DARUNAVIR GLENMARK 600mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate filmate

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir propilenglicolat echivalent cu darunavir 600 mg.

Fiecare comprimat filmat conține galben amurg FCF (E110) 3 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 114 mg.

Fiecare comprimat filmat conține propilenglicol 83 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate filmate

Comprimat oval de culoare portocalie, marcat cu “600” pe una dintre fețe, cu dimensiuni: lungime: aproximativ 20,2 și lăţime: aproximativ 10,2 mm.

Darunavir Glenmark, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate, poate fi utilizat pentru a administra schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2):

- pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cadrul terapiei antiretrovirale (TAR) - la pacienți adulți tratați anterior, inclusiv cei trataţi cu terapie înalt activă.

- pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți, de la vârsta de 3 ani, cu greutatea de cel puțin 15 kilograme.

În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Glenmark administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului administrat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea Darunavir Glenmark trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Glenmark, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu modifice doza, forma farmaceutică, sau să nu întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Darunavir Glenmark trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Glenmark, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Darunavir poate fi disponibil și sub formă de suspensie orală pentru utilizare la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele.

Pacienți adulți tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, administrate împreună cu alimente.

Pentru recomandările de dozaj la pacienţii netrataţi anterior cu TAR trebuie consultat

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Glenmark 400 mg şi 800 mg comprimate filmate.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR

Doza de darunavir şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.

Doza recomandată pentru tratamentul pacienților pediatrici (cu vârsta între 3 şi 17 ani) care nu au primit tratament anterior cu Darunavir Glenmark comprimate filmate și ritonavira

Greutatea corporală (kg) Doza (o dată pe zi împreună cu alimente)≥ 15 kg şi < 30 kg 600 mg Darunavir Glenmark/100 mg ritonavir o dată pe zi ≥ 30 kg şi < 40 kg 675* mg Darunavir Glenmark /100 mg ritonavir o dată pe zi ≥ 40 kg 800 mg Darunavir Glenmark /100 mg ritonavir o dată pe zi a ritonavir soluție orală 80 mg/l

* această doză nu poate fi obținută cu concentrațiile acestui medicament disponibile pe piață. Trebuie utilizate alte medicamente care conțin darunavir pentru a administra această doză.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu TAR

Se recomandă administrarea Darunavir Glenmark de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente.

Se poate utiliza un regim de tratament cu administrare o dată pe zi ce include Darunavir Glenmark administrat în asociere cu ritonavir şi alimente, la pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l.

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V.

Doza de Darunavir Glenmark şi ritonavir la copii şi adolescenţi în funcţie de greutate este furnizată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de Darunavir Glenmark în asociere cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi).

Doza recomandată pentru tratamentul pacienților pediatrici (cu vârsta între 3 şi 17 ani) care nu au primit tratament anterior cu Darunavir Glenmark comprimate filmate și ritonavira

Greutatea corporală (kg) Doza (o dată pe zi împreună Doza (de două ori pe zi cu alimente) împreună cu alimente) ≥ 15 kg şi < 30 kg 600 mg Darunavir 375 mg Darunavir

Glenmark/100 mg ritonavir o Glenmark/50 mg ritonavir o dată pe zi dată pe zi ≥ 30 kg şi < 40 kg 675 mg* Darunavir Glenmark 450 mg Darunavir Glenmark /100 mg ritonavir o dată pe zi /60 mg ritonavir o dată pe zi ≥ 40 kg 800 mg Darunavir Glenmark 600 mg Darunavir Glenmark /100 mg ritonavir o dată pe zi /100 mg ritonavir o dată pe zi acu ritonavir soluție orală 80 mg/l.

* această doză nu poate fi obținută cu concentrațiile acestui medicament disponibile pe piață. Trebuie utilizate alte medicamente care conțin darunavir pentru a administra această doză.

La copiii şi adolescenţii trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la copiii şi adolescenţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat regimul de tratament Darunavir

Glenmark/ritonavir cu administrare o dată pe zi iar cel cu administrare de două ori pe zi este recomandat la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

Dacă este omisă o doză de Darunavir Glenmark şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de Darunavir Glenmark şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Glenmark trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Darunavir este metabolizat de către sistemul hepatic. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasă A Child-Pugh) sau moderată (Clasă B Child-Pugh), totuși, darunavir trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică sevră poate duce la creșterea expunerii la darunavir și la o modificare a profilului de siguranță al acestuia. Prin urmare, darunavir nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasă C Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Darunavir/ritonavir nu trebuie utilizate la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Darunavir/ritonavir nu strebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Doza de Darunavir Glenmark şi ritonavir la copii şi adolescenţi în funcţie de greutate este furnizată în tabelul de mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Darunavir Glenmark trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Glenmark împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir în interval de 30 minute după terminarea mesei. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi. 4.4, 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasă C Child-Pugh).

Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir asociată cu ritonavir în doză mică (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu:  alfuzosin  amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină  astemizol, terfenadină  colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)  derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)  elbasvir/grazoprevir  cisapridă  dapoxetină  domperidone  naloxegol  lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)  triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5);  sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil  simvastatină, lovastatină, lomitapidă (vezi pct. 4.5);  dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție, în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir Glenmark trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2).

Ca urmare, în aceste situații, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir înainte de începerea tratamentului cu Darunavir Glenmark.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir, prin urmare nu este recomandată.

Darunavirul se leagă predominant de α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteine a medicamentelor legate în proporţie mare de α1- glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule

CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de

Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV- 1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Tratamentul cu darunavir/ritonavir trebuie întrerupt imediat dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavir conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Glenmark trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamide.

Hepatita indusă de medicamente (de exemplu hepatita acută, hepatita citolitică) a fost raportată în tratamentul cu darunavir. Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru disfuncţie hepatică, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavir trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific.

Monitorizarea concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit acest tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în cadrul stabilirii reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate.

Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi poate determina

Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat regimul de dozaj Darunavir Glenmark/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi.

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență totală de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate conține galben amurg FCF (E110) care poate cauza reacții alergice.

Fiecare comprimat de Darunavir Glenmark 600 mg comprimate conţine propilenglicol 83,33 mg.

Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce reacţii adverse grave la nou-născuți.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Medicamente care pot fi afectate de administrarea concomitantă de darunavir cu ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizată numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonăă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir și ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir).

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă

CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin 'ND).

Câteva studii de interacţiune (indicate prin simbolul # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Ca urmare, efectele administrării concomitente a medicamentelor pot fi subestimate, fiind recomandată monitorizarea clinică a siguranței în administrare.

Lista de mai jos, cu exemple de interacțiuni medicament-medicament nu este completă, de aceea informațiile despre fiecare medicament care este administrat concomitant cu darunavir trebuie consultate în cee ace privește calea de metabolizare, căi de interacțiune, riscuri potențiale și măsurile specific care trebuie luate în cazul administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN

CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Modificarea Recomandări privind după aria terapeutică mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir administrat dolutegravir C24h ↓ 38% concomitent cu o doză mică de dolutegravir Cmax ↓ 11% ritonavir şi dolutegravir se pot darunavir ↔ * utiliza fără ajustări ale dozei.

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentraţiei plasmatice scădere moderată a concentraţiei a darunavir nu pare a fi plasmatice a darunavir. relevant din punct de vedere clinic. Darunavir administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir 400 mg o data pe zi didanozină Cmin ND administrată concomitent cu didanozină Cmax ↓ 16% o doză mică de ritonavir şi darunavir ASC ↔ didanozină poate fi utilizată darunavir Cmin ↔ fără ajustări ale dozei. darunavir Cmax ↔

Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir/ritonavir împreună cu alimente

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale 245 mg o dată pe zi‡ tenofovir Cmin ↑ 37% poate fi indicată când tenofovir Cmax ↑ 24% darunavir, administrată # darunavir ASC ↑ 21% concomitent cu o doză mică de # darunavir Cmin ↑ 24% ritonavir, este administrată în # darunavir Cmax ↑ 16% asociere cu tenofovir (↑ tenofovir datorită efectului disoproxil, în special la asupra transportului MDR-1 în pacienţi cu boli subiacente tubii renali) sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice.

Emtricitabine/tenofovir Tenofovir alafenamide ↔ Doza recomandată de alafenamide Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potenţat

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor Darunavir, administrată

Emtricitabină căi de eliminare a altor INRT, concomitent cu o doză mică de

Lamivudină zidovudina, emtricitabina, stavudina, ritonavir poate fi utilizată

Stavudină lamivudina, care sunt excretate în împreună cu aceste INRT, fără

Zidovudină principal pe cale renală, şi a fi necesară ajustarea dozei.

abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu # darunavir ASC ↓ 13% expunerea crescută la efavirenz # darunavir Cmin ↓ 31% poate fi indicată când darunavir, # darunavir Cmax ↓ 15% administrată concomitent cu o (↑ efavirenz datorită inhibării doză mică de ritonavir, este

CYP3A) administrată în asociere cu (↓ darunavir datorită inducţiei efavirenz.

CYP3A)

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina

Cmin suboptime de darunavir.

Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% concomitent cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrat darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 darunavir Cmin ↔ mg de două ori pe zi fără darunavir Cmax ↔ ajustări ale dozei.

Nevirapină200 mg de nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Darunavir, administrat două ori pe zi Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină poate fi # darunavir: concentraţiile au fost utilizat fără ajustări ale dozei. în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării

CYP3A)

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir administrat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% concomitent cu o doză mică de rilpivirină Cmax ↑79% ritonavir şi rilpivirină, poate fi darunavir ASC ↔ darunavir utilizat fără ajustări ale dozei.

Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir administrat împreună cu 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir o doză mică de ritonavir poate fi

Cmax ↓ 11% utilizat concomitent cu atazanavir #darunavir ASC ↔ fără ajustări ale dozei.

#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată zi peîn asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% indinavir Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ darunavir, administrat împreună cu #darunavir ASC ↑ 24% o doză mică de ritonavir, poate fi #darunavir Cmin ↑ 44% necesară ajustarea dozei de indinavir # darunavir C ↑ 11% de la 800 mg de două ori pe zi la max 600 mg de două ori pe zi, în caz de

Indinavir: comparaţie între intoleranţă.

indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrată împreună zi #darunavir Cmax ↓ 17% cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓6%

Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s- darunavir ASC ↓38%‡ au stabilit dozele adecvate în cazul darunavir Cmin ↓ 51%‡ administrării asocierii. De aceea, darunavir Cmax ↓ 21%‡ este contraindicate asocierea dintre

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↔ darunavir potenţat şi combinația 533/133,3 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 13% medicamentoasă lopinavir/ritonavir pe zi lopinavir Cmax ↑11% (vezi pct. 4.3). darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non- normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir potenţat cu o doza mai darunavir, ritonavir au fost în mică de ritonavir. concordanţă cu datele anterioare.

ANTAGONIŞTI AI α1-ADRENORECEPTORILOR

Alfuzosin Pe baza considerentelor Administrarea concomitentă de teoretice darunavir este de darunavir potenţat cu o doza mai așteptat să crească mica de ritonavir și alfuzosin este concentrațiile plasmatice ale contraindicată (vezi pct. 4.3). alfuzosinului. (Inhibarea

CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea Utilizarea concomitent cu alfentanil este mediată prin darunavir și o doza mai mică de intermediul CYP3A, şi prin ritonavir poate necesita scăderea urmare poate fi inhibată de dozei de alfentanil şi necesită către Darunavir și o doză mai monitorizare pentru apariţia mica de ritonavir. riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă darunavir să crească posibil se recomandă

Mexiletină concentraţiile plasmatice ale monitorizarea concentraţiei

Propafenonă acestor antiaritmice. (inhibarea terapeutice a acestor antiaritmice în CYP3A și/sau CYP2D6) cazul administrării concomitente cu darunavir și o doza mai mica de ritonavir.

Amiodaronă Este contraindicată administrarea

Bepridil darunavir concomitent cu o doză

Dronedaronă mica de ritonavir şi amiodaronă ,

Lidocaină (administrată bepridil, dronedaronă, quinidină, sausistemic) ranolazină (vezi pct. 4.3)

Chinidină

Ranolazină

Digoxină 0,4 mg doză digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mica (↑ digoxină probabil datorită posibil de digoxină în caz că inhibării P- gp) digoxina este administrată concomitant pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ ritonavir.

Doza de digoxină trebuie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% asocierea de claritromicină cu claritromicină Cmax ↑ 26% darunavir administrate #darunavir ASC ↓ 13% concomitent cu o doză mică de #darunavir Cmin ↑ 1% ritonavir.

#darunavir Cmax ↓ 17%

Nu au fost detectabile Pentru stabilirea dozei la pacienții concentraţiile metabolitului 14- cu insuficiență renală trebuie

OH-claritromicină când s-a consultat Rezumatul administrat concomitent cu caracteristicilor produsului darunavir /ritonavir. claritromicină.

(↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a P-gp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Nestudiată. Administrarea Nu este recomandată utilizarea

Edoxaban darunavir concomitent cu aceste darunavir concomitent cu o

Rivaroxaban anticoagulante poate să crească doză mică de ritonavir şi aceste concentraţiile plasmatice ale anticoagulante anticoagulantului. (inhibarea

CYP3A şi/sau P gp).

Dabigatran Nestudiată. Administrarea Administrarea concomitentă a

Ticagrelor concomitent cu darunavir darunavirului potențat cu potențat poate să ducă la o dabigatran și ticagrelor este creștere substanțială a expunerii contraindicată (vezi pct. 4.3). la dabigatran și ticagrelor Este recomandată utilizarea altor antiagregante plachetare care nu sunt afectate de potențarea sau inhibarea CYP (de ex. prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul Raportul internaţional normalizat administrării concomitente cu (INR) trebuie monitorizat atunci darunavir, împreună cu o doză când warfarina este asociată cu mică de ritonavir, pot fi darunavir, administrate afectate concentraţiile concomitent cu o doză mică de plasmatice de warfarină. ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi Darunavir administrat împreună cu

Fenitoină fenitoina pot avea ca efect o doză mică de ritonavir nu trebuie scăderea concentraţiilor utilizat concomitent cu aceste plasmatice ale darunavirului și medicamente. potenţatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450)

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% ajustare a dozei pentru darunavir carbamazepina Cmax ↑ 43% /ritonavir. Dacă este necesar să darunavir ASC ↔ darunavir se administreze concomitent

Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ darunavir /ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir /ritonavir.

Clonazepam Nestudiată. Administrarea Este recomandată monitorizarea concomitentă a darunavirului clinică atunci cînd darunavir potențat cu clonazepam pot avea împreună cu o doză mică de ca efect creșterea concentraţiilor ritonavir se administrează plasmatice ale clonazepamului. concomitent cu clonazepam. (inhibiția enzimelor CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir şi o doză mică de #darunavir ASC ↔ ritonavir, abordarea recomandată #darunavir Cmin ↔ #darunavir este scăderea dozei

Sertralină Cmax ↔ antidepresivului pe baza evaluării 50 mg o dată pe zi sertralină ASC ↓ 49% clinice a răspunsului antidepresiv. sertralină Cmin ↓ 49% În plus, pacienţii care primesc o sertralină Cmax ↓ 44% doză stabilă din aceste #darunavir ASC ↔ antidepresive şi care încep #darunavir Cmin ↓ 6% tratamentul cu darunavir şi o doză #darunavir Cmax ↔ mică de ritonavir trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv.

Amitriptilină Utilizarea darunavir În cazul administrării

Desipramină concomitent cu aceste concomitente de darunavir şi o

Imipramină antidepresive poate creşte doză mică de ritonavir cu aceste

Nortriptilină concentraţiile antidepresivului. antidepresive, se recomandă

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 şi/sau monitorizare clinică şi poate fi CYP3A) necesară ajustarea dozei antidepresivului.

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Administrarea domperidonei concomitent cu darunavir potențat este contraindicate.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie să fie scadă concentraţiile plasmatice administrat concomitent cu ale voriconazolului. (inducţia darunavir potenţat cu o doză enzimelor CYP450) mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Fluconazol Nestudiată. Darunavirul poate Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol creşte concentraţiile plasmatice recomandată monitorizarea

Itraconazol ale antifungicelor, iar clinică.

Posaconazol posaconazol, isavuconazol, Atunci când este necesară itraconazol sau fluconazol pot administrarea concomitentă, doza creşte concentraţiile de zilnică de itraconazol trebuie să nu darunavir. (inhibarea CYP3A depășească 200 mg. şi/sau a P-gp)

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.

Darunavir ASC24h↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea La pacienţii cu funcţie renală şi concomitentă de colchicină şi hepatică normală se recomandă darunavir administrate o scădere a dozei de colchicină concomitent cu o doză mică de sau o întrerupere a ritonavir poate creşte tratamentului cu colchicină expunerea la colchicină . dacă este necesară (inhibarea CYP3A şi/sau a P- administrarea concomitentă de gp) darunavir cu o doză mică de ritonavir.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/ Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, artemeter Cmin ↔ artemeter darunavir şi 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se poate dihidroartemisinină ASC ↓ utiliza fără ajustarea dozelor; 18% totuşi, din cauza creşterii dihidroartemisinină Cmin ↔ expunerii la lumefantrină, este dihidroartemisinină Cmax ↓ necesară prudenţă. 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi Asocierea de rifapentină şi

Rifapentină rifampicina sunt inductori darunavir cu ritonavir în doză puternici ai activităţii CYP3A şi mică este contraindicată. s-a demonstrat că determină o Administrarea concomitentă de scădere marcată a rifampicină cu darunavir concentraţiilor altor inhibitori asociată cu ritonavir în doză de protează, ceea ce poate avea mică este contraindicată (vezi ca rezultat pierderea pct. 4.3). răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor

CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare ** 75% din doza uzuală de 300 mg două zile rifabutina Cmin ↑ ND pe zi (adică rifabutină 150 mg o rifabutina Cmax ** ↔ dată la fiecare două zile) şi darunavir ASC ↑ 53% monitorizarea atentă a darunavir Cmin ↑ 68% evenimentelor adverse darunavir Cmax ↑ 39% determinate de rifabutina este

** suma părţilor active ale necesară la pacienţii cărora li se rifabutinei (medicamentul administrează această asociere cu mamă + metabolitul 25-O- darunavir administrat dezacetil) concomitent cu ritonavir.

În cazul unor probleme de

Studiul clinic de interacţiune siguranţă, trebuie avute în vedere medicamentoasă a demonstrat o creştere ulterioară a o expunere zilnică sistemică intervalului dintre dozele de comparabilă pentru rifabutină rifabutină şi/sau monitorizarea între un tratament numai cu concentraţiilor de rifabutină.

300 mg o dată pe zi (o dată pe zi) şi un tratament cu 150 mg o Trebuie luate în considerare dată la fiecare două zile în ghidurile oficiale privind asociere cu darunavir/ritonavir tratamentul adecvat al (600/100 mg de două ori pe zi), tuberculozei la pacienţii infectaţi cu o creştere de aproape 10 ori cu HIV.

a expunerii zilnice la Pe baza profilului de siguranţă al meabolitul activ 25-O- darunavir/ritonavir, această dezacetilrifabutină. În plus, creştere a expunerii la darunavir

ASC a sumei părţilor active ale în prezenţa rifabutinei nu necesită rifabutinei (medicamentul ajustarea dozei pentru mamă + metabolitul darunavir/ritonavir. 25-O-dezacetilrifabutină) a Pe baza modelului crescut de 1,6 ori, în timp ce farmacocinetic, această reducere

Cmax a rămas comparabilă. de 75% a dozei este, de

Lipsesc datele de comparaţie asemenea, aplicabilă dacă cu o doză de referinţă de 150 pacienţilor li se administrează mg o dată pe zi. rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când darunavir administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Concentraţiile acestor

Nilotinib darunavir să crească medicamente pot creşte în cazul

Vinblastină concentraţiile plasmatice ale administrării concomitente cu

Vincristină acestor antineoplazice. (inhibarea darunavir şi ritonavir în doză mică CYP3A) ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenți neoplazici şi darunavir cu o doză mica de ritonavir.

Everolimus Nu este recomandată utilizarea

Irinotecan concomitentă de everolimus şi darunavir cu o doză mică de ritonavir.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca Administrarea concomitentă a darunavir potențat să crească darunavir cu o doză mică de concentraţiile plasmatice ale ritonavir şi quetiapină este acestor contraindicată deoarece poate antipsihotice/neuroleptice. creşte toxicitatea quetiapinei. (inhibarea CYP3A) Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3)

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca În cazul administrării

Risperidonă Tioridazină darunavir să crească concomitente cu darunavir şi o concentraţiile plasmatice ale doză mică de ritonavir, poate fi acestor antipsihotice. (inhibarea necesară o reducere a dozei acestor CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) medicamente.

Lurasidonă

Pimozidă Este contraindicată administrarea

Sertindol de darunavir şi o doză mică de ritonavir concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3) β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca Este recomandată monitorizarea

Metoprolol darunavir să crească clinică atunci când darunavir se

Timolol concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent cu acestor beta-blocante. (inhibarea beta- blocante. Trebuie avută în

CYP2D6) vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Se aşteaptă ca Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem darunavir administrat terapeutice şi a reacţiilor adverse

Felodipină concomitent cu o doză mică de este recomandată când aceste

Nicardipină ritonavir să crească medicamente sunt administrate

Nifedipină concentraţiile plasmatice ale concomitent cu darunavir cu o

Verapamil blocanţilor canalului de calciu. doză mică de ritonavir.

(inhibarea CYP3A şi/sau

CYP2D6)

CORTICOSTEROIZI

În principal, Fluticazonă: într-un studiu Utilizarea concomitentă de corticosteroizii sunt clinic, în care au fost darunavir cu o doză mica de metabolizați de cătra administrate concomitent capsule ritonavir și corticosteroizi care sunt

CYP3A (inclusiv de 100 mg ritonavir de două ori pe metabolizați de CYP3A (de ex. betametazonă, budesonidă, zi cu 50 μg propionat de propionat de fluticazonă sau alți fluticazonă, mometazonă, fluticazonă intranazal (de 4 ori pe corticosteroizi cu administrare prednison, triamcinolon) zi) timp de 7 zile la subiecţi inhalatorie sau nazală) poate crește sănătoşi, concentraţiile plasmatice riscul de apariție a efectelor de propionat de fluticazonă au sistemice cauzate de corticosteroizi, crescut semnificativ, în vreme ce inclusiv sindrom Cushing și supresia valorile cortizolului endogen au glandelor suprarenale. scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82- Administrarea concomitentă cu 89%). corticosteroizi metabolizați de

Efecte mai mari pot fi anticipate CYP3A nu este recomandată, cu la administrarea inhalatorie a excepţia cazului în care beneficiul fluticazonei. La pacienţii în potenţial al tratamentului depăşeşte tratament cu ritonavir şi riscul, caz în care pacienții trebuie fluticazonă administrată intranazal monitorizați pentru a observa sau pe cale inhalatorie au fost apariția efectelor sistemice cauzate raportate efecte corticosteroidiene de corticosteroizi. sistemice, incluzând sindromul Pentru utilizarea pe termen lung,

Cushing şi inhibarea trebuie luați în considerare, în corticosuprarenaliană; Nu se special, corticosteroizi alternativi cunosc efectele unei expuneri care sunt dependenți într-o măsură sistemice mari la fluticazonă mai mică de metabolismul CYP3A, asupra concentraţiilor de ex. beclometazonă pentru plasmatice de ritonavir. utilizarea intranazală sau inhalatorie.

Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate.

Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu darunavir și o doză mica de ritonavir, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului.

Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona Dexametazona administrată poate scădea concentraţiile sistemic trebuie utilizată cu plasmatice ale darunavirului. prudenţă concomitent cu (inducţia CYP3A) darunavir cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea Trebuie monitorizată concomitentă de bosentan şi tolerabilitatea pacienţilor la darunavir administrat bosentan când se concomitent cu o doză mică de administrează concomitent cu ritonavir poate creşte darunavir împreună cu o doză concentraţiile plasmatice ale mică de ritonavir. bosentanului.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS

C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir administrat Nu este recomandată concomitent cu o doză mică de administrarea concomitentă de ritonavir poate crește expunerea darunavir administrat cu o la grazoprevir. (Inhibarea doză mică de ritonavir şi

CYP3A și OATP1B) elbasvir/grazoprevir (vezi pct.

4.3).

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% concomitentă de darunavir cu o doză boceprevir Cmax ↓ 25% mică de ritonavir şi boceprevir. darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% darunavir administrat concomitent simeprevir Cmax ↑ 79% cu o doză mică de ritonavir și cu darunavir ASC ↑ 18% simeprevir. darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitent cu asocierea darunavir/ritonavir, comparative cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir administrat concomitent (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă cu o doză mică de ritonavir nu concentraţiile plasmatice ale trebuie utilizat concomitent cu darunavir și ritonavir (inducţia preparate din plante care conţin

CYP450) sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice

Simvastatină lovastatina şi simvastatina să crescute de lovastatină sau aibă concentraţii plasmatice simvastatină pot cauza miopatie, semnificativ crescute când sunt inclusiv rabdomioliză. De aceea administrate concomitent cu este contraindicată utilizarea darunavir administrat concomitentă de darunavir concomitent cu o doză mică de administrat concomitent cu o ritonavir. doză mică de ritonavir, cu (inhibarea CYP3A) lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 administrarea concomitentă de ori atorvastatină cu darunavir atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori administrat concomitent cu o #darunavir/ritonavir doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi.

Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină Cmax ↑ 63% pravastatină şi darunavir ¶ la un subgrup limitat de administrat concomitent cu o subiecţi a fost observată o doză mică de ritonavir, se creştere a expunerii de până la recomandă iniţierea tratamentului 5 ori. cu cea mai mica doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ administrarea concomitentă de ║pe baza datelor existente rosuvastatină şi darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mica doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

ALTE MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Lomipatidă În baza considerațiilor teoretice, Nu este recomandată este așteptat ca darunavir cu o administrarea concomitentă (vezi doză mică de ritonavir să pct. 4.3) crească expunerea la lopatimidă în cazul administrării concomitente. (inhibarea

CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir administrat 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ concomitent cu o doză mică de #darunavir Cmin ↔ ritonavir poate fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită concomitente, este necesară

Tacrolimus când acestea sunt administrate monitorizarea terapeutică a concomitant cu darunavir imunosupresorului. administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea Nu este recomandată utilizarea concomitentă de salmeterol şi concomitentă a salmeterolului şi darunavir administrat darunavir administrat concomitent cu o doză mică de concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte ritonavir. concentraţiile plasmatice ale Administrarea concomitentă cu salmeterolului. salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE

OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi odată pe zi R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente de 150 mg darunavir/ritonavir. Totuşi, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, datorită efectului inductor metabolic al ritonavirului. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinerepoate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai pe zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.

norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil să nu fie necesare norbuprenorfină C ↑ 71% ajustări ale dozei la administrarea minnorbuprenorfină C ↑ 36% concomitentă cu darunavir/ritonavir, maxnaloxonă ASC ↔ dar se recomandă o monitorizare naloxonă C ND clinică atentă pentru semne de minnaloxonă C ↔ intoxicaţie cu opioizi. max

Fentanil Pe baza considerațiilor teoretice, Este recomandată monitorizarea

Oxicodonă darunavir cu o doză mică de clinică când se administrează

Tramadol ritonavir poate crește darunavir cu o doză mică de concentrațiile plasmatice ale ritonavir concomitent cu aceste acestor analgezice. analgezice. (inhibarea CYP2D6 și CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă Nestudiat cu darunavir/ritonavir Când se administrează darunavir

Etinilestradiol concomitent cu medicamente care (3 mg/0,02 mg o data pe conțin drospirenonă, este zi) recomandată monitorizarea clinică din cauza potenţialei hiperpotasemii.

etinilestradiol ASC ↓ 44% Măsuri contraceptive alternative etinilestradiol Cmin ↓ 62% sau suplimentare sunt recomandate

Etinilestradiol etinilestradiol Cmax ↓ 32% când contraceptive pe bază de

Noretindronă noretindronă ASC ↓ 14% estrogeni sunt administrate 35 μg/1 mg o dată pe zi noretindronă C ↓ 30% concomitent cu darunavir şi o doză minnoretindronă C ↔ mică de ritonavir. max

Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIȘTI AI OPIOIDELOR

Naloxegol Nestudiată. Administrarea darunavir cu o doză mica de ritonavir concomitent cu naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a Este contraindicată asocierea de disfuncţiilor erectile fost observată o expunere avanafil şi darunavir cu o doză

Avanafil sistemică comparabilă la sidenafil mică de ritonavir (vezi pct. 4.3)

Sildenafil în cazul administrării unice de 100 Utilizarea concomitentă a altor

Tadalafil mg sildenafil şi administrării inhibitori de PDE-5, pentru

Vardenafil unice de 25 mg sildenafil tratamentul disfuncţiei erectile, cu administrate concomitent cu darunavir cu o doză mică de darunavir şi o doză mică de ritonavir, trebuie efectuată cu ritonavir. prudenţă. Dacă este indicată , utilizarea darunavir cu o doză mică de ritonavir concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale concomitentă de sildenafil sau arteriale pulmonare nu a fost pulmonare tadalafil, pentru tratamentul stabilită o doză sigură şi eficace de

Sildenafil hipertensiunii arteriale sildenafil administrat concomitent

Tadalafil pulmonare, şi darunavir cu darunavir şi o doză mică de administrat concomitent cu o ritonavir. Există un potenţial doză mică de ritonavir poate crescut de evenimente adverse creşte concentraţiile plasmatice asociate cu sildenafil (inclusiv ale sildenafilului sau tulburări de vedere, hipotensiune tadalafilului. arterială, erecţie prelungită şi (inhibarea CYP3A). sincopă).

Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir şi o doză mică de ritonavir.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir administrat 20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ concomitent cu o doză mică de #darunavir Cmax ↔ ritonavir poate fi administrat concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Este recomandată monitorizare

Clorazepat Sedativele/hipnoticele sunt clinică în cazul administrării

Diazepam metabolizate în proporţie mare darunavir concomitent cu aceste

Estazolam prin intermediul CYP3A. sedative/hipnotice şi trebuie avută

Flurazepam Administrarea concomitentă cu în vedere scăderea dozei acestor

Midazolam (parenteral) darunavir/ritonavir poate sedative/hipnotice. Este

Zoldipem determina o creştere mare a contraindicată administrarea de concentraţiei acestor darunavir cu ritonavir în doză mică medicamente. cu midazolam oral (vezi pct. 4.3); întrucât este necesară precauție la În cazul în care midazolam administrarea e concomitentă de administrat parenteral este darunavir cu doze mici de ritonavir administrat concomitent cu și midazolam parenteral. darunavir în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate Dacă midazolam parenteral este determina o creştere mare a administrat concomitent cu concentraţiei acestei darunavir şi ritonavir în doză mică, benzodiazepine. Datele obţinute această administrare trebuie în cazul utilizării concomitente efectuată într-o unitate de terapie de midazolam parenteral cu alţi intensivă (UTI) sau unitate inhibitori de protează sugerează similară, care asigură monitorizare o posibilă creştere de 3-4 ori a clinică atentă şi abordare medicală concentraţiilor plasmatice de adecvată în caz de deprimare midazolam respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată administrarea

Midazolam (oral) darunavir cu o doză mica de

Triazolam ritonavir concomitent cu triazolam sau midazolam pe cale orală (vezi pct. 4.3)

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunvir potențat și dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se

Solifenacin monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

# Au fost realizate sudii cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2). † Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP

HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡Studiul a utilizat tenofovir disoproxil fumarate 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir Glenmark administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o data pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul asministrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Nu a identificat date noi privind siguranţa la evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe (CASO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

ClasificareaMedDRA pe Reacţii adverse sisteme, aparate şi organe

Categorii de frecvenţă

Mai puţin frecvente Herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente Trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare Creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente Sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente Hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Frecvente Diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente Gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a concentrației plasmatice a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidoului

Rare Stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente Letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectare a memoriei, somnolenţă

Rare Sincopă, convulsii, ageuzie, perturbare a fazelor somnului

Mai puţin frecvente Hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare Tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie

Rare Infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente Dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare Rinoree

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a concentrației plasmatice a amilazei, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente Pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, eructație, disestezie bucală,

Rare Stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente Creştere a alanin aminotransferazei

Mai puţin frecvente Hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei

Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Frecvente Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a concentrației plasmatice a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare Rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie

Rare Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente Astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente Febră cu valori mari, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare Frisoane, senzaţii anormale, xeroză

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S- au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu o doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu darunavir. Tratamentul supradozajului cu

Darunavir Glenmark constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin inducerea emezei.

De asemenea, poate fi utilizată administrarea de cărbune activat pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei.

Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 Darunavir Darunavir Darunavir Darunavir /ritonavir 800 /ritonavir 800 /ritonavir 600 /ritonavir 600 mg/100 mg mg/100 mg mg/100 mg mg/100 mg o dată pe zi o dată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%)

Pacienţi cu 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) rebound

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii principale 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) IP

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IPS la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 aTLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) blistele IAS-SUA

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP.

Pentru rezultatele studiilor clinice la pacienţii adulţi la care nu s-a administrat TAR, vă rugăm consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului darunavir 400 mg şi 800 mg comprimate.

Eficacitatea darunavir 600 mg de două ori pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 săptămâni a studiului clinic de fază III

TITAN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără

DRVMAR şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază IIb POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.

TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară darunavir administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi la care s-a administrat anterior TAR, infectaţi cu

HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim

Optimizat de Bază (ROB), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT).

Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.

TITAN

Rezultate Darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir Diferenţa între 600/100 mg de două 400/100 mg de terapii (IÎ 95% din ori pe zi două ori pe zi diferenţă) + ROB + ROB

N=298 N=297

ARN HIV-1 < 50 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% copii/mla (2,9; 18,1)b

Modificare faţă de 88 81 momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)c aConsideraţii după algoritmul TLOVR bPe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % cNC=F

La 48 săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul darunavir/ritonavir având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu

HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

ODIN

Rezultate Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii 800/100 mg o dată pe 600/100 mg de două (IÎ 95% din diferenţă) zi + ROB ori pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 ≥ 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) -35,9% (14/39) 51,6% (16/31) 15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Modificarea 108 112 -5d (-25; 16) numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e aConsideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel

ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau

ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea darunavir concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat un regim terapeutic IP ales de către investigator la pacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP. A fost utilizat îm ambele studii un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 săptămâni şi 96 săptămâni, din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.

Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 Săptămâna 48 Săptămâna 96

Rezultate Darunavir/ Control Diferenţa Darunavir/ Control Diferenţa de ritonavir n=124 de ritonavir n=124 tratament 600/100 mg tratament 600/100 mg de două ori de două ori pe zi pe zi n=131 n=131

ARN HIV< 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% 50 copii/mla (59) (14) (23,4%;44,1 (51) (11) (20,1; 40,0)c%)c

Modificare 103 17 86 133 15 118 faţă de (57; 114)c (83,9; 153,4)cmomentul iniţial în numărul celulelor

CD4+ (x106/l)b a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii c Intervale de încredere 95%

Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.

Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 cópii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.

Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic

S-a demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.

Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la darunavir, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţial a şi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.

Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru darunavirb

Răspuns (ARN Toate 0-2 3 ≥4 Toate ≤10 10-40 >40

HIV-1 valorile valorile < 50 copii/ml în săptămâna 24) %, n/N

Toţi pacienţii 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/ 364/ 59/203 9/118 1.014 659

Pacienţi care nu 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% au utilizat/au 290/7438/477 35/120 10/135 290/7444/ 25/147 5/94 reutilizat ENFc 477

Pacienţi 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% care 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/ 34/56 4/24 utilizează 182 pentru prima dată

ENFd a Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau

L89V) b factor de multiplicare al CE50 c 'Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima dată d 'Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF Pacienţii copii şi adolescenţi

Pentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir comprimate 400 mg şi 800 mg.

Pentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu

TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

Darunavir Glenmark 400 mg şi 800 mg comprimate

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi < 18 ani cântărind cel puţin 20 kg, trataţi anterior cu TAR

DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu

TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de administrare a dozelor în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.

În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.

DELPHI

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir

N=80

ARN HIV-1< 50 copii/mla 47,5% (38)

Modificări medii faţă de momentul 147 iniţial în numărul celulelor CD4+b a Consideraţii după algoritmul TLOVR b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.

Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi < 6 ani trataţi anterior cu TAR

În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL, la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Subiecţii au primit o schemă terapeutică de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la 16 copii şi adolescenţi cântărind între 15 kg şi < 20 kg și la 5 copii şi adolescenţi cântărind între 10 kg şi < 15 kg care primeau darunavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandări de administrare a dozelor în funcție de greutatea corporală).

ARIEL

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir 10 kg şi < 15 kg 15 kg şi < 20 kg

N=5 N=16

RNA HIV-1 < 50 copii/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

Modificări procentuale faţă de 4 4 momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de 16 241 momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b NC=F

Nu este recomandată administrarea la copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 15 kg deoarece datele de eficacitate disponibile sunt limitate.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi.

Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi, poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de

AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavir inhibă CYP3A, crescând, astfel, considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4,0 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de darunavir 600 mg în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a ritonavir 100 mg, administrat de două ori pe zi. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de darunavir 600 mg a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteină plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă, după administrarea unei doze unice de darunavir/ritonavir 400 mg/100 mg a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de

HIV.

După administrarea unei doze unice de darunavir marcat cu 14C 400 mg /ritonavir /100 mg, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C -darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au dus la o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 12 pacienţi copii şi adolescenţi, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg, administrat o dată pe zi, determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C -darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (ClCr între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este în principal metabolizat şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea

Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-

Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum.

Cu toate acestea, pentru concentrația de darunavir nelegat (adică activ) parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină (n=11)a sarcină (n=11) săptămâni) (n=11) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340

Cmin, ng/mlb 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=10 pentru ASC

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru Postpartum (6-darunavir total sarcină de sarcină 12 săptămâni) (media ± DS) (n=16) (n=14) (n=15)

Cmax, ng/ml 49864± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC12h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

Cmin, ng/mla 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h și Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile

Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și, respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice au fost efectuate la animale la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoarece, şobolan şi câine şi în asociere cu ritonavir la şobolan şi câine.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolan, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolan şi iepure, nici la şoarece când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolan, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoarece şi şobolan, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoarece au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolan a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoarece (nefroză) şi şobolan (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Povidonă

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate filmate

Învelişul constând din:

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol (E1521)

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E553b)

Galben amurg FCF (E 110)

Nu este cazul.

30 de luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie de carton care conține un flacon alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu capac cu filet din polipropilenă (PP), prevăzut cu sistem de închidere securizată pentru copii și sigiliu de inducție, precum și un prospect cu instrucțiuni.

Darunavir Glenmark 600 mg comprimate filmate

Un flacon cu 60 comprimate

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4

Republica Cehă

12712/2019/01

Data primei autorizări: Noiembrie 2019

Noiembrie 2019