DARUNAVIR ALVOGEN 800mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Alvogen 400 mg comprimate filmate

Darunavir Alvogen 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: <Darunavir Alvogen 400 mg:> Fiecare comprimat filmat conţine Galben amurg FCF (E 110) 0,258 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

<Darunavir Alvogen 400 mg:>

Comprimate filmate, de formă ovală, de culoare portocaliu deschis, gravate cu '400” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de aproximativ 17,1 mm x 8,6 mm.

<Darunavir Alvogen 800 mg:>

Comprimate filmate, de formă ovală, de culoare roşu închis, gravate cu '800” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de aproximativ 20,2 mm x 10,1 mm.

Darunavir Alvogen administrat concomitent cu doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Alvogen administrat concomitent cu cobicistat, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Alvogen 400mg/800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a asigura scheme de tratament adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 3 ani şi care au greutatea corporală de cel puţin 40 kg şi care sunt:

- netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2);

- trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) şi care au

ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu darunavir la aceşti pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze utilizarea Darunavir Alvogen (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii, cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Alvogen, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma farmaceutică sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialistul din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavirului depinde de utilizarea ritonavirului sau a cobicistatului cu rol de potenţatori farmacocinetici. Prin urmare, darunavirul poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte medicamentele administrate concomitent, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cu cobicistat (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir Alvogen trebuie administrat întotdeauna pe cale orală, concomitent cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţatori farmacocinetici, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau pentru ritonavir. Nu este indicată utilizarea cobicistatul în scheme terapeutice cu administrare de două ori pe zi şi nici în utilizarea la copii şi adolescenţi.

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi, administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi împreună cu alimente. Darunavir Alvogen 400 mg/800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament de 800 mg o dată pe zi.

Dozele recomandate sunt următoarele:

- pentru pacienţii trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-

MAR)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1), poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi, asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente; Darunavir Alvogen 400 mg/800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament de 800 mg o dată pe zi.

- la toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 600 mg.

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg) netrataţi anterior cu TAR

Doza schemei terapeutice recomandate este de 800 mg darunavir o dată pe zi, asociată cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Nu a fost stabilită doza de cobicistat ce se poate administra în asociere cu darunavir, la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi care cântăresc cel puţin 40 kg) trataţi anterior cu TAR

Nu a fost stabilită doza de cobicistat ce se poate administra în asociere cu darunavir, la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

Dozele recomandate sunt următoarele:

- la pacienţii care au fost trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (DRV-

MAR)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1), se poate utiliza o schemă de tratament cu darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi luate împreună cu alimente. Darunavir Alvogen 400 mg/800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru alcătuirea schemei de tratament de 800 mg o dată pe zi.

- la toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 600 mg.

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Dacă o doză zilnică de darunavir şi/sau de cobicistat sau ritonavir a fost omisă în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza prescrisă de darunavir şi de cobicistat sau de ritonavir cât mai curând posibil, împreună cu alimente. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată, iar pacientul trebuie să reia schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

La acest grup de pacienţi, sunt disponibile informaţii limitate; de aceea, Darunavir Alvogen trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh Clasa A) sau moderată (Child-Pugh Clasa B); cu toate acestea,

Darunavir Alvogen trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi modificarea profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, Darunavir Alvogen nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa

C) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Cobicistatul nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă şi de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi.

Cobicistatul inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea cobicistatului ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu, emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil fumarat sau adefovir dipivoxil.

Pentru informaţii despre cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavirul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și care cântăresc cel puţin 40 kg) netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi împreună cu alimente.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi care cântăresc cel puţin 40 kg) trataţi anterior cu TAR

La pacienții care au fost trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (DRV-

MAR)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, se poate utiliza o schemă de tratament cu darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi luate împreună cu alimente.

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Pentru recomandări privind dozele la copii şi adolescenţi, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 600 mg comprimate.

Sarcină şi perioada postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii sau în perioada postpartum.

Darunavir Alvogen/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg în timpul sarcinii determină expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 4.4 și 5.2). Prin urmare, terapia cu Darunavir Alvogen/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul terapiei cu Darunavir Alvogen/cobicistat trebuie trecute la un tratament alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir Alvogen/ritonavir poate fi luat în considerare ca alternativă.

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Alvogen cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh Clasa C).

Administrarea concomitentă cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicată din cauza scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi a potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat fie cu ritonavir, fie cu cobicistat, administrat concomitent cu:

- asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5);

- inductori puternici ai CYP3A - rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului, ritonavirului şi cobicistatului, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibila apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru administrarea de darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu şi atunci când este potenţat cu ritonavir:

- darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic.

Inductorii puternici ai CYP3A includ de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat fie cu ritonavir, fie cu cobicistat, inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente pentru care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacţii adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol, este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat fie cu ritonavir, fie cu cobicistat).

Aceste substanţe active includ de exemplu:

- alfuzosin (antagonist al receptorilor alfa 1-adrenergici);

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină, (antiaritmice/antianginoase);

- astemizol, terfenadină (antihistaminice);

- colchicină, atunci când este utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (tratament pentru gută) (vezi pct. 4.5);

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină);

- elbasvir/grazoprevir (cu acțiune antivirală directă pe virusul hepatitei C);

- cisapridă (prokinetic gastro-intestinal);

- dapoxetină;

- domperidonă;

- naloxegol;

- lurazidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5);

- triazolam, midazolam administrat pe cale orală (sedative/hipnotice) (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat pe cale parenterală, vezi pct. 4.5);

- sildenafil, atunci când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil (inhibitori ai PDE-5);

- simvastatină şi lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5);

- dabigatran, ticagrelor (antiagregant plachetar) (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă, cu tratament antiretroviral, reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă în situaţia absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir trebuie utilizat întotdeauna pe cale orală, în asociere cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţatori farmacocinetici şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau de ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteinele plasmatice a medicamentelor care sunt legate în proporţie mare de α1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, o dată pe zi, la pacienţii trataţi anterior cu TAR, nu trebuie utilizat la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR), sau cu ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml, sau cu numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). La acest grup de pacienţi, nu au fost studiate alte asocieri ce coţin o schemă terapeutică optimizată de bază (STOB), decât cele cu ≥ 2 INRTs. La pacienţii cu subtipuri HIV-1, altele decât B, sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide tratate concomitent cu medicamente care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi, în timpul trimestrelor doi și trei s-a demonstrat că determină expunerea scăzută la darunavir, cu o reducere de aproximativ 90% în Cmin (vezi pct. 5.2). Nivelurile de cobicistat scad și este posibil să nu ofere suficient suport. Reducerea substanțială a expunerii la darunavir poate duce la eșec virologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, terapia cu Darunavir Alvogen/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul terapiei cu Darunavir Alvogen/cobicistat trebuie trecute la un tratament alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir Alvogen asociat cu o doză scăzută de ritonavir poate fi luat în considerare ca alternativă.

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavirului, administrarea acestuia la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, precum şi afecţiunile asociate ori alte terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică pentru asocierea darunavir/ritonavir (N=3063), la 0,4% dintre pacienţi s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau de creştere a valorilor serice ale transaminazelor. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens- Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exantematică generalizată acută. Dacă apar semne sau simptome de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la: erupţie cutanată severă sau erupţie cutanată însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu: hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) pentru darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapie antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir, a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă

B sau C, prezintă un risc crescut pentru modificări ale funcţiei hepatice, inclusiv pentru reacţii adverse hepatice grave şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi informaţiile despre produs relevante acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir trebuie efectuate analize de laborator adecvate, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor serice ale AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de /ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni preexistente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori serice crescute ale transminazelor înaintea iniţierii tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi/sau simptome precum fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină hipercromă, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavirului nu au fost stabilite la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe, preexistente, administrarea darunavirului este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Darunavirul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber circulant (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece darunavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca aceste substanțe active să fie îndepărtate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistatul nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă şi de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistatul scade clearance-ul estimat al creatininei, deoarece inhibă secreţia tubulară a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavirului în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP-ul pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil fumarat şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fumarat fără cobicistat.

La pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP, s-au înregistrat raportări de sângerări crescute, inclusiv de hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi, s-a administrat suplimentar factor VIII.

În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor crescute.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte lipidele plasmatice, în unele cazuri, sunt dovezi de asociere a acestor modificări cu efectul tratamentului, în timp ce, pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Dezechilibrele lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând: utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat şi/sau cu expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecției cu germeni oportunişti, asimptomatice sau reziduale, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC.

Exemple relevante sunt: retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, când este necesar, trebuie instituit tratament. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir, a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

În cadrul reactivării imune, a fost raportată de asemenea, apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala

Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Câteva dintre studiile de interacțiune au fost efectuate cu darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. De aceea, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate și poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranței. Pentru informații complete privind interacțiunile cu alte medicamente, vezi pct. 4.5.

Darunavirul are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de potenţarea acestuia fie cu ritonavir, fie cu cobicistat:

- darunavirul potenţat cu cobicistat este mai sensibil în faţa inducerii CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir/cobicistat şi de inductori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5); este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir sau de darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi produse pe bază de plante ce conţin sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5);

- spre deosebire de ritonavir, cobicistatul nu are efecte inductoare asupra enzimelor sau asupra proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte potenţatorul farmacocinetic ritonavir cu cobicistat, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavirului ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz urmează să se utilizeze în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, cu administrare de 2 ori pe zi. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

Darunavir Alvogen 400 mg conţine Galben amurg FCF (E110) care poate provoca o reacţie alergică.

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi ai glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pun viaţa în pericol şi interacţiuni medicamentoase letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavirului poate fi diferit în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic fie a ritonavirului, fie a cobicistatului. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavirului şi a altor medicamente pot varia în funcţie de potenţarea farmacocinetică a darunavirului fie cu ritonavir, fie cu cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte potenţatorul farmacocinetic ritonavir, cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Darunavirul şi ritonavirul sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A, să crească clearance-ul darunavirului şi al ritonavirului, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare cea a darunavirului, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea apariţiei rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavirului şi ritonavirului cu alte medicamente care inhibă CYP3A pot scade clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, care poate duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni de mai jos (de exemplu, indinavir, azoli antifungici cum ar fi clotrimazol).

Darunavirul şi cobicistatul sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce prin urmare, la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă de darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu, efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, telaprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni de mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavirului (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavirului potenţat cu ritonavir

Darunavirul şi ritonavirul sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi ai P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir, împreună cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6, sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot creeşte incidenţa şi durata reacţiilor adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu reacţii adverse grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul global de potenţare farmacocinetică al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir, atunci când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală, în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Cobicistat 150 mg administrat împreună cu darunavir 800 mg o dată pe zi, potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în mod similar cu ritonavir (vezi pct. 5.2). De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o asociere de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP2D6, a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, care le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot crește incidența şi durata reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu, warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu, metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă, repaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă proteinele de transport: glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, iar administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu, dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni de mai jos).

Recomandările privind administrarea darunavirului potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavirul potenţat cu cobicistat, în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi

OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi, potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistatul nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistatul, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii de interacţiune s-au efectuat doar la adulţi.

Câteva dintre studiile de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze).

Prin urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent, pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavirului poate fi diferit în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic fie a ritonavirului, fie a cobicistatului. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavirului şi a altor medicamente pot varia în funcţie de potenţarea farmacocinetică a darunavirului fie cu ritonavir, fie cu cobicistat. Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică altfel. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos, sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (cele nedeterminate sunt indicate prin 'ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice, aceasta fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir asociat cu ritonavir în doză mică cât şi pentru darunavir asociat cu cobicistat, se utilizează termenul “darunavir potenţat”.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZE, ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN

ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente Interacţiune Recomandări privind administrarea clasificate Modificarea mediei geometrice (%) concomitentă după aria terapeutică

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32% Darunavirul potenţat şi dolutegravir se dolutegravir C24h 38% pot utiliza fără ajustări ale dozei. dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

*utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir asupra raltegravir poate determina o scădere concentraţiei plasmatice de darunavir moderată a concentraţiei plasmatice de nu pare a fi relevant din punct de vedere darunavir. clinic. Darunavirul potenţat şi raltegravir, pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici ai reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Darunavir potenţat şi didanozina pot fi 400 mg o dată didanozină Cmin ND utilizate fără ajustări ale dozei. pe zi didanozină Cmax ↓ 16% Didanozina trebuie administrată pe darunavir ASC ↔ stomacul gol; aşadar trebuie darunavir C ↔ administrată cu 1 oră înainte sau cu 2 mindarunavir C ↔ ore după administrarea darunavirului maxpotenţat împreună cu alimente.

Fumarat de tenofovir ASC ↑ 22% Poate fi indicată monitorizarea funcţiei tenofovir tenofovir Cmin ↑ 37% renale atunci când se administrează disoproxil tenofovir Cmax ↑ 24% darunavir potenţat şi tenofovir, în 300 mg o dată #darunavir ASC ↑ 21% special la pacienţi cu boli sistemice pe zi #darunavir C ↑ 24% preexistente sau cu boli renale, sau la min#darunavir C ↑ 16% pacienţi care utilizează medicamente max(↑ tenofovir, datorită efectului asupra nefrotoxice.

transportului MDR-1 în tubii renali)

Darunavir asociat cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Emtricitabină/ Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de tenofovir Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este alafenamidă de 200/10 mg o dată pe zi, când se utilizează cu Darunavir Alvogen potențat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir potenţat poate fi utilizat

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudină, împreună cu aceste INRT, fără a fi

Lamivudină emtricitabină, stavudină, lamivudină, necesară ajustarea dozei.

Stavudină care sunt excretate în principal pe cale

Zidovudină renală şi abacavir a cărui metabolizare Darunavir asociat cu cobicistat scade nu este mediată de către CYP450, nu se clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. anticipează niciun fel de interacţiuni în 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină cazul administrării concomitente cu sau de lamivudină se face în funcţie de darunavir potenţat. clearance-ul creatininei.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Poate fi indicată monitorizarea clinică 600 mg o dată efavirenz Cmin ↑ 17% pentru toxicitate asupra sistemului pe zi efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu expunerea #darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz, atunci când se #darunavir Cmin ↓ 31% utilizează efavirenz cu asocierea #darunavir Cmax ↓ 15% darunavir administrat concomitent cu (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) doză mică de ritonavir. (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A)

Efavirenz în asociere cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, poate determina Cmin suboptime de darunavir.

Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat concomitent cu 100 mg de etravirină Cmin ↓ 49% doză mică de ritonavir şi cu etravirină două ori pe zi etravirină Cmax ↓ 32% 200 mg de două ori pe zi, poate fi darunavir ASC ↑ 15% utilizat fără ajustări ale dozei. darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir administrat concomitent cu 200 mg de nevirapină Cmin ↑ 47% doză mică de ritonavir şi cu nevirapină două ori pe zi nevirapină Cmax ↑ 18% poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

#darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior Nu se recomandă administrarea (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) concomitentă cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potenţat şi rilpivirină, pot fi 150 mg o dată rilpivirină Cmin ↑ 178% utilizate fără ajustări ale dozei. pe zi rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir administrat concomitent cu 300 mg o dată atazanavir Cmin ↑ 52% doză mică de ritonavir şi cu atazanavir pe zi atazanavir Cmax ↓ 11% poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ Darunavir asociat cu cobicistat nu #darunavir Cmax ↔ trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită

Atazanavir: comparaţie între atazanavir potenţare farmacocinetică prin 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi şi intermediul administrării concomitente atazanavir 300 mg o dată pe zi în cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. asociere cu darunavir 400 mg/ritonavir 4.5). 100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de indinavir Cmin ↑ 125% darunavir administrat concomitent cu două ori pe zi indinavir Cmax ↔ doză mică de ritonavir, poate fi necesară #darunavir ASC ↑ 24% ajustarea dozei de indinavir de la #darunavir Cmin ↑ 44% 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de # darunavir Cmax ↑ 11% două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir Darunavir asociat cu cobicistat nu 800 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe trebuie utilizat în asociere cu alt zi şi indinavir 800 mg/darunavir 400 medicament antiretroviral care necesită mg/ritonavir /100 mg de două ori pe zi. potenţare farmacocinetică prin

Darunavir: comparaţie între darunavir intermediul administrării concomitente 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg 4.5). în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de #darunavir Cmin ↓ 42% darunavirului administrat concomitent două ori pe zi #darunavir Cmax ↓ 17% cu doză mică de ritonavir cu saquinavir.

saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% Darunavir asociat cu cobicistat nu saquinavir Cmax ↓ 6% trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită

Saquinavir: comparaţie între saquinavir potenţare farmacocinetică prin 1000 mg/ritonavir 100 mg de două ori intermediul administrării concomitente pe zi şi saquinavir 1000 mg/ darunavir cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe 4.5). zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir 400 lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri cu 40%, a mg/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii (ASC) la darunavir, nu s-au 100 mg de lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele potrivite pentru asociere. două ori pe zi darunavir ASC ↓ 38%‡ Aşadar, asocierea darunavirului potenţat darunavir C ‡min ↓ 51% cu asocierea medicamentoasă darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir/ritonavir este contraindicată lopinavir ASC ↔ (vezi pct. 4.3). lopinavir Cmin ↑ 13%

Lopinavir 533 lopinavir Cmax ↑11% mg/ritonavir darunavir ASC ↓ 41% 133,3 mg de darunavir Cmin ↓ 55% două ori pe zi darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie de 150 mg de maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi, atunci când două ori pe zi maraviroc Cmax ↑ 129% este administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au darunavir potenţat. fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

ANTAGONIȘTI α1-ADRENORECEPTORI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Utilizarea concomitentă a darunavirul așteaptă ca darunavirul să crească potenţat cu alfuzosinei este concentrațiile plasmatice ale alfuzosinei. contraindicată (vezi pct. 4.3). (Inhibarea CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanilului Utilizarea concomitentă a alfentanilului este mediată prin intermediul CYP3A, cu darunavirul potenţat, poate necesita şi prin urmare poate fi inhibată de către scăderea dozei de alfentanil şi necesită darunavir potenţat. monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă potenţat să crească concentraţiile posibil se recomandă monitorizarea

Mexiletină plasmatice ale acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor

Propafenonă (inhibarea CYP3A) antiaritmice, în cazul administrării concomitente cu darunavir potenţat.

Este contraindicată administrarea de

Amiodaronă darunavir potenţat şi amiodaronă,

Bepridil bepridil, dronedaronă, ivabradină,

Dronedaronă chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Ivabradină

Chinidină

Ranolazină

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să fie unică digoxină Cmax ↑ 29% prescrisă doza cea mai mică posibil de (↑ digoxină probabil datorită inhibării digoxină în caz că digoxina este

Pgp) administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită treptat şi atent pentru a obţine efectul clinic dorit, timp în care este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în asocierea de 500 mg de claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină cu darunavir potenţat. două ori pe zi claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% În cazul pacienţilor cu insuficienţă #darunavir C ↑ 1% renală trebuie consultat Rezumatul min#darunavir C ↓ 17% Caracteristicilor Produsului pentru doza max

Nu au fost detectabile concentraţiile 14- recomandată de claritromicină.

OH-claritromicinei, atunci când s-a administrat concomitent cu darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării

CYP3A şi posibil a inhibării Pgp)

ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII PLACHETARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavirului Nu este recomandată utilizarea Edoxaban potenţat concomitent cu aceste concomitentă a acestor anticoagulante

Rivaroxaban anticoagulante poate să crească cu darunavir potenţat.

concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp)

Dabigatran Nestudiată. Administrarea concomitentă Este contraindicată administrarea

Ticagrelor cu darunavir potențat poate duce la o concomitentă de darunavir potențat cu creștere substanțială a expunerii la dabigatran sau ticagrelor (vezi pct. 4.3). dabigatran sau ticagrelor. Se recomandă utilizarea altor antiplachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducerea CYP (de exemplu prasugrel).

Warfarină Nestudiată. Concentraţiile plasmatice de Se recomandă monitorizarea raportului warfarină pot fi afectate în cazul internaţional normalizat (INR), atunci administrării concomitente cu darunavir când warfarina este administrată potenţat. concomitent cu darunavir potenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir administrat concomitent cu

Fenitoină fenobarbitalul şi fenitoina să scadă doză mică de ritonavir, nu trebuie concentraţiile plasmatice de darunavir şi utilizat în asociere cu aceste ale potenţatorului său farmacocinetic. medicamente. (inducţia enzimelor CYP450)

Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepină ASC ↑ 45% Nu este recomandată ajustarea dozei 200 mg de două carbamazepină Cmin ↑ 54% pentru darunavir/ritonavir. Dacă este ori pe zi carbamazepină Cmax ↑ 43% necesar să se administreze concomitent darunavir ASC ↔ darunavir/ritonavir şi carbamazepină, darunavir Cmin ↓ 15% pacienţii trebuie monitorizaţi pentru darunavir Cmax ↔ potenţialele reacţii adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu darunavir asociat cu cobicistat (vezi pct. 4.3).

Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă Se recomandă monitorizarea clinică a Darunavir Alvogen potențat cu atunci când se administrează Darunavir clonazepam poate crește concentrațiile Alvogen potențat împreună cu de clonazepam. (Inhibarea CYP3A). clonazepam.

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% Dacă antidepresivele se administrează 20 mg o dată paroxetină Cmin ↓ 37% concomitent cu darunavir potenţat, se pe zi paroxetină Cmax ↓ 36% recomandă titrarea dozei #darunavir ASC ↔ antidepresivului pe baza evaluării #darunavir Cmin ↔ clinice a răspunsului antidepresiv. În #darunavir Cmax ↔ plus, pacienţii care primesc o doză sertralină ASC ↓ 49% stabilă din aceste antidepresive şi care sertralină Cmin ↓ 49% încep tratamentul cu darunavir potenţat,

Sertralină sertralină Cmax ↓ 44% trebuie monitorizaţi din punct de vedere 50 mg o dată #darunavir ASC ↔ al răspunsul antidepresiv. pe zi #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau a CYP3A).

Amitriptilină Aministrarea concomitentă a acestor Se recomandă monitorizare clinică şi

Desipramină antidepresive cu darunavir potenţat, poate fi necesară ajustarea dozei

Imipramină poate creşte concentraţiile antidepresivului, atunci când aceste

Nortriptilină antidepresivului. antidepresive se administrează

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 şi/sau a CYP3A) concomitent cu darunavir potenţat.

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii care iau darunavir asociat teoretice, se aşteaptă ca darunavir cu cobicistat este recomandată asociat cu cobicistat să crească monitorizarea atentă a pacientului şi concentraţiile plasmatice ale ajustarea dozei de metformin. metforminului. (nu se aplică pentru darunavir asociat cu (inhibarea MATE1) ritonavir)

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat este contraindicată.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu darunavir voriconazolului. potenţat, cu excepţia cazului în care (inducţie a enzimelor CYP450) evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu darunavir asociat cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450)

Fluconazol Nestudiată. Darunavir Alvogen potenţat Este necesară administrarea cu precauţie

Isavuconazol poate creşte concentraţiile plasmatice ale şi este recomandată monitorizarea

Itraconazol antifungicelor (inhibarea P-gp), iar clinică. Când este necesară

Posaconazol posaconazol, isavuconazol, itraconazol administrarea concomitentă, doza sau fluconazol pot creşte concentraţiile zilnică de itraconazol nu trebuie să de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau depăşească 200 mg. P-gp).

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir potenţat, poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau de clotrimazol. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populației)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică colchicină şi darunavir potenţat, poate normală se recomandată o scădere a creşte expunerea la colchicină. dozei de colchicină sau o întrerupere a (inhibiţia CYP3A şi/sau a glicoproteinei tratamentului cu colchicină dacă este

P) necesară administrarea concomitentă de darunavir potenţat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică, este contraindicată administrarea de colchicină cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre darunavir potenţat şi 80mg/ artemeter Cmin ↔ artemeter/lumefantrină se poate utiliza

Lumefantrină artemeter Cmax ↓ 18% fără ajustarea dozelor; totuşi, datorită 480 mg, 6 dihidroartemisinină ASC ↓ 18% creşterii expunerii la lumefantrină, doze la 0, 8, dihidroartemisinină C ↔ asocierea trebuie utilizată cu prudenţă.

min24, 36, 48, şi dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% 60 de ore lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Asocierea de rifapentină şi darunavir

Rifapentină sunt inductori puternici ai CYP3A şi s-a potenţat este nu este recomandată.

demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori Administrarea concomitentă de de protează, ceea ce poate avea ca rifampicină cu darunavir potenţat este rezultat pierderea răspunsului virologic contraindicată (vezi pct. 4.3). şi dezvoltarea rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu doză mică de ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutină ASC** ↑ 55% La pacienţii cărora li se administrează 150 mg o dată rifabutină C **min ↑ ND asocierea cu darunavir şi ritonavir, se la două zile rifabutină C **max ↔ justifică o reducere a dozei rifabutinei darunavir ASC ↑ 53% cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe darunavir Cmin ↑ 68% zi (de exemplu, rifabutină 150 mg o darunavir Cmax ↑ 39% dată la două zile) şi o monitorizarea

**suma grupărilor active ale rifabutinei crescută a reacţiilor adverse determinate (medicamentul mamă + metabolitul 25- de rifabutină. În cazul unor probleme de

O-dezacetil) siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre

Studiul clinic de interacţiune a dozele de rifabutină şi/sau demonstrat o expunere zilnică sistemică monitorizarea concentraţiilor de la rifabutină comparabilă cu o creştere rifabutină. de aproape 10 ori a expunerii zilnice la Trebuie avute în vedere ghidurile meabolitul activ 25-O- oficiale privind tratamentul adecvat al dezacetilrifabutină, atunci când tuberculozei la pacienţii infectaţi cu rifabutina s-a administrat în doză de 300 HIV. mg o dată pe zi, faţă de rifabutină Pe baza profilului de siguranţă al administrată în doză de 150 mg o dată darunavir/ritonavir, creşterea expunerii la două zile în asociere cu la darunavir în prezenţa rifabutinei nu darunavir/ritonavir (600/100 mg de justifică ajustarea dozei pentru două ori pe zi) . În plus, ASC a sumei darunavir/ritonavir. grupărilor active ale rifabutinei Pe baza modelului farmacocinetic, (medicamentul mamă + metabolitul 25- această reducere de 75% a dozei este de

O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 asemenea aplicabilă dacă pacienţilor li ori, în timp ce Cmax a rămas se administrează rifabutină la alte doze comparabilă. decât 300 mg/zi.

Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir asociat cu (Rifabutina este un inductor şi un cobicistat şi rifabutină. substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată, atunci când darunavir asociat cu 100 mg ritonavir a fost administrat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Concentraţiile acestor medicamente pot

Nilotinib potenţat să crească concentraţiile creşte în cazul administrării

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. concomitente cu darunavir potenţat,

Vincristină (inhibarea CYP3A) având ca rezultat un potenţial de creştere a reacţiilor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici cu darunavir potenţat.

Nu este recomandată utilizarea

Everolimus concomitentă de everolimus sau

Irinotecan irinotecan şi darunavir potenţat.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Este contraindicată administrarea potenţat să crească concentraţiile concomitentă de quetiapină cu plasmatice ale antipsihoticelor. darunavir potenţat, deoarece poate (inhibarea CYP3A). creşte toxicitatea quetiapinei.

Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Poate fi nevoie de reducerea dozei

Risperidonă potenţat să crească concentraţiile acestor medicamente, în cazul

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. administrării concomitente cu darunavir (inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp) potenţat.

Este contraindicată administrarea

Lurazidonă concomitentă de lurazidonă, pimozidă

Pimozidă sau sertindol cu darunavir potenţat (vezi

Sertindol pct. 4.3).

BETA-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Este recomandată monitorizare clinică

Metoprolol potenţat să crească concentraţiile atunci când darunavir potenţat se

Timolol plasmatice ale acestor beta-blocante. administrează concomitent cu beta-(inhibarea CYP2D6) blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Poate fi de aşteptat ca Este recomandată monitorizarea clinică a

Diltiazem darunavirul potenţat, să crească efectelor terapeutice şi a reacţiilor

Felodipină concentraţiile plasmatice ale blocanţilor adverse, atunci când aceste medicamente

Nicardipină canalului de calciu. sunt administrate concomitent cu

Nifedipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) darunavir potenţat.

Verapamil

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în Administrarea concomitentă a metabolizați care au fost administrate concomitent darunavirului potenţat cu glucocorticoizi de CYP3A capsule de 100 mg ritonavir de două ori metabolizați de către CYP3A, (de (inclusiv pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă exemplu, propionat de fluticazonă sau betametazonă, intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile alți corticosteroizi inhalatori sau nazali) fluticazonă, la subiecţi sănătoşi, concentraţiile poate crește riscul de apariție a efectelor budesonidă, plasmatice de propionat de fluticazonă corticosteroide sistemice, inclusiv prednison, au crescut semnificativ, în vreme ce sindromul Cushing și supresia triamcinolon) valorile cortizolului endogen au scăzut suprarenală.

cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% , 82-89%). Efecte mai Administrarea concomitentă cu mari pot fi anticipate la administrarea glucocorticoizi metabolizați de CYP3A, inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii nu este recomandată, cu excepţia cazului în tratament cu ritonavir şi fluticazonă în care beneficiul potenţial al pacientului administrată intranazal sau pe cale depăşeşte riscul, caz în care pacienții inhalatorie au fost raportate efecte trebuie monitorizați pentru efectele corticosteroidiene sistemice, incluzând sistemice ale corticoizilor. sindrom Cushing şi supresie Trebuie avută în vedere trecerea la un corticosuprarenaliană. Nu se cunosc tratament cu un glucocorticoid care este efectele unei expuneri sistemice mari la mai puțin dependent de CYP3A, de fluticazonă asupra concentraţiilor exemplu, beclometazona administrată plasmatice de ritonavir. intranazal sau pe cale inhalatorie, ar trebui să fie luată în considerare, în

Alți corticosteroizi: interacțiune special pentru utilizarea pe termen lung. nestudiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu darunavirul potențat, având ca rezultat scăderea concentrațiilor serice de cortizol.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată sistemic (sistemic) concentraţiile plasmatice ale trebuie utilizată cu prudenţă atunci când darunavirului. (inducţia CYP3A) este asociată cu darunavir potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi darunavir potenţat poate pacienţilor la bosentan, atunci când se creşte concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent cu darunavir bosentanului. asociat cu doză mică de ritonavir.

Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale Nu este recomandată administrarea de darunavirului şi/sau ale potenţatorului darunavir asociat cu cobicistat său farmacocinetic. concomitent cu bosentan. (inducţia CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazo Doza de darunavir potențată poate Administrarea concomitentă de previr crește expunerea la grazoprevir. darunavir potenţat și (inhibiția CYP3A și OATP1B) elbasvir/grazoprevir este contraindicată. (vezi pct. 4.3).

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei boceprevir Cmin ↓ 35% concomitentă de boceprevir şi darunavir ori pe zi boceprevir Cmax ↓ 25% potenţat.

darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Glecaprevir/pi Pe baza considerentelor teoretice Nu este recomandată administrarea brentasvir darunavir potenţat poate crește concomitentă de darunavir potenţat şi expunerea la glecaprevir și pibrentasvir. glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% concomitentă de simeprevir şi darunavir simeprevir Cmax ↑ 79% potenţat. darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitente cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavirul potenţat nu trebuie utilizat (Hypericum sunătoarea să scadă concentraţiile concomitent cu produse care conţin perforatum) plasmatice ale darunavirului sau ale sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi potenţatorilor săi farmacocinetici. pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează (inducţia CYP450) deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei.

Expunerea la darunavir (şi de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei.

Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice crescute de

Simvastatină lovastatina şi simvastatina, să aibă lovastatină sau simvastatină pot cauza concentraţii plasmatice semnificativ miopatie, inclusiv rabdomioliză. De crescute, atunci când sunt administrate aceea este contraindicată utilizarea concomitent cu darunavir potenţat. concomitentă de lovastatină sau (inhibarea CYP3A) simvastatină cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea de 10 mg o dată atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatină şi darunavir potenţat, se pe zi atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori recomandă iniţierea tratamentului cu o #darunavir/ritonavir doză de atorvastatină de 10 mg o dată atorvastatină ASC ↑ 290% Ω pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină Cmin ↑ 319% Ω atorvastatină poate fi ajustată după atorvastatină Cmax ↑ ND Ω răspunsul clinic.

Ω cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea de 40 mg doză pravastatină Cmin ND pravastatină şi darunavir potenţat, se unică pravastatină Cmax ↑ 63 recomandă iniţierea tratamentului cu ¶la un subgrup limitat de subiecţi a fost cea mai mică doză posibilă de observată o creştere a expunerii de până pravastatină şi creşterea treptată a la 5 ori acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când este necesară administrarea de 10 mg o dată rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ rosuvastatină şi darunavir potenţat, se pe zi ║pe baza datelor existente recomandă iniţierea tratamentului cu rosuvastatină ASC ↑ 93%§ cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină şi creşterea treptată a rosuvastatină Cmin ND§ acesteia până la efectul clinic dorit, § cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 concomitent cu monitorizarea mg siguranţei.

ALȚI AGENȚI DE MODIFICARE A LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Administrarea concomitentă este așteaptă ca Darunavir Alvogen potențat contraindicată. să determine o creștere a expunerii la

Lomitapidă atunci când este administrat concomitent. (Inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavirul potenţat poate fi 150 mg de #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu antagonişti două ori pe zi #darunavir Cmax ↔ ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării concomitente,

Sirolimus imunosupresoare va fi crescută, atunci este necesară monitorizarea terapeutică

Tacrolimus când acestea sunt administrate a imunosupresorului. concomitent cu darunavir potenţat. (inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea de everolimus concomitent cu darunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir potenţat poate concomitentă de salmeterol şi darunavir creşte concentraţiile plasmatice ale potenţat. Asocierea cu salmeterol poate salmeterolului. determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE

OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei de doza R(-) metadonă Cmin ↓ 15% metadonă la iniţierea administrării individuală R(-) metadonă Cmax ↓ 24% concomitente cu darunavir potenţat. variază între Totuşi, ajustarea dozei de metadonă 55 mg şi 150 În mod contrar, darunavir/cobicistat poate fi necesară. atunci când se mg o dată pe poate creşte concentraţiile plasmatice administrează concomitent o perioadă zi ale metadonei (vezi RCP pentru mai lungă de timp. De aceea, se cobicistat) recomandă monitorizare clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustare la unii pacienţi.

Buprenorfină/ buprenorfină ASC ↓ 11% Nu a fost stabilită importanţa clinică a naloxonă 8 buprenorfină Cmin ↔ creşterii parametrilor farmacocinetici ai mg/2 mg -16 buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei. Este posibil să nu fie mg/4 mg o norbuprenorfină ASC ↑ 46% necesare ajustări ale dozei de dată pe zi norbuprenorfină Cmin ↑ 71% buprenorfină, la administrarea norbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu darunavir potenţat, dar naloxonă ASC ↔ se recomandă o monitorizare clinică naloxonă Cmin ND atentă pentru semne de intoxicaţie cu naloxonă Cmax ↔ opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice Se recomandă monitorizare clinică la

Oxicodonă Darunavir Alvogen potențat poate administrarea concomitentă de

Tramadol crește concentrațiile plasmatice ale Darunavir Alvogen potențat cu aceste acestor analgezice. analgezice. (Inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A)

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă ASC ↓ 58% Când Darunavir Alvogen este

Etinilestradiol drospirenonă ă C €min ND administrat concomitent cu un produs 3 mg /0,02 mg drospirenonă C ↑ 15%€ max care conține drospirenonă, se o dată pe zi etinilestradiol ASC ↓ 30% recomandă monitorizarea clinică etinilestradiol C ↓ ND€min datorită potențialului de hiperkaliemie.

Etinilestradiol etinilestradiol Cmax ↓ 14%

Noretindronă € cu darunavir/cobicistat 35 μg/1 mg o Sunt recomandate măsuri contraceptive dată pe zi etinilestradiol ASC ↓ 44% β alternative sau suplimentare, atunci etinilestradiol Cmin ↓ 62% β când se administrează concomitent etinilestradiol Cmax ↓ 32% β contraceptive pe bază de estrogeni cu noretindronă ASC ↓ 14% β darunavir potenţat. Pacientele care noretindronă Cmin ↓ 30% β folosesc estrogeni ca terapie de noretindronă Cmax ↔ substituţie hormonală trebuie să fie β cu darunavir/ritonavir monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiat. Administrarea concomitentă de

Darunavir Alvogen potenţat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru Într-un studiu de interacţiune#, a fost Este contraindicată asocierea de tratamentul observată o expunere sistemică avanafil şi darunavir potenţat (vezi pct. disfuncţiei comparabilă la sidenafil, în cazul 4.3). Utilizarea concomitentă a altor erectile administrării unice de 25 mg sildenafil inhibitori ai PDE-5, pentru tratamentul

Avanafil administrat concomitent cu darunavir disfuncţiei erectile, cu darunavir

Sildenafil asociat cu doză mică de ritonavir , faţă potenţat, trebuie efectuată cu prudenţă.

Tadalafil de administrarea unei doze unice de Dacă este indicată utilizarea

Vardenafil 100 mg sildenafil. concomitentă de sildenafil, vardenafil sau tadalafil cu darunavir potenţat, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Nu a fost stabilită o doză sigură şi tratamentul sildenafil sau tadalafil, pentru eficace de sildenafil, pentru tratamentul hipertensiunii tratamentul hipertensiunii arteriale hipertensiunii arteriale pulmonare, ce se arteriale pulmonare, cu darunavir potenţat, poate poate administra concomitent cu pulmonare creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir potenţat. Există un risc

Sildenafil sildenafilului sau ale tadalafilului. crescut de reacţii adverse asociate cu

Tadalafil (inhibarea CYP3A) sildenafil (incluzând tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de sildenafil, administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat, poate fi administrat 20 mg o dată #darunavir Cmin ↔ concomitent cu inhibitori ai pompei de pe zi #darunavir Cmax ↔ protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/ HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare clinică în

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin cazul administrării de darunavir potenţat

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea concomitent cu aceste sedative/hipnotice

Estazolam concomitentă cu darunavir potenţat şi trebuie avută în vedere scăderea dozei

Flurazepam poate determina o creştere mare a acestor sedative/hipnotice.

Midazolam concentraţiei acestor medicamente. (administrat Dacă midazolamul administrat pe cale pe cale Dacă midazolam administrat pe cale parenterală este administrat concomitent parenterală) parenterală este administrat concomitent cu darunavir potenţat, această

Zoldipem cu darunavir potenţat, poate cauza o administrare trebuie efectuată într-o creştere mare a concentraţiei acestei unitate de terapie intensivă (UTI) sau benzodiazepine. Datele obţinute în unitate similară, care asigură cazul utilizării concomitente de monitorizare clinică atentă şi abordare midazolam administrat pe cale medicală adecvată în caz de deprimare parenterală cu alţi inhibitori de respiratorie şi/sau sedare prelungită. protează, sugerează o posibilă creştere Trebuie luată în considerare ajustarea de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice dozei de midazolam, în special dacă se de midazolam. administrează mai mult de o doză de midazolam.

Midazolam Este contraindicată administrarea de (administrat darunavir potenţat cu triazolam sau cu pe cale orală) midazolam administrat pe cale orală

Triazolam (vezi pct. 4.3)

TRATAMENT PENTRU EJACULARE PREMATURĂ

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de Darunavir Alvogen potenţat și dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. Utilizați cu precauție. Pot fi necesare

Solifenacin monitorizarea pentru reacții adverse ale fesoterodinei sau solifenacinei, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacină.

# au fost efectuate studii la doze mai mici decât cele recomandate de darunavir sau cu un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2 Doze).

† Eficacitatea şi siguranţa administrării de darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi

IP HIV (de exemplu, (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale de tratament, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei

HIV la femei gravide şi consecutiv reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, cu darunavir, asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, a dezvoltării embrionare/fetale, a naşterii sau a dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg în timpul sarcinii are ca rezultat expunerea la darunavir scăzută (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec terapeutic și cu un risc crescut de transmitere a HIV la copil. Terapia cu Darunavir Alvogen/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Darunavir Alvogen/cobicistat trebuie trecute la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nicio circumstanţă, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, iar acest lucru trebuie avut în vedere când se ia considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior, care au început terapia cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata totală medie a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi în rapoarte spontane sunt: diaree, greaţă, erupţie cutanată, cefalee şi vărsături. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt: insuficienţă renală acută, infarct miocardic, sindrom inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenie, osteonecroză, diaree, hepatită şi febră cu valori foarte mari.

În cadrul evaluării la 96 de săptămâni, profilul de siguranţă al asocierii darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior, a fost similar celui observat în cazul administrării de darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi netrataţi şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost: diaree (28%), greaţă (23%) şi erupţii cutanate (16%). Reacţii adverse grave au fost: diabet zaharat, hipersensibilitate (la medicament), sindrom inflamator de reconstrucţie imună, erupţii cutanate şi vărsături.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse observate la darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

MedDRA pe clase de sisteme, aparate şi organe

Infecţii şi infestări mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfaticmai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie rare creșterea numărului de eozinofile

Tulburări ale sistemului imunitar mai puţin frecvente sindrom de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Tulburări endocrine mai puţin frecvente hipotiroidism, creştere a concentraţiei în sânge a hormonului de stimulare tiroidiană

Tulburări metabolice şi de nutriţie frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie mai puţin frecvente gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, număr scăzut de lipoproteine cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Tulburări psihice frecvente insomnie mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări de somn, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidoului rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, tulburări de atenţie, tulburări de memorie, somnolenţă rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarii ale ritmului fazelor somnului

Tulburări oculare mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie rare tulburări de vedere

Tulburări acustice şi vestibulare mai puţin frecvente vertij

Tulburări cardiace mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie rare infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Tulburări vasculare mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinuluimai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului rare rinoree

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente diaree frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei serice, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, senzaţie de vărsături, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, eructaţie, disestezie bucală, rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Tulburări hepatobiliare frecvente creştere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, creştere a valorilor aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, piele uscată, pigmentare a unghiilor rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exantematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctivmai puţin frecvente mialgie, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgie, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice rare rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Tulburări renale şi ale căilor urinaremai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei serice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie rare scădere a clearance-ului renal al creatininei

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânuluimai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrarefrecvente astenie, fatigabilitate mai puţin frecvente febră cu valori foarte mari, durere toracică, edem periferic, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză

Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la adulţi

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

MedDRA pe clase de sisteme, aparate şi organe

Tulburări ale sistemului imunitar frecvente hipersensibilitate (la medicament) mai puţin frecvente sindrom inflamator de reconstrucţie imunitară

Tulburări metabolice şi de nutriţie frecvente anorexie, diabet zaharat, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie

Tulburări psihice frecvente vise anormale

Tulburări ale sistemului nervos foarte frecvente cefalee

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente diaree, greaţă frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice mai puţin frecvente pancreatită acută

Tulburări hepatobiliare frecvente creştere a enzimelor hepatice mai puţin frecvente hepatită*, hepatită citolitică*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatfoarte frecvente erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase, pruriginoase, generalizate, dermatită alergică) frecvente angioedem, prurit, urticarie rare reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson* cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exantematică generalizată acută*

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctivfrecvente mialgie, osteonecroză*

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânuluimai puţin frecvente ginecomastie*

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrarefrecvente fatigabilitate mai puţin frecvente astenie

Investigaţii diagnosticefrecvente creştere a creatininei plasmatice

*aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului cu darunavir/ritonavir şi pot fi aşteptate de asemenea, şi în cazul darunavir/cobicistat

Erupţie cutanată

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu clinic cu un singur braţ de tratament, care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrat o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravirului în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele care conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată, considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia, a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-an (PA); iar pentru erupţia cutanată corelată cu medicaţia, frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA.

Erupţiile cutanate observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot să apară creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgie, miozită şi rareori rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi la modul general, infecţie cu HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi care cântăreau cel puţin 20 kg, cărora li s-a administrat darunavir comprimate asociat cu doză mică de ritonavir de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale;

- 21 de pacienţi copii infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi care cântăreau între 10 kg şi <20 kg (16 subiecți cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală asociat cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, trataţi cu darunavir comprimate asociat cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir 600 mg asociat cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C.

Pacienţii cu infecţei concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Darunavir Alvogen. Tratamentul supradozajului cu

Darunavir Alvogen constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x10-12M).

Inhibă selectiv clivarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi a izolatelor clinice de HIV-1 şi contra tulpinilor de laborator HIV-2 din liniile celulare de celule T infectate acut, din celule mononucleare umane din sângele periferic şi din monocite/macrofage umane, cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt cu mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50%, de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.

Virusurile selectate în aceste condiţii şi care au demonstrat sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) purtau 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic efectuat la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir asociat cu doză mică de ritonavir, a fost scăzut, atunci când 3 sau mai multe MAR la darunavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea, la momentul iniţial, a factorului de multiplicare (FM) pentru valoarea CE50 a darunavirului, a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-a identificat limita inferioară ca fiind 10 şi limita superioară ca fiind 40. Izolatele virale cu FM ≤ 10 la momentul initial sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 şi până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, care au prezentat eşec virologic prin rebound, care au fost iniţial susceptibile la tipranavir, au rămas susceptibile la tipranavir după tratament, în marea majoritate a cazurilor.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR, care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la momentul criteriului final de evaluare din cadrul studiilor clinice ARTEMIS,

ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 darunavir darunavir darunavir darunavir 800mg/ ritonavir 800mg/ ritonavir 600mg/ ritonavir 600mg/ ritonavir 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg o dată pe zi o dată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%)

Pacienţi cu 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) rebound

Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi genotipare pereche la momentul iniţial/la momentul atingerii criteriului final de evaluare, care au dezvoltat mutaţiib la momentul atingerii criteriului final de evaluare, n/N

Mutaţii IP 0/43 1/60 0/42 6/28 principale (majore)

IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche la momentul iniţial/la momentul atingerii criteriului final de evaluare, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la momentul atingerii criteriul final de evaluare, faţă de momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a algoritmul cenzurat TLOVR non-VF pe baza HIV-1 ARN <50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1

ARN < 400 copii/ml) blistele IAS-SUA

La pacienţi netrataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR, au fost observate rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent. Tabelul de mai jos prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţei la IP la pacienţii cu eşec virologic la momentul criteriului final de evaluare, în studiul GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anterior darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg darunavir800 mg/cobicistat 150 mg o dată pe zi o dată pe zi

N=295 N=18

Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind genotipul, care dezvoltă mutaţiib la momentul criteriului final de evaluare, n/N

Mutaţii primare la IP 0/8 1/7 (majore)

MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecţi cu eşec virologic şi date privind fenotipul, care prezintă rezistenţă la IP la momentul criteriului final de evaluarec, n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 aEşecul virologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de momentul iniţial şi ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere:

ARN HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită bListele IAS-USA cÎn studiul GS-US216-130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial

FM al darunavir a fost mai mic de 10 pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte

IP.

În eşecurile virologice din studiul clinic GS-US-216-130, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistatului asupra darunavirului a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I, efectuat la voluntari sănătoşi, care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavirului la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi asociat cu cobicistat 150 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS-US-216-130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavirului administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un schemă terapeutică de bază aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care a evidenţiat nicio MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-0130:

GS-US-216-130

Pacienţi Pacienţi Toţi subiecţii netrataţi trataţi darunavir 800 mg/ cobicistat 150 mg o dată pe zi

Rezultate la 48 anterior anterior + ROB de săptămâni darunavir darunavir N=313 800mg/ 800 mg/ cobicistat 150 cobicistat

ARN HIV-1 < 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Modificare -3,01 -2,39 -2,97 medie a log

ARN HIV-1 faţă de

Mediana +174 +102 +170 modificărilor numărului de aConsideraţii după algoritmul TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi asociat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de săptămâni a datelor din studiul de fază III ARTEMIS, randomizat, controlat, deschis, efectuat la pacienţii netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care compară darunavir800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi cu lopinavir 800 mg/ritonavir 200 mg zilnic (administrat ca schemă teraputică cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat o schemă terapeutică de bază, ce a constat din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate darunavir 800 mg/ lopinavir 800 mg/ Diferenţa Darunavir 800 Lopinavir 800 Diferenţa ritonavir 100 mg o ritonavir 200 mg de mg/ ritonavir mg/ ritonavir de dată pe zi pe zi tratament 100 mg o dată 200 mg pe zi tratament (Diferenţă pe zi (Diferenţă

N= 343 N= 346 cu IÎ 95%) N= 343 N= 346 cu IÎ 95%)

ARN HIV-1 <50 copii/mlc

Toţi pacienţii 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% (287) (271) (-0,5;11,2)d (271) (245) (1,7;14,7)d

Nivel iniţial 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

ARN-HIV (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; <100000 13,0)d

Nivel iniţial 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

ARN-HIV (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9;25,3)d≥100000

Număr 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% iniţial de (112/141) (104/148) (-0,8;19,2)d (111/141) (96/148) (3,5;24,2)dcelule CD4+ < 200

Număr 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% iniţial de (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; celule CD4+ 12,2)d ≥ 200

Mediana 137 141 1788 modificărilor numărului de celule CD4+ faţă de momentul iniţial (x 106/l)e aDate fundamentate pe analiza la săptămâna 48 bDate fundamentate pe analiza la săptămâna 96 cConsideraţii după algoritmul TLOVR dPe baza unei aproximări normale a diferenţei dintre procentele de răspuns eNeterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la analiza la 48 de săptămâni (la o limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul 'În

Intenţie-de-Tratament (IDT)”, cât şi în braţul 'Pe protocol (PP)”. Aceste rezultate au fost confirmate în analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi asociat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, versus darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR şi la care testul screening al genotipului de rezistenţă nu a evidenţiat

MAR la darunavir (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi cu un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează o schemă terapeutică optimizată de bază (STOB) cu ≥ 2 INRTs.

ODIN

Rezultate darunavir 800 mg/ darunavir 600 mg/ Diferenţa între terapii ritonavir 100 mg o dată ritonavir 100 mg de (IÎ 95% din diferenţă) pe zi + STOB două ori pe zi + STOB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 copii/ mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Cu valoarea iniţială ARN

HIV-1 (copii/ml) < 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

Mediana modificărilor 108 112 -5d (-25; 16) numărului de celule CD4+ faţă de momentul iniţial (x 106/l)e aConsideraţii conform algoritmului TLOVR bPe baza unei aproximări normale a diferenţei dintre procentele de răspuns cSubtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX dDiferenţa în medie eConsiderarea ultimei observaţii efectuate

La 48 de săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml tratați cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, s-a dovedit a fi non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, atât în populaţia IDT, cât şi în populaţia PP.

În cazul pacienţilor trataţi anterior cu TAR, darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, nu trebuie utilizat la cei cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau cu ARN

HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau cu numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1, altele decât B.

Copii şi adolescenţi cu vârsta de la 12 până <18 ani şi care cântăresc cel puţin 40 kg, netrataţi anterior cu TAR

DIONE este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluerază farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavirului cu doză mică de ritonavir la 12 copii şi adolescenţi, cu vârsta de la 12 la mai puţin de 18 ani şi care cântăresc cel puţin 40 kg, infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale ale CD4+, faţă de momentul iniţial 14

Mediana modificărilor numărului de celule CD4+ faţă de momentul 221

Scăderea încărcării virale plasmatice faţă de momentul iniţial ≥ 1,0 log10 100% aConsideraţii după algoritmul TLOVR bNon-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii trataţi anterior cu TAR, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 600 mg comprimate.

Sarcina și perioada postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și femei aflate în perioada postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu o schemă terapeutică de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciuna dintre cele 31 de femei care au fost sub tratament antiretroviral până la naştere, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt. Nu au fost identificate date noi, relevante clinic, referitoare la siguranță, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi ca urmare, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistatului, consultaţi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

După administrarea orală, darunavirul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir administrată în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi. Efectul general de potenţare farmacocinetică al ritonavirului a fost de creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir, atunci când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavirul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavirul se leagă în principal de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului administrat în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavirul este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu darunavir-14C, efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că, după o doză unică de darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg, majoritatea radioactivităţii din plasmă a fost determinată de substanţa activă părinte. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După administrarea unei doze din asocierea darunavir-14C 400 mg/ ritonavir 100 mg, aproximativ 79,5% din doza administrată de darunavir-14C poate fi regăsită în materiile fecale şi respectiv 13,9% poate fi regăsită în urină. Aproximativ 41,2% din doza administrată s-a regăsit sub formă de darunavir nemodificat în materiile fecale şi, respectiv 7,7% în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore , atunci când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul plasmatic al darunavirului administrat în monoterapie (150 mg) a fost de 32,8 l/oră, iar în prezenţa unei doze mici de ritonavir, a fost de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir, administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi care cântăreau cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele administrate de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir, administrat de două ori pe zi la 14 copii trataţi anterior, cu vârste între 3 şi < 6 ani şi care cântăreau cel puţin 15 kg până la < 20 kg a demonstrat că dozele administrate, corelate cu greutatea corporală, au dus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi la 12 pacienţi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţii trataţi cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele administrate, corelate cu greutatea, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţii trataţi cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă în intervalul de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir similare celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei de tratament în funcţie de greutate pentru darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR, fie au urmat tratament anterior, fără

DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

*DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani au fost disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este relevantă clinic.

Rezultatele unui studiu de echilibru al maselor, efectuat cu darunavir-14C potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavirul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcr între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavirul este metabolizat şi eliminat în principal de către ficat. Într-un studiu efectuat cu doze repetate cu darunavir asociat cu ritonavir (600/100 mg), administrat de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A, n=8) şi moderată (Child-Pugh clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale de darunavir au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Child-Pugh clasa A) respectiv 100% (Child-Pugh clasa B). Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Prin urmare, darunavirul trebuie utilizat cu prudenţă. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.4).

Sarcina şi perioada postpartum

Expunerea la cantitatea totală de darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg de două ori pe zi și de darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale a fost mai mică, în general, în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum. Cu toate acestea, pentru componenta darunavir liber (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, din cauza unei creșteri a fracțiunii nelegate de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale cantităţii totale de darunavir, după administrarea de darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale administrată în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, celui de-al treilea trimestru de sarcină şi în perioada postpartum

Farmacocinetica cantităţii Al doilea trimestru Al treilea trimestru Perioada totale de darunavir de sarcină de sarcină postpartum (media ± DS) (n=12)a (n=12) (6-12 săptămâni) (n=12)

Cmax, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364

ASC12h, ng.h/ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ± 26,340

Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,216an=11 pentru ASC12h

Rezultatele farmacocinetice ale cantităţii totale de darunavir, după administrarea de darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale administrată în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, celui de-al treilea trimestru de sarcină şi în perioada postpartum

Perioada

Farmacocinetica cantităţii Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartum totale de darunavir de sarcină de sarcină (6-12 săptămâni) (media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704

ASC12h, ng.h/ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241

Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141

La femeile care au primit darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale medii pentru cantitatea totală de darunavir - Cmax, ASC12h și

Cmin au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h și Cmin au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv 2% mai mari în raport cu perioada postpartum.

La femeile care au primit darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale medii pentru cantitatea totală de darunavir - Cmax, ASC12h și

Cmin au fost mai mici cu 33%, 31% și respectiv cu 30%, în raport cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h și Cmin au fost cu 29%, 32% și respectiv 50% mai mici, în raport cu perioada postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi în timpul sarcinii are ca rezultat expunerea la darunavir scăzută. La femeile care au primit darunavir 800 mg/ cobicistat 150 mg în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale medii pentru cantitatea totală de darunavir

- Cmax, ASC12h și Cmin au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92%, în raport cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile pentru cantitatea totală de darunavir Cmax, ASC12h și

Cmin au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu perioada postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanțial redusă, incluzând aproximativ 90% reduceri ale nivelurilor Cmin.

Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere semnificativă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducției enzimelor asociate sarcinii (a se vedea mai jos).

Rezultatele farmacocinetice ale cantităţii totale de darunavir, după administrarea de darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme terapeutice antiretrovirale administrată în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, celui de-al treilea trimestru de sarcină şi în perioada postpartum

Farmacocinetica Al doilea Al treilea Perioada cantităţii totale de trimestru de trimestru de postpartum darunavir sarcină sarcină (6-12 săptămâni) (media ± DS) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4,340 ± 1,616 4,910 ± 970 7,918 ± 2,199

ASC12h, ng.h/ml 47,293 ± 19,058 47,991 ± 9,879 99,613 ± 34,862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1,538 ± 1,344

Expunerea la cobicistat a fost mai mică în timpul sarcinii, ceea ce a dus la creșterea suboptimală a darunavirului. În timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile de cobicistat - Cmax, ASC12h și Cmin au fost mai mici cu 50%, 63% și respectiv cu 83%, în raport cu perioada postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile de cobicistat Cmax, ASC12h și Cmin au fost cu 27%, 49% și respectiv 83% mai mici, în raport cu perioada postpartum.

La animale au fost efectuate studii toxicologice la expuneri de până la valorea expunerii clinice cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi de până la valorea expunerii clinice cu darunavir în asociere cu ritonavir, la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. Au fost observate o scădere variabilă, dar limitată, a parametrilor hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofie a hepatocitelor, vacuolizare, creştere a valorilor enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat o mică creştere a afectării parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi o incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat niciun fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi numărul de implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Altfel, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii (ASC-0,5 ori) sub cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri şi respectiv nici o acţiune la şoareci, atunci când darunavirul a fost asociat cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât cele realizate cu doza clinică recomandată la om. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat cu sau fără ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavirul în asociere cu ritonavir a determinat o reducere a numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi o reducere a ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna din funcţiile post înţărcare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri cărora li s-a administrat darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât cele observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile exprimate în mg/kg.

După ziua a 23-a de viaţă, expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament, la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu cele observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, asocierea de darunavir cu doză redusă de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui alt tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani, a determinat inducţia enzimelor microzomale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi omul, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (calculată pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan), în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavirului, la expuneri de acelaşi nivel sau cu valori sub cele observate la om, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi la şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu <Darunavir Alvogen 400 mg>:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (3350)

Talc

Galben amurg FCF (E 110) <Darunavir Alvogen 800 mg>:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (3350)

Talc

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

<Darunavir Alvogen 400 mg>:

Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu capac alb din polipropilenă (PP), prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, ce conţin 60 de comprimate filmate.

<Darunavir Alvogen 800 mg>:

Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac alb din polipropilenă (PP) prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, ce conţin 30 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs medicamentos neutilizat sau deşeu rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Labormed-Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, București, România

9879/2017/01 9881/2017/01

Data primei autorizări - Aprilie 2017

Septembrie 2021