreună cu ritonavir).

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă și darunavir potențat.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuieconcentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cuvoriconazolului (inducţia enzimelor darunavir potenţat, cu excepţia

CYP450). cazului în care evaluarea

Concentraţiile de voriconazol pot creşte raportului risc/beneficiu justificăsau scădea în cazul administrării utilizarea voriconazolului.concomitente cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (inhibareaenzimelor CYP450).

Fluconazol Nestudiată. Darunavir potenţat poate creşte Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea

Itraconazol antifungicelor, iar posaconazol, clinică.isavuconazol, itraconazol sau fluconazol

Posaconazol Când este necesară administrarea pot creşte concentraţiile de darunavir concomitentă, doza zilnică de (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp). itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavirpotenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.

darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional).

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir potenţat poate hepatică normală se recomandatăcreşte expunerea la colchicină. o scădere a dozei de colchicină(inhibarea CYP3A şi/ sau P-gp) sau o întrerupere a tratamentuluicu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potenţat.

La pacienţii cu insuficienţărenală sau hepatică estecontraindicată administrarea decolchicină concomitent cudarunavir potenţat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/ Lumefantrină artemeter ASC↓16% Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, artemeter Cmin↔ darunavir potenţat şi 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter Cmax↓ 18% artemeter/lumefantrină se poate dihidroartemisinină ASC ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor;dihidroartemisinină C ↔ totuşi, din cauza creşteriimindihidroartemisinină C ↓ 18% expunerii la lumefantrină, estemaxlumefantrină ASC ↑ 175 % necesară prudenţă.

lumefantrină Cmin↑ 126 %lumefantrină Cmax↑ 65 % darunavir ASC ↔darunavir Cmin ↓ 13%darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Administrarea concomitentă de

Rifapentină sunt inductori puternici ai activităţii rifapentină şi darunavir potenţat

CYP3A şi s-a demonstrat că determină o este contraindicată.scădere marcată a concentraţiilor Administrarea concomitentă deplasmatice ale altor inhibitori de protează, rifampicină şi darunavir potenţatceea ce poate avea ca rezultat pierderea este contraindicată (vezi pct.răspunsului virologic şi o dezvoltare a 4.3).rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450).

În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiiloradverse hepatice.

Rifabutină rifabutină ASC** ↑ 55% O reducere a dozei de rifabutină150 mg o dată la fiecare două rifabutină C **min ↑ ND cu 75% din doza uzuală dezile rifabutină C **max ↔ 300 mg pe zi (adică rifabutinădarunavir ASC ↑ 53% 150 mg la interval de două zile)darunavir Cmin ↑ 68% şi monitorizarea atentă a darunavir Cmax ↑ 39% evenimentelor adverse

** suma părţilor active ale rifabutinei determinate de rifabutină este(medicamentul mamă + metabolitul 25-O- necesară la pacienţii cărora li sedezacetil) administrează concomitent darunavir administrat împreună

Studiul clinic de interacţiune cu ritonavir. În cazul unor medicamentoasă a demonstrat o expunere probleme de siguranţă, trebuiezilnică sistemică comparabilă pentru avute în vedere o creştererifabutină între monoterapia cu doza de ulterioară a intervalului dintre300 mg o dată pe zi şi un tratament cu administrarea dozelor dedoza de 150 mg administrată la interval rifabutină şi/sau monitorizareade două zile concomitent cu darunavir/ concentraţiilor de rifabutină.ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), Trebuie luate în considerare cu o creştere de aproape 10 ori a ghidurile oficiale privindexpunerii zilnice la meabolitul activ 25- tratamentul adecvat al

O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a tuberculozei la pacienţii infectaţisumei părţilor active ale rifabutinei cu HIV.(medicamentul mamă +metabolitul 25- Pe baza profilului de siguranţă al

O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, darunavir/ritonavir, această în timp ce Cmax a rămas comparabilă. creştere a expunerii la darunavir

Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de în prezenţa rifabutinei nureferinţă de 150 mg o dată pe zi. necesită ajustarea dozei pentrudarunavir/ritonavir.(Rifabutina este un inductor şi un substrat Pe baza modeluluipentru CYP3A). O creştere a expunerii farmacocinetic, această reduceresistemice la darunavir a fost observată de 75% a dozei este, decând darunavir administrat concomitent cu asemenea, aplicabilă dacă 100 mg ritonavir a fost administrată pacienţilor li se administrează concomitent cu rifabutină (150 mg o dată rifabutină la alte doze decât la fiecare două zile). 300 mg/zi.

Nu este recomandatăadministrarea concomitentă derifabutină cu darunaviradministrat împreună cucobicistat.

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile plasmatice ale

Nilotinib potenţat să crească concentraţiile acestor medicamente pot creşte

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. în cazul administrării

Vincristină (inhibarea CYP3A) concomitente cu darunavirpotenţat ceea ce duce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate,de obicei, cu acestemedicamente.

Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a unuia dintre aceşti agenţi

Everolimus neoplazici cu darunavir potenţat.

Irinotecan

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan şi darunavir potenţat..

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Administrarea concomitentă potenţat să crească concentraţiile darunavir potenţat şi quetiapinăplasmatice ale acestor antipsihotice este contraindicată deoarece(inhibarea CYP3A) poate creşte toxicitatea quetiapinei.

Concentraţiile plasmaticecrescute de quetiapină pot ducela comă (vezi pct. 4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir În cazul administrării

Risperidonă potenţat să crească concentraţiile concomitente cu darunavir

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. potenţat, poate fi necesară o(inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) reducere a dozei acestor medicamente.

Lurasidonă Este contraindicată administrarea

Pimozidă concomitentă de darunavir

Sertindol potenţat şi pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).

β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este recomandată monitorizare

Metoprolol potenţat să crească concentraţiile clinică atunci când darunavir

Timolol plasmatice ale acestor β-blocante. potenţat se administrează(inhibare a CYP2D6) concomitent cu β-blocante.

Trebuie avută în vederereducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este recomandată monitorizarea

Diltiazem potenţat să crească concentraţiile clinică a efectelor terapeutice și

Felodipină plasmatice ale blocantelor canalelor de a reacțiilor adverse atunci când

Nicardipină calciu aceste medicamente sunt

Nifedipină (inhibare a CYP3A și/sau CYP2D6) administrate concomitent cu

Verapamil darunavir potențat.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi metabolizați în Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care Administrarea concomitentă de principal de CYP3A (inclusiv au fost administrate concomitent capsule darunavir potențat și betametazonă, budezonidă, de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu corticosteroizi (toate metodele de fluticazonă, mometazonă, 50 μg propionat de fluticazonă intranazal administrare) care sunt prednison, triamcinolon) (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi metabolizați de CYP3A poate sănătoşi, concentraţiile plasmatice de crește riscul apariției efectelor propionat de fluticazonă au crescut corticosteroide sistemice, inclusiv semnificativ, în vreme ce valorile sindromul Cushing și supresia cortizolului endogen au scăzut cu suprarenală.aproximativ 86% (interval de încredere Administrarea concomitentă cu 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi corticosteroizi metabolizați de anticipate la administrarea inhalatorie a CYP3A nu este recomandată fluticazonei. La pacienţii în tratament cu decât dacă beneficiul potențial ritonavir şi fluticazonă administrată pentru pacient depășește riscul, intranazal sau pe cale inhalatorie au fost caz în care pacienții trebuie raportate efecte corticosteroidiene monitorizați pentru efecte sistemice, incluzând sindromul Cushing sistemice de tip steroidic.şi inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se Pentru utilizarea pe termen lung, cunosc efectele unei expuneri sistemice trebuie luați în considerare, în mari la fluticazonă asupra concentraţiilor special, corticosteroizi alternativi plasmatice de ritonavir. care sunt dependenți într-o măsură

Alți corticosteroizi: nestudiată. mai mică de metabolismul

Concentrațiile plasmatice ale acestor CYP3A, de ex. beclometazonă.medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu darunavir stimulat, ceea ce duce la scăderea concentrațiilor serice de cortizol.

Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cudarunavir potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată bosentan şi darunavir potenţat poate tolerabilitatea pacienţilor la creşte concentraţiile plasmatice ale bosentan când se administrează bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan să concomitent cu darunavirscadă concentraţiile plasmatice ale împreună cu o doză mică dedarunavirului şi/sau ale potenţatorului său ritonavir.

farmacocinetic. Nu este recomandată (inducţie a CYP3A) administrarea de darunavirpotențat cu cobicistat concomitent bosentan.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea Este contraindicată administrareala grazoprevir. concomitentă de darunavir(inhibarea CYP3A și OATP1B) potenţat şi elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, Nu este recomandată darunavirul potenţat este posibil să crească administrarea concomitentă de expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. darunavir potenţat și (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau glecaprevir/pibrentasvir.

OATP1B1/3)

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare (Hypericum Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea Darunavir potenţat nu trebuieperforatum) să scadă concentraţiile plasmatice ale utilizat concomitent cu preparatedarunavir sau ale potenţatorilor săi din plante care conţin sunătoarefarmacocinetici. (Hypericum perforatum), (vezi(inducţia CYP450). pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întrerupereaadministrării sunătoarei. Efectulinductor enzimatic poate persistacel puţin 2 săptămâni dupăîncetareatratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca lovastatina Concentraţiile plasmatice

Simvastatină şi simvastatina să aibă concentraţii crescute de lovastatină sau plasmatice semnificativ crescute când simvastatină pot cauza miopatie, sunt administrate concomitent cu inclusiv rabdomioliză. De aceea darunavir potenţat. (inhibarea CYP3A) este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavirpotenţat cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatin ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 ori administrarea concomitentă de atorvastatin Cmax ↑ ≈2 ori atorvastatină cu darunavir#darunavir/ritonavir potenţat, se recomandă iniţiereatratamentului cu o doză de 10 mgatorvastatină ASC ↑ 290% Ω o dată pe zi. Creşterea treptată aatorvastatină Cmax ↑ 319% Ω dozei de atorvastatină poate fiatorvastatină Cmin ND Ω ajustată după răspunsul clinic.

Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină Cmax ↑ 63% pravastatină şi darunavir potenţat,¶ la un subgrup limitat de subiecţi a se recomandă iniţierea fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi rosuvastatină C ↑ 144%║max administrarea concomitentă de ║ bazate pe datele publicate cu darunavir/ritonavir rosuvastatină şi darunavirpotenţat, se recomandă iniţierea rosuvastatină ASC ↑ 93%§ tratamentului cu cea mai mică rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ doză posibilă de rosuvastatină şi rosuvastatină Cmin ND§ creşterea treptată a acesteia pân㧠cu darunavir/cobicistat 800/150 mg la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Administrarea concomitentă este aşteaptă ca darunavir potenţat să crească contraindicată (vezi pct. 4.3).

expunerea la lomitapidă, atunci când sunt administrate concomitent.

(inhibarea CYP3A).

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat poate fi150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmax ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când acestea concomitente, este necesară

Tacrolimus sunt administrate concomitent cu monitorizarea terapeutică a darunavir potenţat. (inhibarea CYP3A) imunosupresorului.

Everolimus Nu este recomandată utilizareaeverolimus concomitent cudarunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir potenţat poate concomitentă a salmeterolului şi creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir potenţat. Administrareasalmeterolului. concomitentă cu salmeterol poatedetermina creşterea riscului deevenimente adversecardiovasculare, inclusivprelungirea intervalului QT,palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% dozei de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o dată R(-) metadone Cmax ↓ 24% administrării concomitente cu pe zi Pe de altă parte, este de aşteptat ca darunavir potenţat. Ajustareadarunavir /cobicistat să crească dozei de metadonă poate fi concentraţiile plasmatice de metadonă necesară când sunt administrate (vezi RCP cobicistat). concomitent o perioadă mailungă de timp. De aceea, serecomandă monitorizarea clinică,deoarece terapia de întreţinerepoate să fie ajustată la uniipacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe zi buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost norbuprenorfină ASC ↑ 46% stabilită. Este posibil să nu fienorbuprenorfină Cmin ↑ 71% necesare ajustări ale dozei lanorbuprenorfină Cmax ↑ 36% administrarea concomitentă cu naloxonă ASC ↔ darunavir potențat, dar senaloxonă Cmin ND recomandă o monitorizare clinică naloxonă Cmax ↔ atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, Se recomandă monitorizare clinică

Oxicodonă darunavir potenţat poate determina atunci când darunavir potenţat este

Tramadol creşterea concentraţiilor plasmatice ale administrat concomitent cu aceste acestor analgezice. analgezice.(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă ASC ↑ 58%€ Când darunavir este administrat

Etinilestradiol drospirenonă Cmin ND€ concomitent cu un produs care (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) drospirenonă C €max ↑ 15% conţine drospirenonă, se etinilestradiol ASC  30%€ recomandă monitorizare clinică, etinilestradiol Cmin ND€ datorită potenţialei etinilestradiol C €max  14% hiperpotasemii.

€ cu darunavir/cobicistatetinilestradiol ASC ↓ 44% β Măsurile contraceptive

Etinilestradioletinilestradiol C ↓ 62% β alternative sau suplimentare sunt

Noretindronă minetinilestradiol C ↓ 32% β recomandate când35 µg/1 mg o dată pe zi maxnoretindronă ASC ↓ 14% β contraceptivele pe bază denoretindronă C ↓ 30% β estrogeni sunt administrateminnoretindronă C ↔ β concomitent cu darunavirmaxβ cu darunavir/ritonavir potenţat. Pacientele careutilizează estrogeni ca terapie de substituţie trebuie monitorizateclinic pentru semne deinsuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul disfuncției Într-un studiu de interacţiune# fost Este contraindicată administrareaerectile observată o expunere sistemică concomitentă de avanafil şi

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).

Sildenafil administrării unei doze unice de 100 mg Utilizarea concomitentă a altor

Tadalafil sildenafil şi administrării unei doze unice inhibitori de PDE-5, pentru

Vardenafil de 25 mg sildenafil concomitent cu tratamentul disfuncţiei erectile, darunavir potențat cu o doză mică de cu darunavir potenţat trebuieritonavir. efectuată cu prudenţă. Dacă esteindicată utilizarea darunavirpotenţat concomitent cusildenafil, vardenafil sautadalafil, se recomandă casildenafil în doză unică să nudepăşească 25 mg în 48 de ore,vardenafil în doză unică să nudepăşească 2,5 mg în 72 ore sautadalafil în doză unică să nudepăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiuniihipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale stabilită o doză sigură şi eficace

Sildenafil pulmonare şi darunavir potenţat poate sildenafil administrat cu

Tadalafil creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir potenţat. Există un sildenafilului sau tadalafilului. potenţial crescut de evenimente (CYP3A inhibition) adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicatăadministrarea concomitentă dedarunavir potenţat şi sildenafiladministrat pentru tratamentulhipertensiunii arterialepulmonare (vezi pct. 4.3). Pentrutratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat poate fi20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu#darunavir Cmax ↔ inhibitorii pompei de protoni,fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare

Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare clinică în cazul administrării

Diazepam prin intermediul CYP3A. darunavir potenţat concomitent

Administrarea concomitentă cu cu concomitent cu acestedarunavir potenţat poate determina o sedative/ hipnotice şi avută încreştere mare a concentraţiei plasmatice a vedere scăderea dozei acestoracestor medicamente. sedative/ hipnotice.

Estazolam În cazul în care midazolam administrat Dacă midazolam este administrat

Flurazepam parenteral este administrat concomitent parenteral concomitent cu

Midazolam (parenteral) cu darunavir potenţat în asociere cu o darunavir potenţat, administrarea

Zolpidem doză mică de ritonavir, acesta poate trebuie efectuată într-o unitate dedetermina o creştere mare a concentraţiei terapie intensivă (UTI) sau unitateacestei benzodiazepine. Datele obţinute în similară, care asigură cazul utilizării concomitente de monitorizare clinică atentă şi midazolam parenteral cu alţi protează abordare medicală adecvată în caz sugerează o posibilă 3-4 ori a de deprimare r espiratorie şi/sau concentraţiilor plasmatice midazolam. sedare prelungită. Trebuie luată înconsiderare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză midazolam.

Este contraindicată administrarea

Midazolam (oral) de darunavir potenţat

Triazolam concomitent cu triazolam sau midazolam utilizat oral (vezi pct. 4.3).

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat și dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse ale

Solifenacină fesoterodinei sau solifenacinei, reducerea dozei de fesoterodină

I I I sau solifenacină poate fi necesară. I #Au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze).†

Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şitipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublăcu inhibitori de protează.‡Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale, cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (00 mg/kg/zi) a rezultat o acţiune toxicăasupra puilor.

Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu Darunavir Krka.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezipct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportatameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrată concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2 613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fostobservată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă deintensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului cobicistat.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi< 1/00) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacții adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (lamedicament)

Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente insomnie

Mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale*, coşmaruri, scăderea libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului

Mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente vertij

Mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit peelectrocardiogramă, tahicardie

Rare infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare rinoree

Foarte frecvente diaree

Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente creştere a alanin aminotransferazei*

Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil transferazei

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare,maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase) , prurit

Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii,dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor

Mai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere acreatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare scăderea clearance-ului renal al creatininei

Rare nefropatie indusă de cristale§

Mai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză §reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

Tabelul 3. Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente sindromul inflamator de reconstrucţie imună

Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie,hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Frecvente vise anormale

Foarte frecvente cefalee

Foarte frecvente diaree, greaţă

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice

Mai puţin frecvente pancreatită acută

Frecvente creştere a enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţie maculară, maculopapulară, eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică)

Frecvente angioedem, prurit, urticarie

Rare reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson*

Cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exanthematoasa generalizată, acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente mialgii

Mai puțin frecvente osteonecroză*

Rare nefropatie indusă de cristale*§

Mai puţin frecvente ginecomastie*

Frecvente fatigabilitate

Mai puţin frecvente astenie

Investigaţii diagnostic

Frecvente creştere a creatininei plasmatice

*aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat.§reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost, de cele mai multe ori, uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cucontinuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei tratamentului cu darunavir și ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Printre cei 1 968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca, mai ales pacienţii infectaţi concomitent, să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat in Anexa V.

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3 200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1 600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (K -

D de 4,5 x 1012M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umanedin sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui numărmare de izolate primare de HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei.

Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

Tabelul 4. Dezvoltarea mutațiilor proteazei HIV-1 și pierderea susceptibilității la IP în cazul eșecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN și TITAN

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir800/100 mg o dată 800/100 mg o dată 600/100 mg de 600/100 mgpe zi N=343 pe zi N=294 două ori pe zi de două ori pe zi

N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)eşecurilor virologicea, n (%)

Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Subiecţi fără antecedente 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP principale 0/43 1/60 0/42 6/28(majore) IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IPdarunavir 0/39 1/58 0/41 3/26amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22tipranavir 0/39 0/58 0/4/25aTLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)blistele IAS-SUA

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3 309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP. În eşecurile virologice din studiul GS-US-216-130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP HIV.

Efectul de potenţare farmacocinetică a altui potențator farmacocinetic asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi, sau cu alt potențator farmacocinetic.

Parametri farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu ritonavir.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zila pacienţii caru nu au mai fost trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de săptămâni a datelor din studiul ARTEMIS de fază III, aflat în desfăşurare, randomizat, controlat, deschis, privind tratamentul antiretroviral al pacienţilor netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat ca regim cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim de fond fix, ce a constat din tenofovir fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS

Tabelul 5. Datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni și la 96 de săptămâni a studiului

ARTEMIS

ARTEMIS

Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate darunavir/ Lopinavir/ Diferenţa de darunavir/ Lopinavir Diferenţa deritonavir ritonavir tratament (IÎ ritonavir /ritonavir tratament (IÎ800/100 mg o 800/200 mg pe 95% al 800/100 mg 800/200 mg 95% al dată pe zi zi diferenţei) o dată pe zi pe zi diferenţei)

N= 343 N= 346 N= 343 N= 346

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc

Toţi pacienţii 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7;14,7)d(-0,5;11,2)d

Nivel iniţial

ARN-HIV 85,8% (194/226) 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%< 100 000 (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d

Nivel iniţial

ARN-HIV 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 76,1% 62,5% 13,6% (1,9; ≥ 100 000 24,1)d (89/117) (75/120) 25,3)d

Număr iniţial de 79,4% (112/141) 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% (3,5; celule CD4+ < 200 (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) 24,2)d

Număr iniţial de 86,6% (175/202) 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%celule CD4+ ≥ 200 (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

Modificări faţă de 137 14788momentul iniţial în numărul celulelor

CD4+ (x 106/l)eaDate fundamentate pe analiza la săptămâna 48bDate fundamentate pe analiza la săptămâna 96cConsideraţii după algoritmul TLOVRdPe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul %eNeterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienţilor cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul 'În Intenţie-de-Tratament (IDT)”, cât şi în braţul 'În protocol (PP)” la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul Artemis.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zila pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis, care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 s-a administrat anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 00 copii/ml.

Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos).

Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

Tabelul 6. Datele de eficacitate din studiul ODIN

ODIN

Rezultate darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii800/100 mg o dată pe zi + 600/100 mg de două ori pe (IÎ 95% din diferenţă)

ROB zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Cu valoarea iniţială ARN

HIV-1 (copii/ml)< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)106/l) 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)≥ 100< 100

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16)mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)eaConsideraţii conform algoritmului TLOVRbPe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns %cSubtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPXdDiferenţa în medieeConsiderarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg, o dată pe zi, nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau

ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţiinfectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat darunavir/ritonavir800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fostdefinit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10 comparativ cu momentul iniţial.

Tabelul 7. Datele de eficacitate din studiul DIONE

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 darunavir/ritonavir

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în 14numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul 221celulelor CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale 100%plasmaticeaConsideraţii după algoritmul TLOVR.bNon-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii multiexperimentaţi cu

TAR, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Krka 600 mg comprimate.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.

Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de88,1 ± 59,0 l (media ±DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă, în principal, o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină.

Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavirului comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără

MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule

CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unui studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavirul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavirul este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi,concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-

Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie să fie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, îngeneral, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul dedarunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Tabelul 8. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=12)a (n=12) (n=12)

Cmax, ng/ml 4 668 ± 97 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364

ASC12h, ng.oră/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 69 2 851 ± 2 216a n=11 pentru ASC12h

Tabelul 9. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 98 7 310 ± 1 704

ASC24h, ng.oră/ml 62 289 ± 16 234 612 ± 13 790 92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml 48 ± 542 75 ± 594 1 473 ± 41

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și, respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și, respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii individuale ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Tabelul 10. Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru Al treilea trimestru Postpartum darunavir total de sarcină de sarcină (6-12 săptămâni)(media ± DS) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199

ASC24h, ng.oră/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și, respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 00 mg/kg/zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă, expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 00 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi00 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolanii masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Hidroxipropilceluloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină silicificată (celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru)

Stearat de magneziu

Alcool (poli)vinilic

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172) - numai pentru comprimatele filmate de 400 mg

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul

3 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 3 luni.

A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a flaconului, vezi pct. 6.3.

Darunavir Krka 400 mg comprimate filmate:

Flacon din PEÎD cu capac din PP, cu sistem de închidere securizat pentru copii și desicant:

- 30 comprimate: 1 flacon cu 30 comprimate filmate,

- 60 comprimate: 2 flacoane a câte 30 comprimate filmate,

- 90 comprimate: 3 flacoane a câte 30 comprimate filmate,

- 180 comprimate: 6 flacoane a câte 30 comprimate filmate.

Darunavir Krka 800 mg comprimate filmate:

Flacon din PEID cu capac din PP, cu sistem de închidere securizat pentru copii și desicant:

- 30 comprimate: 1 flacon cu 30 comprimate filmate,

- 90 comprimate: 3 flacoane a câte 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Darunavir Krka 400 mg:30 comprimate filmate: EU/1/17/1249/00160 comprimate filmate: EU/1/17/1249/00290 comprimate filmate: EU/1/17/1249/003180 comprimate filmate: EU/1/17/1249/004

Darunavir Krka 800 mg :30 comprimate filmate: EU/1/17/1249/00990 comprimate filmate: EU/1/17/1249/010

Data primei autorizări: 26 Ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 Noiembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.