DARUNAVIR AUROBINDO 400mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate filmate

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg (sub formă de propilenglicolat).

Fiecare comprimat filmat conține galben amurg FCF (E 110) 0,275 mg.

Fiecare comprimat filmat conține propilenglicol 55,56 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate filmate [Dimensiune 15,3 x 7,2 mm]

Comprimat oval de culoare portocaliu deschis, biconvex, marcat cu “D” pe una dintre fețe și cu “400” pe cealaltă față.

Darunavir Aurobindo, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Aurobindo, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienții adulți (vezi pct. 4.2).

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate pot fi utilizate pentru a asigura scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg care:

* Sunt tratați cu terapie antiretrovirală (TAR) pentru prima oară (vezi pct. 4.2).

* Au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (DRV-RAMs) și au ARN plasmatic HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l.

În luarea deciziei de a începe tratamentul cu darunavir la acești pacienți tratați anterior cuTAR, utilizarea Darunavir Aurobindo trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Aurobindo, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu modifice doza, forma farmaceutică, sau să nu întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitant, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5).

Darunavir Aurobindo trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu cobicistat sau o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Aurobindo, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau ritonavir, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament cu administrare de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolescenți.

Acest medicament este disponibil numai sub formă de comprimate filmate și, prin urmare, nu este potrivit pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate intacte, de exemplu copii mici. Pentru utilizarea la acești pacienți, ar trebui verificate concentrațiile mai potrivite ale medicamentelor care conțin darunavir.

Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

* La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate pot fi utilizate pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

* La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Aurobindo 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, împreună cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțint 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

* La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRV-

RAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor

CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente.

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

* La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru Darunavir

Aurobindo 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Aurobindo și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Aurobindo și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil.

Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Aurobindo trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Darunavir este metabolizat de către sistemul hepatic. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasă A Child-Pugh) sau moderată (Clasă B Child-Pugh), totuși, darunavir trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică sevră poate duce la creșterea expunerii la darunavir și la o modificare a profilului de siguranță al acestuia. Prin urmare, darunavir nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasă C Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct.

4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tretamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, fumarat de tenofovir disoproxil sau adefovir dipivoxil.

Pentru informații despre cobicistat, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.ă

Darunavir Aurobindo nu strebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi, cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi împreună cu alimente.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

La pacienții tratați anterior cu ART fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir DRV-RAM* și care au concentrații plasmatice ale ARN HIV-1 <100000 copii/ml și numărul celulelor CD4 + ≥100 celule x 106/l, poate fi utilizată doza de 800 mg o dată pe zi, cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, împreună cu alimente.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pentru dozele recomandate la copii și adolescenți vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

Darunavir Aurobindo 600 mg comprimate.

Doza de cobicistat care trebuie utilizată cu darunavir nu a fost stabilită la această populație de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir

Aurobindo trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii are ca rezultat o expunere scăzută la darunavir (vezi pct. 4.4 și 5.2). De aceea, terapia cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi considerat o alternativă.

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Aurobindo împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir în interval de 30 minute dup ă terminarea mesei. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi. 4.4, 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasă C Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicat din cauza scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

* Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

* Inductori puternici ai CYP3A - rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare:

* Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

* alfuzosină;

* amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină;

* astemizol, terfenadină;

* colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5);

* derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină);

* elbasvir/grazoprevir;

* cisapridă;

* dapoxetină;

* domperidonă;

* naloxegol;

* lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5);

* triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5);

* sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil;

* simvastatină, lovastatină și lomitapid (vezi pct. 4.5);

* dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție, în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir trebuie întotdeauna administrat oral, împreună cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct.

5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Aurobindo, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteine a medicamentelor legate în proporţie mare de α1- glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir Aurobindo utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizat la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-RAMs) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau număr de celule

CD4+ cell < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Combinații cu Regimul Optimizat de Bază (ROB), altele decât ≥ 2 INRTs, nu au fost studiate la acest grup de pacienți. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1, altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir Aurobindo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir Aurobindo trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină a determinat o expunere scăzută la darunavir, cu o reducere de aproximativ 90% în concentrațiile Cmin (vezi pct. 5.2). Nivelurile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se producă o creștere suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la darunavir poate duce la eșec virologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la făt. De aceea, terapia cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.6).

Darunavir administrat cu doze mici de ritonavir poate fi considerat o alternativă.

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea Darunavir Aurobindo la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloză exantematică generalizată acută. Tratamentul cu Darunavir Aurobindo trebuie întrerupt imediat dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu se limitează la acestea, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavir conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Aurobindo trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamide.

Hepatita indusă de medicamente (de exemplu hepatita acută, hepatita citolitică) a fost raportată în tratamentul cu darunavir. Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru disfuncţie hepatică, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranța și eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice severe subiacente, Darunavir Aurobindo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Darunavir Aurobindo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece darunavir și ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie îndepărtate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Cobicistat nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei, din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.

Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării de darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP-ul pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal, comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.

S-a raportat creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor

VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reînceput dacă acesta fusese întrerupt. A fost menţionată o relaţie cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea accentuării sângerărilor.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit acest tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) în cadrul stabilirii reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Cateva dintre studiile de interactiune au fost efectuate cu darunavir la doze mai mici decat cele recomandate. De aceea, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate și poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranței. Pentru informații complete despre interacțiunile cu alte medicamente, vezi pct. 4.5.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

* Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A:

prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir /cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi preparate din plante pe bază de sunătoare Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5).

* Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir administrat o dată pe zi poate determina Cmin darunavir suboptimal.

Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizat regimul de dozaj darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi. A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatele de Darunabir Aurobindo 600 mg (vezi pct. 4.5).

În cazul pacienților tratați cu colchicină și a inhibitorilor puternici ai CYP3A și glicoproteinei P (P-gp, vezi pct. 4.3 și 4.5) au fost raportate interacțiuni medicamentoase care pot pune viața în pericol și potențial letale.

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate conţine propilenglicol.

Darunavir Aurobindo 400 mg comprimate conține propilenglicol 55,56 mg în fiecare comprimat filmat. Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce reacţii adverse grave la nou-născuți.

Darunabir Aurobindo 400 mg comprimate filmate conțin galben amurg FCF (E110) care poate provoca o reacție alergică.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir și ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, fapt care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3A care sunt contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, medicamente din clasa azolilor cum ar fi clotrimazol).

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir

Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Prin urmare, darunavirul trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de

CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P,

OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin “ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “darunavir potențat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este completă și, prin urmare, trebuie consultat prospectul fiecărui medicament care este administrat concomitent cu darunavir pentru informații legate de calea metabolizării, căile de interacțiune, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie luate în ceea ce privește administrarea concomitentă.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA CU HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir potențat și dolutegravir C24h 38% dolutegravir se pot utiliza fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei.

darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentraţiei scădere mică a concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare plasmatice a darunavir. a fi relevant din punct de vedere clinic.

Darunavir potenţat şi raltegravir, poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir potenţat 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND şi didanozină poate fi utilizată didanozină Cmax ↓ 16% fără ajustări ale dozei.

darunavir ASC ↔ Didanozina trebuie darunavir Cmin ↔ administrate pe stomacul gol, darunavir Cmax ↔ astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir potenţat împreună cu alimente.

Disoproxil de tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale 245 mg o dată pe zi‡ tenofovir Cmin ↑ 37% poate fi indicată când tenofovir Cmax ↑ 24% darunavir potenţat este #darunavir ASC ↑ 21% administrată în asociere cu #darunavir Cmin ↑ 24% tenofovir, în special la pacienţi #darunavir Cmax ↑ 16% cu boli subiacente sistemice (↑ tenofovir din cauza efectului sau renale, sau la pacienţi care asupra transportului MDR-1 în utilizează medicamente tubii renali) nefrotoxice.

Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei.

Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamide ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamid este de 200/10 mg o dată pe zi, când se utilizează cu darunavir potențat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor Darunavir potenţat poate fi

Emtricitabină căi de eliminare a altor INRT, uilizată împreună cu aceste

Lamivudină zidovudina, emtricitabina, INRT, fără a fi necesară

Stavudină stavudina, lamivudina, care sunt ajustarea dozei.

Zidovudină excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care Darunavir administrat metabolizarea nu este mediată de concomitent cu cobicistat către CYP450, nu sunt de scade clearance-ul creatininei.

anticipat niciun fel de interacţiuni Consultaţi pct. 4.4 dacă pentru aceste substanţe active şi ajustarea dozei de darunavir potenţat. emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu #darunavir ASC ↓ 13% expunerea crescută la #darunavir Cmin ↓ 31% efavirenz poate fi indicată #darunavir Cmax ↓ 15% când darunavir administrat (↑ efavirenz din cauza inhibării împreună cu o doză mică de

CYP3A) ritonavir este utilizat în (↓ darunavir datorită asociere cu efavirenz. inducţiei CYP3A)

Efavirenz în asociere cu darunavir /ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir /ritonavir, trebuie utilizat Darunavir

Aurobindo/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% împreună cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrată darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 darunavir Cmin ↔ mg de două ori pe zi fără darunavir Cmax ↔ ajustări ale dozei.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir administrat 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% împreună cu o doză mică de nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir poate fi utilizat #darunavir: concentraţiile concomitent cu nevirapină fără au fost în concordanţă cu ajustări ale dozei.

datele obţinute anterior. Nu se recomandă (↑ nevirapină datorită administrarea concomitentă inhibării CYP3A) cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potenţat poate fi 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% utilizat concomitant cu rilpivirină Cmax ↑ 79% rilpivirină, fără ajustări ale darunavir ASC ↔ dozei. darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% împreună cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir poate fi utilizat #darunavir ASC ↔ concomitent cu atazanavir fără #darunavir Cmin↔ ajustări ale dozei. #darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat

Atazanavir: comparaţie între împreună cu cobicistat nu atazanavir/ritonavir 300/100 mg o trebuie utilizat în asociere cu dată pe zi faţă de atazanavir alt medicament antiretroviral 300 mg o dată pe zi în asociere cu care necesită potenţare darunavir/ritonavir 400/100 mg de farmacocinetică prin două ori pe zi. intermediul administrării

Darunavir: comparaţie între concomitente cu un inhibitor al darunavir/ritonavir 400/100 mg de CYP3A4 (vezi pct. 4.5). două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% cu darunavir, administrat indinavir Cmax↔ împreună cu o doză mică de #darunavir ASC ↑ 24% ritonavir, poate fi necesară #darunavir Cmin ↑ 44% ajustarea dozei de indinavir de # darunavir Cmax ↑ 11% la 800 mg de două ori pe zi la

Indinavir: comparaţie între 600 mg de două ori pe zi, în indinavir/ritonavir 800/100 mg de caz de intoleranţă.

două ori pe zi faţă de Darunavir administrat indinavir/darunavir/ritonavir împreună cu cobicistat nu 800/400/100 mg de două ori pe zi. trebuie utilizat în asociere cu

Darunavir: comparaţie între alt medicament antiretroviral darunavir/ritonavir 400/100 mg de care necesită potenţare două ori pe zi faţă de farmacocinetică prin darunavir/ritonavir 400/100 mg în intermediul administrării asociere cu indinavir 800 mg de concomitente cu un inhibitor al două ori pe zi. CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată 1000 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% asocierea darunavir, #darunavir Cmax ↓ 17% administrată împreună cu o saquinavir ASC ↓ 6% doză mică de ritonavir, cu saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir.

saquinavir Cmax ↓6% Darunavir administrat

Saquinavir: comparaţie între împreună cu cobicistat nu saquinavir/ritonavir 1000/100 mg trebuie utilizat în asociere cu de două ori pe zi faţă de alt medicament antiretroviral saquinavir/darunavir/ritonavir care necesită potenţare 1000/400/100 mg de două ori pe farmacocinetică prin zi. intermediul administrării

Darunavir: comparaţie între concomitente cu un inhibitor al darunavir/ritonavir 400/100 mg CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a 400/100 mg de două ori pe lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii (ASC) la darunavir zi lopinavir Cmax ↓ 2% cu 40%, nu s-au stabilit dozele darunavir ASC ↓38%‡ adecvate în cazul administrării darunavir Cmin ↓ 51%‡ asocierii. De aceea, este darunavir Cmax ↓ 21%‡ contraindicată asocierea dintre

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↔ darunavir potenţat şi 533/133,3 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 13% combinația medicamentoasă pe zi lopinavir Cmax ↑11% lopinavir/ritonavir (vezi pct.

darunavir ASC ↓ 41% 4.3). darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmax ↑ 129% când este administrat

Concentraţiile de darunavir/ritonavir concomitent cu darunavir fost în concordanţă cu datele potenţat. anterioare.

ANTAGONIŞTI AI α1-ADRENORECEPTORILOR

Alfuzosin Pe baza considerentelor teoretice Administrarea concomitentă darunavir este de așteptat să crească de darunavir potenţat și concentrațiile plasmatice ale alfuzosin este contraindicată alfuzosinului. (vezi pct. 4.3).

(Inhibarea CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil Utilizarea concomitent cu este mediată prin intermediul CYP3A, darunavir potenţat poate şi prin urmare poate fi inhibată de necesita scăderea dozei de către darunavir potenţat. alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Este necesară prudenţă şi dacă

Flecainidă Aurobindo potenţat să crească este posibil se recomandă

Lidocaină (administrată concentraţiile plasmatice ale acestor monitorizarea concentraţiei sistemic) antiaritmice. terapeutice a acestor

Mexiletină (inhibare a CYP3A) antiaritmice în cazul

Propafenonă administrării concomitente cu Darunavir Aurobindo potenţat.

Este contraindicată

Amiodaronă administrarea concomitentă de

Bepridil darunavir potenţat şi

Dronedaronă amiodaronă, bepridil,

Ivabradină dronedaronă, ivabradină,

Chinidină chinidină sau ranolazină (vezi

Ranolazină pct. 4.3).

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND indice terapeutic îngust, este digoxină Cmax ↑ 29% recomandat să fie prescrisă (↑ digoxină probabil datorită inhibării doza cea mai mica posibil de

P- gp) digoxină în caz că digoxina este administrată concomitant pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potenţat. Doza de digoxină trebuie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% cazul administrării claritromicină Cmax ↑ 26% concomitente de claritromicină #darunavir ASC ↓ 13% cu darunavir potenţat. #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% În cazul pacienţilor cu

Nu au fost detectabile concentraţiile insuficienţă renală trebuie metabolitului 14-OH-claritromicină consultat Rezumatul când s-a administrat concomitent cu caracteristicilor Produsului darunavir /ritonavir. pentru doza recomandată de (↑ claritromicină din cauza inhibării claritromicină.

CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Nestudiată. Administrarea Nu este recomandată utilizarea

Edoxaban darunavir potenţat concomitent cu darunavir potenţat concomitent

Rivaroxaban aceste anticoagulante poate să crească cu aceste anticoagulante.

concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului.

(inhibarea CYP3A şi/sau P-gp).

Dabigatran Nestudiată. Administrarea Administrarea concomitentă

Ticagrelor concomitentă cu darunavir potențat de darunavir stimulat cu poate duce la o creștere substanțială a dabigatran sau ticagrelor este expunerii la dabigatran sau ticagrelor. contraindicată (vezi pct. 4.3).

Este recomandată utilizarea altor antiagregant plachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducerea CYP (de exemplu, prasugrelul).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional concomitente cu darunavir normalizat (INR) trebuie potenţat, pot fi modificate monitorizat atunci când concentraţiile plasmatice de warfarina este administrată warfarină. concomitent cu darunavir potenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina Darunavir administrat

Fenitoină pot avea ca efect scăderea împreună cu o doză mică de concentraţiilor plasmatice ale ritonavir nu trebuie utilizat darunavirului şi potenţatorului concomitent cu aceste farmacocinetic. medicamente.

(inducţia enzimelor CYP450) Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu darunavir /cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% ajustare a dozei pentru carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir /ritonavir. Dacă este darunavir ASC ↔ necesar să se administreze darunavir Cmin ↓ 15% concomitent darunavir darunavir Cmax ↔ /ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat.

Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir /ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de carbamazepină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.3).

Clonazepam Nestudiat. Administrarea Monitorizarea clinică este concomitentă de darunavir stimulat cu recomandată atunci când clonazepam poate crește administrarea concomitentă concentrațiile de clonazepam. este potențată (Inhibarea CYP3A) darunavir și clonazepam.

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% se administrează concomitent paroxetină Cmax ↓ 36% cu darunavir potenţat, #darunavir ASC ↔ abordarea recomandată este #darunavir Cmin ↔ scăderea dozei #darunavir Cmax ↔ antidepresivului pe baza

Sertralină sertralină ASC ↓ 49% evaluării clinice a răspunsului 50 mg o dată pe zi sertralină Cmin ↓ 49% antidepresiv. În plus, pacienţii sertralină Cmax ↓ 44% tratați cu o doză stabilă din #darunavir ASC ↔ aceste antidepresive şi care #darunavir Cmin ↓ 6% încep tratamentul cu darunavir #darunavir Cmax ↔ potenţat trebuie monitorizaţi Spre deosebire de aceste date pentru pentru a observa răspunsul darunavir /ritonavir, asocierea antidepresiv.

darunavir /cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). În cazul administrării darunavir potenţat concomitent

Amitriptilină Utilizarea darunavir potenţat cu aceste antidepresive, se

Desipramină concomitent cu aceste antidepresive recomandă monitorizare

Imipramină poate creşte concentraţiile clinică şi poate fi necesară

Nortriptilină antidepresivului. ajustarea dozei

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) antidepresivului.

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu teoretice, se aşteaptă ca darunavir darunavir administrat administrat împreună cu cobicistat să împreună cu cobicistat este crească concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea metforminei. atentă a pacientului şi (inhibarea MATE1) ajustarea dozei de metformină (nu se aplică pentru darunavir administrat împreună cu ritonavir).

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Administrarea concomitentă a domperidonei cu darunavir potențat este contraindicată.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie scadă concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. darunavir potenţat, cu excepţia (inducţia enzimelor CYP450) cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu

Concentraţiile de voriconazol pot justifică utilizarea creşte sau scădea în cazul voriconazolului.

administrării concomitente cu darunavir administrat împreună cu cobicistat.

(inhibarea enzimelor CYP450).

Fluconazol Nestudiată. Darunavir potențat poate Se recomandă prudență și se

Isavuconazol crește concentrațiile plasmatice recomandă monitorizarea

Itraconazol antifungice și posaconazolul, clinică. Atunci când este

Posaconazol isavuconazolul, itraconazolul sau necesară administrarea fluconazolul pot crește concentrațiile concomitentă, doza zilnică de de darunavir. itraconazol nu trebuie să (Inhibarea CYP3A și/sau P-gp) depășească 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.

darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă La pacienţii cu funcţie renală de colchicină şi darunavir şi hepatică normală se potenţat poate creşte expunerea la recomandată o scădere a dozei colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau de colchicină sau o întrerupere glicoproteinei-P) a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potenţat.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicate administrarea de colchicină concomitent cu darunavir potenţat (vezi pct.

4.3).

ANTIMALARICE

Artemeter/ Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, artemeter Cmin ↔ de darunavir potenţat şi 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se dihidroartemisinină ASC ↓ 18% poate utiliza fără ajustarea dihidroartemisinină Cmin ↔ dozelor; totuşi, din cauza dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% creşterii expunerii la lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină, este necesară lumefantrină Cmin ↑ 126% prudenţă.

lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Administrarea concomitentă

Rifapentină sunt inductori puternici ai activităţii de rifapentină şi darunavir

CYP3A şi s-a demonstrat că potenţat este contraindicată. determină o scădere marcată a concentraţiilor plasmatice ale altor Administrarea concomitentă inhibitori de protează, ceea ce poate de rifampicină şi darunavir avea ca rezultat pierderea răspunsului potenţat este contraindicată virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (vezi pct. 4.3).

(inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozeide 150 mg o dată la fiecare rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutină cu 75% din doza două zile rifabutina Cmax** ↔ uzuală de 300 mg pe zi darunavir ASC ↑ 53% (adică rifabutină 150 mg la darunavir Cmin ↑ 68% interval de două zile) şi darunavir Cmax ↑ 39% monitorizarea atentă a

** suma părţilor active ale evenimentelor adverse rifabutinei (medicamentul mamă + determinate de rifabutină este metabolitul 25-O- dezacetil) necesară la pacienţii cărora li se administrează concomitent

Studiul clinic de interacţiune darunavir administrat medicamentoasă a demonstrat o împreună cu ritonavir. În cazul expunere zilnică sistemică unor probleme de siguranţă, comparabilă pentru rifabutină între trebuie avute în vedere o monoterapia cu doza de 300 mg o creştere ulterioară a data pe zi şi un tratament cu doza de intervalului dintre 150 mg administrată la interval de administrarea dozelor de două zile concomitent cu darunavir rifabutină şi/sau monitorizarea /ritonavir (600 mg/100 mg de două concentraţiilor de rifabutină.

ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 Trebuie luate în considerare ori a expunerii zilnice la meabolitul ghidurile oficiale privind activ 25-Odezacetilrifabutină. În plus, tratamentul adecvat al

ASC a sumei părţilor active ale tuberculozei la pacienţii rifabutinei (medicamentul mamă infectaţi cu HIV.

+metabolitul 25-O - Pe baza profilului de siguranţă dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 al darunavir /ritonavir, această ori, în timp ce Cmax a rămas creştere a expunerii la comparabilă. darunavir în prezenţa

Lipsesc datele de comparaţie cu o rifabutinei nu necesită doză de referinţă de 150 mg o dată ajustarea dozei pentru pe zi. darunavir /ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, (Rifabutina este un inductor şi un această reducere de 75% a substrat pentru CYP3A). O creştere a dozei este, de asemenea, expunerii sistemice la darunavir a fost aplicabilă dacă pacienţilor li se observată când darunavir administrează rifabutină la alte administrată concomitent cu 100 mg doze decât 300 mg/zi. ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o Nu este recomandată dată la fiecare două zile). administrarea concomitentă de rifabutină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat.

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile plasmatice ale

Nilotinib potenţat să crească concentraţiile acestor medicamente pot

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice creşte în cazul administrării

Vincristină (Inhibarea CYP3A) concomitente cu darunavir potenţat ceea ce duce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a unuia dintre aceşti agenţi neoplazici cu darunavir potenţat.

Everolimus Nu este recomandată utilizarea

Irinotecan concomitentă de everolimus sau irinotecan și darunavir potențat.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Administrarea concomitentă potenţat să crească concentraţiile darunavir potenţat şi plasmatice ale acestor antipsihotice quetiapină este contraindicată (inhibarea CYP3A) deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3)

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir În cazul administrării

Risperidonă potenţat să crească concentraţiile concomitente cu darunavir

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. potenţat, poate fi necesară o (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P- reducere a dozei acestor gp) medicamente.

Este contraindicată

Lurasidonă administrarea concomitentă de

Pimozidă darunavir potenţat şi pimozidă

Sertindol sau sertindol.

β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este recomandată monitorizare

Metoprolol potenţat să crească concentraţiile clinică atunci când darunavir

Timolol plasmatice ale acestor β-blocante. potenţat se administrează (inhibarea CYP2D6) concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Darunavir potenţat se Monitorizarea clinică a

Diltiazem poate aştepta să crească concentraţiile efectelor terapeutice şi a

Felodipină plasmatice ale blocantelor canalului reacţiilor adverse este

Nicardipină de calciu. recomandată când aceste

Nifedipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) medicamente sunt administrate

Verapamil concomitent cu darunavir potenţat.

CORTICOSTEROIZI

În principal, corticosteroizii Fluticazonă: într-un studiu clinic, în Asministrarea concomitentă metabolizaţi de către care au fost administrate concomitent darunavir potenţau și

CYP3A (inclusiv capsule de 100 mg ritonavir de corticosteroizi care sunt betametazonă, budesonida, două ori pe zi cu 50 μg propionat metabolizaţi de către CYP3A fluticazonă, mometazonă, de fluticazonă intranazal (de 4 ori (de exemplu, propionat de prednison, triamcinolon) pe zi) timp de 7 zile la subiecţi fluticazonă sau alți sănătoşi, concentraţiile plasmatice corticosteroizi cu administrare de propionat de fluticazonă au inhalatorie sau nazală) pot crescut semnificativ, în vreme ce crește riscul de dezvoltare a valorile cortizolului endogen au efectelor corticosteroidice scăzut cu aproximativ 86% sistemice, inclusive Sindromul (interval de încredere 90% de 82- Cushing și suprarenale 89%). Efecte mai mari pot fi supresie. anticipate la administrarea Administrarea concomitentă inhalatorie a fluticazonei. cu corticosteroizi metabolizați

La pacienţii în tratament cu ritonavir de către CYP3A nu este şi fluticazonă administrată recomandată cu excepția intranazal sau pe cale inhalatorie cazului în care există un au fost raportate efecte potential beneficiu al corticosteroidiene sistemice, pacientului care este mai mare incluzând sindromul Cushing şi decât riscul, caz în care inhibarea corticosuprarenaliană. Nu pacienții trebuie monitorizați sunt cunoscute efectele expunerii sistemic. sistemice de fluticazonă la nivelurile plasmatice ale ritonavirului. Corticosteroizi alternativi care sunt mai puțin dependenți de

Alți corticosteroizi: interacțiunea nu a metabolitul CYP3A, de fost studiată. Concentrațiile exemplu beclometazonă pentru plasmatice ale acestora utilizare intranazală sau medicamentele pot fi crescute inhalatorie atunci când este administrat ar trebui să fie luate în concomitent cu stimularea considerare, în special darunavir, rezultând în ser redus pentru utilizare pe termen concentrațiile de cortizol. lung.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate Dexametazona administrată (administrată sistemic) scădea concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cu darunavir potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată bosentan şi darunavir potenţat poate tolerabilitatea pacienţilor la creşte concentraţiile plasmatice ale bosentan când se bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan administrează concomitent cu să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir împreună cu o doză darunavirului şi/sau ale potenţatorului mică de ritonavir. său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Nu este recomandată administrarea de darunavir potențat cu cobicistat concomitent bosentan.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potenţat poate crește Nu este recomandată expunerea la grazoprevir. administrarea concomitentă de (Inhibarea CYP3A și OATP1B) darunavir potenţat şi elbasvir/grazoprevir (vezi pct.

4.3).

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% administrarea concomitentă de boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir potenţat şi darunavir ASC ↓ 44% boceprevir.

darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerațiilor teoretice, Nu se recomandă darunavirul potențat poate crește administrarea concomitentă de expunerea la glecaprevir și darunavir potențat cu pibrenasvir. (Inhibarea P-gp, BCRP glecaprevir/pibrenasvir. și/sau OATP1B1/3)

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată simeprevir Cmin ↑ 358% administrarea darunavir simeprevir Cmax ↑ 79% potenţat concomitent cu darunavir ASC ↑ 18% simeprevir.

darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitent cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir potenţat nu (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile trebuie utilizat concomitent cu plasmatice ale darunavir sau ale preparate din plante care potenţatorilor săi farmacocinetici. conţin sunătoare (Hypericum (inducţia CYP450) perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei.

Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice

Simvastatină lovastatina şi simvastatina să aibă crescute de lovastatină sau concentraţii plasmatice semnificativ simvastatină pot cauza crescute când sunt administrate miopatie, inclusiv concomitent cu darunavir potenţat. rabdomioliză. De aceea (inhibarea CYP3A) este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir potenţat cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori administrarea concomitentă de atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori atorvastatină cu darunavir #darunavir/ritonavir potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu o atorvastatină AUC ↑ 290% Ω doză de 10 mg o dată pe zi.

atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω Creşterea treptată a dozei de atorvastatină Cmin ND Ω atorvastatină poate fi ajustată

Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină Cmax ↑ 63% pravastatină şi darunavir ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a potenţat, se recomandă fost observată o creştere a expunerii iniţierea tratamentului cu cea de până la 5 ori. mai mica doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ administrarea concomitentă de ║pe baza datelor existente rosuvastatină şi darunavir darunavir/ritonavir potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mica doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea rosuvastatină AUC ↑ 93%§ treptată a acesteia până rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ la efectul clinic dorit, rosuvastatină C §min ND concomitent cu monitorizarea § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg pentru siguranţă.

ALTE MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Lomitapid Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă susținute, este de așteptat ca este contraindicată (vezi pct.

darunavirul să crească expunerea la 4.3) lomitapid când sunt administrate concomitent.

(Inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat poate fi 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmin ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când concomitente, este necesară

Tacrolimus acestea sunt administrate concomitent monitorizarea terapeutică a

Everolimus cu darunavir potenţat. imunosupresivului.

(inhibarea CYP3A) Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă Nu este recomandată utilizarea de salmeterol şi darunavir potenţat concomitentă a salmeterolului poate creşte concentraţiile şi darunavir potenţat. plasmatice ale salmeterolului. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE

OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% dozei de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente cu dată pe zi Pe de altă parte, este de aşteptat ca darunavir potenţat. Ajustarea darunavir /cobicistat să concentraţiile dozei de metadonă poate fi plasmatice de (vezi RCP cobicistat). necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp.

De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost norbuprenorfină ASC ↑ 46% stabilită. Este posibil să nu fie norbuprenorfină Cmin ↑ 71% necesare ajustări ale dozei la norbuprenorfină Cmax ↑ 36% administrarea concomitentă cu naloxonă ASC ↔ darunavir potenţat, dar se naloxonă Cmin ND recomandă o monitorizare naloxonă Cmax ↔ clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, Monitorizarea clinică este

Oxicodona darunavirul potențat poate crește recomandată atunci când

Tramadol concentrațiile plasmatice ale acestor administrarea concomitentă de analgezice. (Inhibarea CYP2D6 și/darunavir cu doze mici de sau CYP3A) ritonavir împreună cu aceste analgezice.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă AUC ↑ 58%€ Când se administrează

Etinilestradiol drospirenonă C €min ND concomitent darunavir cu un (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) drospirenonă C €max ↑ 15% medicament care conține etinilestradiol AUC ↓ 30%€ drospirenonă, se recomandă etinilestradiol Cmin ND€ monitorizarea clinică datorită etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ potențialului de hiperkaliemie.

€ cu darunavir/cobicistat

Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% Măsurile contraceptive

Noretindronă etinilestradiol Cmin ↓ 62% alternative sau suplimentare 35 μg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% sunt recomandate când noretindronă ASC ↓ 14% contraceptivele pe bază de noretindronă Cmin ↓ 30% estrogeni sunt administrate noretindronă Cmax ↔ concomitent cu darunavir β cu darunavir/ritonavir potenţat. Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituţie trebuie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIȘTI AI OPIOIDELOR

Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a Este contraindicată disfuncţiilor erectile fost observată o expunere sistemică administrarea concomitentă de

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul avanafil şi darunavir potenţat

Sildenafil administrării unei doze unice de 100 (vezi pct. 4.3).

Tadalafil mg sildenafil şi administrării unei Utilizarea concomitentă a altor

Vardenafil doze unice de 25 mg sildenafil inhibitori de PDE-5, pentru concomitent cu darunavir potențat cu tratamentul disfuncţiei erectile, o doză mică de ritonavir. cu darunavir potenţat trebuie efectuată cu prudenţă.

Dacă este indicată utilizarea darunavir potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale de sildenafil sau tadalafil, pentru hipertensiunii arteriale pulmonare tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o

Sildenafil pulmonare şi darunavir potenţat doză sigură şi eficace de

Tadalafil poate creşte concentraţiile plasmatice sildenafil administrat cu ale sildenafilului sau tadalafilului. darunavir potenţat.

(Inhibarea CYP3A) Există un potenţial crescut pentru sildenafil - evenimente adverse asociate (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă).

Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat poate fi 20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu # darunavir C max ↔ inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare

Clorazepat sunt metabolizate în proporţie mare clinică în cazul administrării

Diazepam prin intermediul CYP3A. darunavir potenţat

Estazolam Administrarea concomitentă cu concomitent cu concomitent

Flurazepam darunavir potenţat poate determina o cu aceste sedative/hipnotice şi

Midazolam (parenteral) creştere mare a concentraţiei avută în vedere scăderea dozei

Zoldipem plasmatice a acestor medicamente. acestor sedative/hipnotice.

În cazul în care midazolam Dacă midazolam este administrat parenteral este administrat administrat parenteral concomitant cu darunavir potenţat în concomitent cu darunavir asociere cu o doză mică de ritonavir, potenţat, administrarea trebuie acesta poate determina o creştere efectuată unitate de terapie mare a concentraţiei acestei intensivă (UTI) sau unitate benzodiazepine. Datele obţinute în similară, care asigură cazul utilizării concomitente de monitorizare clinică atentă şi midazolam parenteral cu alţi protează abordare medicală adecvată în sugerează o posibilă creștere 3-4 ori a caz de deprimare respiratorie concentraţiilor plasmatice midazolam. şi/sau sedare prelungită.

Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză midazolam.

Este contraindicată

Midazolam (oral) administrarea

Triazolam de darunavir potenţat concomitent cu triazolam sau midazolam utilizat oral (vezi pct. 4.3)

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PREMATURĂ

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE FOLOSITE ÎN UROLOGIE

Fesoterodină Nestudiată. Utilizați cu prudență. Poate fi

Solifenacin necesară monitorizarea reacțiilor adverse ale fesoterodinei sau solifenacinei și reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin. # au fost efectuate studii la doze mai mici decât cele recomandate de darunavir sau cu un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2 Doze).

† Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu

HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir administrat împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii determină expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec terapeutic și un risc crescut de transmitere a infecției cu HIV la copil. Terapia cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat trebuie trecute la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolan au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică.

Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir Aurobindo în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir administrat împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o data pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul asministrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe (CASO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

ClasificareaMedD Foarte Frecvente Mai puțin Rare Necunoscute

RA pe frecven (≥1/100 până la frecvente (≥1/10000 (nu pot fi sisteme, aparate şi te <1/10) (≥1/1000 până la până la estimate din organe (≥1/10) <1/100) <1/1000) datele disponibile)

Infecții și infestări herpes simplex

Tulburări trombocitopenie, număr hematologice și neutropenie, crescut de limfatice anemie, eozinofile leucopenie

Tulburări ale sindromul sistemului imunitar inflamator de reconstrucţie imunitară, hipersensibilitate (la medicament)

Tulburări hipotiroidism, endocrine valori crescute în sânge ale hormonului de creștere

Tulburări diabet zaharat, gută, anorexie, metabolice și de hipertrigliceridem scăderea nutriție ie, apetitului, hipercolesterolem scădere în i, hiperlipidemia greutate, creștere în greutate, hiperglicemie, rezistența la insulină, scăderea HDL, apetit crescut, polidipsie, creșterea LDH

Tulburari insomnie depresie, stare de psihiatrice dezorientare, confuzie, anxietate, stare de tulburări ale spirit somnului, vise modificată, anormale, neliniște coșmaruri, scăderea libidoului

Tulburări ale dureri de cap, letargie, sincopă, sistemului nervos neuropatie parestezie, convulsii, periferică, hipoestezie, pierderea amețeli disgeuzie, gustului, tulburări de tulburări atenție, tulburări ale fazelor de memorie, somnului somnolenţă

Tulburări oculare hiperemie Tulburări conjunctivală, vizuale ochi uscați

Tulburări acustice vertij și vestibulare

Tulburări cardiace infarct infarct miocardic, miocardic angina pectorală, acut, prelungirea bradicardie intervalului QT sinusală, pe palpitații electrocardiogramă, tahicardie

Tulburări hipertensiune vasculare arterială, înroșirea feței

Tulburări dispnee, tuse, rinoree respiratorii, epistaxis, iritație toracice și la nivelul gâtului mediastinale

Tulburări diaree vărsături, greață, pancreatită, stomatită, gastrointestinale durere gastrită, boală de hematemezabdominală, reflux ă, cheilită, creșterea valorii gastroesofagian, buze amilazei din stomatită aftoasă, uscate, sânge, dispepsie, sughiț, gură limbă distensie uscată, disconfort încărcată abdominală, abdominal, flatulență constipație, creșterea lipazei, eructații, disestezie orală

Tulburări creșterea alanin hepatită, hepatită hepatobiliare aminotransferazei citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creșterea transaminazelor, creșterea aspartat aminotransferazei, nivel crescut al bilirubinei, creșterea fosfatazei alcaline din sânge, creșterea gama-glutamiltransferazei

Afecțiuni cutanate erupții cutanate angioedem, DRESS, necroliza și ale țesutului (inclusiv erupții erupții cutanate sindrom epidermică subcutanat maculare, generalizate, Stevens- toxică, maculopapuloase, dermatită Johnson, pustuloza papuloase, erupții alergică, eritem exanthematoacutanate urticarie, eczemă, polimorf, să eritematoase și eritem, dermatită, generalizată pruriginoase), hiperhidroză, dermatită acută prurit transpirații seboreică, nocturne, leziuni alopecie, acnee, cutanate, piele uscată, xerodermie pigmentarea unghiilor

Tulburări musculo- mialgie, rigiditate scheletice, ale osteonecroză, musculo-țesutului spasme scheletică, conjunctiv și ale musculare, artrită, oaselor slăbiciune rigiditate musculară, articulară artralgie, durere în extremități, osteoporoză, creșterea creatinfosfokinazei în sânge

Tulburări renale și insuficiență scăderea ale căilor urinare renală acută, clearance-insuficiență ului renală, creatininei nefrolitiază, renale creșterea creatininei din sânge, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, pollakiurie

Tulburări ale disfuncție sistemului erectilă, reproducător și ale ginecomastie sânului

Tulburări generale astenie, oboseală febră, durere frisoane, și la nivelul locului toracică, edem senzații de administrare periferic, stare anormale, generală de rău, xeroză senzație de fierbinte, iritabilitate, durere

Reacțiile adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienții adulți

ClasificareaMed Foarte Frecvente Mai puțin Rare Necunoscute

DRA pe frecvente (≥1/100 frecvente (≥1/10000 (nu pot fi sisteme, aparate (≥1/10) până la (≥1/1000 până la până la estimate din şi organe <1/10) <1/100) <1/1000) datele disponibile)

Tulburări ale hipersensibili Sindromul sistemului tate la inflamator de imunitar medicament reconstrucţie imunitară

Tulburări anorexie, metabolice și de diabet nutriție zaharat, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie

Tulburari vise psihiatrice anormale

Tulburări ale cefalee sistemului nervos

Tulburări diaree, vărsături, pancreatită acută gastrointestinale greață dureri abdominale, distensie abdominală, dispepsie, flatulență, enzime pancreatice crescute

Tulburări enzime hepatită *, hepatobiliare hepatice hepatită crescute citolitică*

Afecțiuni erupții angioedem, reacție la necroliză cutanate și ale cutanate prurit, medicament cu epidermică țesutului (inclusiv urticarie eozinofilie și toxică *, subcutanat erupții simptomatolog pustuloză maculare, ie sistemică exanthematomaculopap *, sindrom asă acută uloase, Stevens- generalizată* papuloase, Johnson * erupții cutanate eritematoase, pruriginoase, erupții cutanate generalizate și dermatită alergică)

Tulburări mialgie osteonecroză* musculo-scheletice, ale țesutului conjunctiv și ale oaselor

Tulburări ale ginecomastie* sistemului reproducător și ale sânului

Tulburări oboseală astenie generale și la nivelul locului de administrare

Investigații creșterea creatininei din sânge

* aceste reacții adverse la medicament nu au fost raportate în experiența studiilor clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost observate cu tratamentul cu darunavir/ritonavir și ar putea fi de așteptat și cu darunavir/cobicistat.

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat administrarea de darunavir în doză de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir /ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir /ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir /ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.

5.1):

* 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu o doză mică de ritonavir, este limitată.

La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Darunavir Aurobindo. Tratamentul supradozajului cu Darunavir Aurobindo constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.

Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu Darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 darunavir darunavir darunavir darunavir /ritonavir 800 /ritonavir 800 /ritonavir 600 /ritonavir 600 mg/100 mg mg/100 mg mg/100 mg mg/100 mg o dată pe zi o dată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%)

Pacienţi 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) cu rebound

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii principale 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) IP

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IPS la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenav 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 aTLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1

ARN < 400 copii/ml) blistele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu

TAR, trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat, o dată pe zi, în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-0130 Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800 darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi mg/150 mg o dată pe zi

N=295 N=18

Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N

Mutaţii primare 0/8 1/7 (majore) la IP

MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Eşecul virologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virologice la niciun moment: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virogică:

ARN HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP.

În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP

HIV.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi tratați cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de150 mg, fie cu ritonavir în doză de 100 mg, o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat, versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). La aceşti pacienţi s-a administrat darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, împreună cu o schemă terapeutică de fond aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-0130:

GS-US-216-0130 Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior Toţi subiecţii anterior darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat

Rezultate la 48 de darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată 800 mg/150 mg o dată săptămâni 800 mg/150 mg o dată pe zi pe zi pe zi + ROB + ROB + ROB N=18 N=313

N=295

ARN HIV-1 < 50 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) copii/mla

Modificare log medie a -3,01 -2,39 -2,97

ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificare medie a +174 +102 +170 numărului de celule

CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR

Evidenţa eficacităţii Darunavir Aurobindo/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III

ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat administrarea de Darunavir Aurobindo/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu utilizarea de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). În ambele braţe de tratament s-a utilizat o schemă terapeutică de fond fixă, ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate darunavir/ lopinavir/ Diferenţa darunavir/ lopinavir/ Diferenţa ritonavir ritonavir între ritonavir ritonavir între 800/100 800/200 tratamente 800/100 mg 800/200 mg tratamente mg o dată mg pe zi (ÎI 95% o dată pe zi pe zi (ÎI 95% pe zi N=346 pentru N=343 N=346 pentru

N=343 diferenţă) diferenţă)

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc

Toţi 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% pacienţii (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Cu valori 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% iniţiale (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d

ARN

HIV < 100,000

Cu valori 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% iniţiale (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

ARN

HIV ≥ 100,000

Numărul 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% celulelor (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

CD4+ la momentul iniţial < 200

Numărul 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% celulelor (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CD4+ la momentul iniţial ≥ 200

Modificare 137 141 1788 medie faţă de momentul iniţial în numărul celulelor

CD4+ (x 106/l)e a Date bazate pe analiza la săptămâna 48 b Date bazate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii conform algoritmului TLOVR d Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % e Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir /ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la anliza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul Protocolului (OP).

Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul

ARTEMIS. Aceste rezultate s-au menţinu până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului

ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară Darunavir Aurobindo/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi faţă de Darunavir Aurobindo/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,

I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRT.

ODIN

Rezultate darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii 800/100 mg o dată pe 600/100 mg de două (IÎ 95% din diferenţă) zi + ROB ori pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 copii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1(copii/ml) 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) < 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) ≥ 100000

Cu valoarea iniţială a 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) numărului de celule 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2 % (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Alte tipuric 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Modificarea 108 112 -5d (-25; 16) numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel

ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia ITT cât şi în populaţia OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10, comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 darunavir/ritonavir

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în 14 numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor 221

CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale plasmatice 100% a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Pentru rezultate suplimentare privind studiile clinice la pacienți adulți, adolescenți și copii tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Aurobindo 600 mg comprimate.

Sarcina și postpartum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi) în asociere cu un regim de fond a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat pe 36 de femei însărcinate (18 în fiecare braț) în al doilea și al treilea trimestru și postpartum. Răspunsul virologic a fost păstrat pe toată durata studiului în ambele brațe. Nu a avut loc nici o transmisie de la mamă la copil la sugarii născuți de cei 31 de subiecți care au rămas în tratament antiretroviral prin livrare. Nu au existat noi date clinice relevante privind siguranța în comparație cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulții infectați cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi, poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu

HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistat şi ritonavir inhibă CYP3A, crescând, astfel, considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4,0 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de darunavir 600 mg în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a ritonavir 100 mg, administrat de două ori pe zi de. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de darunavir 600 mg a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este mai mică, în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteină plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă, după administrarea unei doze unice de darunavir/ritonavir 400 mg/100 mg a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de

HIV.

După administrarea unei doze unice de darunavir marcat cu 14C 400 mg /ritonavir /100 mg, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au dus la o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 12 pacienţi copii şi adolescenţi, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg, administrat o dată pe zi, determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/minut, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este în principal metabolizat şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea

Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum. Cu toate acestea, pentru concentrația de darunavir nelegat (adică activ) parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 adarunavir total sarcină (n=12) sarcină (n=12) săptămâni) (n=12) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340

Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=10 pentru ASC

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină sarcină săptămâni) (media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC12h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12h au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total, Cmax, Cmin şi ASC12h au fost cu 18%, 16% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu perioada postpartum.

La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și

ASC12h au fost mai mici cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12h au fost cu 29%, 32% și respectiv 50% mai mici, în raport cu perioada postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi în timpul sarcinii are ca rezultat expunerea la darunavir scăzută. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale pentru Cmax darunavir total, AUC24h și Cmin au fost cu 49%, 56% și, respectiv, cu 92% mai scăzute comparativ cu postpartum; în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, valorile totale ale Cmax ale darunavirului, AUC24h și Cmin au fost cu 37%, 50% și, respectiv, cu 89% mai scăzute comparativ cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanțial redusă, incluzând reduceri de aproximativ 90% ale nivelurilor de Cmin.

Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere semnificativă a expunerii la cobicistat, ca urmare a inducției enzimelor asociate sarcinii (vezi mai jos).

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi ca parte a unui regim antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea Al treilea Postpartum darunavirului total trimestru de trimestru de (6-12 (± DS mediană) sarcină sarcină săptămâni) (n = 7) (n = 6) (n = 6)

Cmax, ng/mL 4,340 ± 1,616 4,910 ± 970 7,918 ± 2,199

ASC24h, ng.h/mL 47,293 ± 19,058 47,991 ± 9,879 99,613 ± 34,862

Cmin, ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1,538 ± 1,344

Expunerea la cobicistat a fost mai mică în timpul sarcinii, ceea ce a dus la creșterea suboptimală a darunavirului. În timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, Cmax de cobicistat, AUC24h și Cmin au fost cu 50%, 63%, respectiv cu 83% mai scăzute, comparativ cu postpartum. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, Cmax de cobicistat, ASC24h și Cmin au fost cu 27%, 49%, respectiv cu 83% mai scăzute comparativ cu postpartum.

Studii toxicologice au fost efectuate la animale la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoarece, şobolan şi câine şi în asociere cu ritonavir la şobolan şi câine.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolan, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir.

Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni.

Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne.

Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoarece şi şobolan, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoarece au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolan au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină (Grad - 101)

Hidroxipropilceluloză

Crospovidonă (tip B)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Învelişul ( culoarea Orange):

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Galben amurg FCF (E 110)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Darunavir Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în blistere transparente din blistere PVC-

PVdC/Al și în recipiente din sticlă albă opacă PEÎD cu închidere securizată din polipropilenă pentru copii.

Cutii cu blistere: 30, 50, 60, 90, 100 și 120 comprimate filmate

Cutii cu flacoane PEÎD: 60 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti

România

12180/2019/01-07

Data primei autorizări: Iunie 2019

Iunie 2019