Prospect DARUNAVIR ALVOGEN 600mg comprimate filmate

Studii privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.

Medicamente care pot fi afectate de darunavir potențat cu ritonavir

Darunavirul şi ritonavirul sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi ai P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, împreună cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot crește incidența şi durata reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu reacţii adverse grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul global de potenţare farmacocinetică al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir atunci când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală, în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu doză mică de ritonavir, cu rol de potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o asociere de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, care le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi pot crește incidența şi durata reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu, warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu, metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă, repaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, care le poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavirul inhibă transportarea glicoproteinei P, OATP1B1 și OATP1B3, iar administrarea concomitentă cu substraturile acestor transportatori poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor compuși (de exemplu, dabigatran etexilat, digoxină, statine și bosentan, vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).

Medicamente care influențează expunerea la darunavir/ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra activităţii CYP3A, să crească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir).

Administrarea concomitentă de darunavir, ritonavir şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu, indinavir, azoli antifungici precum clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni de mai jos.

În tabelul de mai jos, sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (cele nedeterminate sunt indicate prin 'ND”).

Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice, aceasta fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125%.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze). Prin urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent, pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZE, ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN

ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente Interacţiune Recomandări privind administrarea clasificate Modificarea mediei geometrice (%) concomitentă după aria

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 32% Darunavir administrat concomitent cu dolutegravir C24h 38% doză mică de ritonavir şi dolutegravir -dolutegravir Cmax ↓ 11% se pot utiliza fără ajustări ale dozei. darunavir ↔*

*utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir asupra raltegravir poate determina o scădere concentraţiei plasmatice de darunavir nu moderată a concentraţiei plasmatice de pare a fi relevant din punct de vedere darunavir. clinic. Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir şi cu raltegravir, pot fi utilizate fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Administrarea concomitentă de 400 mg o dată didanozină Cmin ND darunavir cu doză mică de ritonavir şi pe zi didanozină Cmax ↓ 16% cu didanozină poate fi utilizată fără darunavir ASC ↔ ajustări ale dozei. Didanozina trebuie darunavir C ↔ administrată pe stomacul gol; aşadar mindarunavir C ↔ trebuie administrată cu 1 oră înainte de maxsau cu 2 ore după administrarea darunavirului/ritonavirului împreună cu alimente.

Tenofovir tenofovir ASC ↑ 22% Poate fi indicată monitorizarea funcţiei disoproxil tenofovir Cmin ↑ 37% renale atunci când se administrează 245 mg o dată tenofovir Cmax ↑ 24% concomitent darunavir cu doză mică de pe zi‡ #darunavir ASC ↑ 21% ritonavir şi cu tenofovir, în special la #darunavir C ↑ 24% pacienţi cu boli sistemice preexistente min#darunavir C sau cu boli renale, sau la pacienţi care max ↑ 16% (↑ tenofovir, datorită efectului asupra utilizează medicamente nefrotoxice.

transportului MDR-1 în tubii renali)

Emtricitabină/ Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de tenofovir Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este alafenamidă de 200/10 mg o dată pe zi, când se utilizează cu Darunavir Alvogen potențat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir administrat concomitent cu

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudină, doză mică de ritonavir - pot fi uilizate

Lamivudină emtricitabină, stavudină, lamivudină, împreună cu aceste INRT, fără a fi

Stavudină care sunt excretate în principal pe cale necesară ajustarea dozei.

Zidovudină renală şi abacavir a cărui metabolizare nu este mediată de către CYP450, nu se anticipează niciun fel de interacţiuni în cazul administrării împreună cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Poate fi indicată monitorizarea clinică 600 mg o dată efavirenz Cmin ↑ 17% pentru toxicitate asupra sistemului pe zi efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu expunerea #darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz, atunci când se #darunavir Cmin ↓ 31% utilizează efavirenz cu asocierea #darunavir Cmax ↓ 15% darunavir administrat concomitent cu (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) doză mică de ritonavir. (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A)

Efavirenz în asociere cu darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, poate determina Cmin suboptime de darunavir.

Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizată schema de tratament darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat concomitent cu 100 mg de etravirină Cmin ↓ 49% doză mică de ritonavir şi cu etravirină două ori pe zi etravirină Cmax ↓ 32% 200 mg de două ori pe zi, poate fi darunavir ASC ↑ 15% utilizat fără ajustări ale dozei. darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir administrat concomitent cu 200 mg de nevirapină Cmin ↑ 47% doză mică de ritonavir şi cu nevirapină două ori pe zi nevirapină Cmax ↑ 18% poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

#darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A)

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir administrat concomitent cu 150 mg o dată rilpivirină Cmin ↑ 178% doză mică de ritonavir şi cu rilpivirină, pe zi rilpivirină Cmax ↑ 79% poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir administrat concomitent cu 300 mg o dată atazanavir Cmin ↑ 52% doză mică de ritonavir şi cu atazanavir pe zi atazanavir Cmax ↓ 11% poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaţie între atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi şi atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de indinavir Cmin ↑ 125% darunavir administrat concomitent cu două ori pe zi indinavir Cmax ↔ doză mică de ritonavir, poate fi necesară #darunavir ASC ↑ 24% ajustarea dozei de indinavir de la #darunavir Cmin ↑ 44% 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de # darunavir Cmax ↑ 11% două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir 800 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi indinavir 800 mg/darunavir 400 mg/ritonavir /100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi.

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de #darunavir Cmin ↓ 42% darunavirului administrat concomitent două ori pe zi #darunavir Cmax ↓ 17% cu doză mică de ritonavir cu saquinavir.

saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaţie între saquinavir 1000 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi saquinavir 1000 mg/ darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Darunavir: comparaţie între darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi darunavir 400 mg/ritonavir 100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi.

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir 400 lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri cu 40%, a mg/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 23% expunerii (ASC) la darunavir, nu s-au 100 mg de lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele potrivite pentru asociere. două ori pe zi darunavir ASC ↓ 38%‡ Aşadar, utilizarea asocierii darunavir darunavir Cmin ↓ 51%‡ administrat concomitent cu doză mică darunavir Cmax ↓ 21%‡ de ritonavir împreună cu asocierea lopinavir ASC ↔ lopinavir/ritonavir este contraindicată lopinavir Cmin ↑ 13% (vezi pct. 4.3).

Lopinavir 533 lopinavir Cmax ↑11% mg/ritonavir darunavir ASC ↓ 41% 133,3 mg de darunavir Cmin ↓ 55% două ori pe zi darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie de 150 mg de maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi, atunci când două ori pe zi maraviroc Cmax ↑ 129% este administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au darunavir cu doză mică de ritonavir. fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

ANTAGONIȘTI α1-ADRENORECEPTORI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Utilizarea concomitentă a darunavirul așteaptă ca darunavirul să crească potenţat cu alfuzosinei este concentrațiile plasmatice ale alfuzosinei. contraindicată (vezi pct. 4.3). (Inhibarea CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanilului Utilizarea concomitentă a alfentanilului este mediată prin intermediul CYP3A, cu darunavirul în asociere cu doză mică şi prin urmare poate fi inhibată de către de ritonavir, poate necesita scăderea darunavir administrat concomitent cu dozei de alfentanil şi necesită doză mică de ritonavir. monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavirul Este necesară prudenţă şi, dacă este

Flecainidă să crească concentraţiile plasmatice ale posibil, se recomandă monitorizarea

Lidocaină acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A concentraţiei terapeutice a acestor (administrată și/sau CYP2D6) antiaritmice, în cazul administrării pe cale concomitente cu darunavir şi doză mică sistemică) de ritonavir.

Mexiletină

Propafenonă Este contraindicată administrarea

Amiodaronă darunavirului asociat cu doză mică de

Bepridil ritonavir concomitent cu amiodaronă,

Dronedaronă bepridil, dronedaronă, ivabradină,

Ivabradină chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Chinidină

Ranolazină

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să fie unică digoxină Cmax ↑ 29% prescrisă doza cea mai mică posibil de (↑ digoxină probabil datorită inhibării digoxină, în caz că digoxina este

Pgp) administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită treptat şi atent pentru a obţine efectul clinic dorit, timp în care este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în cazul 500 mg de claritromicină Cmin ↑ 174% administrării concomitente de două ori pe zi claritromicină Cmax ↑ 26% claritromicină cu asocierea darunavir cu #darunavir ASC ↓ 13% doză mică de ritonavir. #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% În cazul pacienţilor cu insuficienţă

Nu au fost detectabile concentraţiile 14- renală trebuie consultat Rezumatul

OH-claritromicinei, atunci când s-a Caracteristicilor Produsului pentru doza administrat concomitent cu recomandată de claritromicină.

darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării

CYP3A şi posibil a inhibării Pgp)

ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII PLACHETARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavirului Nu este recomandată utilizarea

EdoxabanRiva concomitent cu aceste anticoagulante concomitentă a acestor anticoagulante roxaban poate să crească concentraţiile cu darunavirul asociat cu doză mică de plasmatice ale anticoagulantului, ceea ritonavir. ce poate duce la un risc crescut de sângerare (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp).

Dabigatran Nestudiată. Administrarea concomitentă Este contraindicată administrarea

Ticagrelor cu darunavir potențat poate duce la o concomitentă de darunavir potențat cu creștere substanțială a expunerii la dabigatran sau ticagrelor (vezi pct. 4.3). dabigatran sau ticagrelor. Se recomandă utilizarea altor antiplachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducerea CYP (de exemplu prasugrel).

Warfarină Nestudiată. Concentraţiile plasmatice de Se recomandă monitorizarea raportului warfarină pot fi afectate în cazul internaţional normalizat (INR), atunci administrării concomitente cu darunavir când warfarina este administrată împreună cu doză mică de ritonavir. concomitent cu asocierea darunavir cu doză mică de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Se aşteaptă ca fenobarbitalul Asocierea darunavir cu doză mică de

Fenitoină şi fenitoina să scadă concentraţiile ritonavir, nu trebuie utilizată plasmatice de darunavir și ale concomitent cu aceste medicamente. potenţatorului farmacocinetic. (inducţie a enzimelor CYP450)

Carbamazepină carbamazepină ASC ↑ 45% Nu este recomandată ajustarea dozei 200 mg de două carbamazepină Cmin ↑ 54% pentru darunavir/ritonavir. Dacă este ori pe zi carbamazepină Cmax ↑ 43% necesar să se administreze concomitent darunavir ASC ↔ darunavir/ritonavir şi carbamazepină, darunavir Cmin ↓ 15% pacienţii trebuie monitorizaţi pentru darunavir Cmax ↔ potenţialele reacţii adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă Se recomandă monitorizarea clinică a Darunavir Alvogen potențat cu atunci când se administrează Darunavir clonazepam poate crește concentrațiile Alvogen potențat împreună cu de clonazepam. (Inhibarea CYP3A). clonazepam.

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% Dacă antidepresivele se administrează 20 mg o dată paroxetină Cmin ↓ 37% concomitent cu darunavir asociat cu pe zi paroxetină Cmax ↓ 36% doză mică de ritonavir, se recomandă #darunavir ASC ↔ stabilirea treptată a dozei #darunavir C ↔ antidepresivului pe baza evaluării min #darunavir C ↔ clinice a răspunsului antidepresiv. În max sertralină ASC ↓ 49% plus, pacienţii tratați cu o doză stabilă sertralină C ↓ 49% din aceste antidepresive şi care încep min

Sertralină sertralină C ↓ 44% tratamentul cu darunavir asociat cu doză 50 mg o dată max#darunavir ASC ↔ mică de ritonavir, trebuie monitorizaţi pe zi #darunavir C ↓ 6% din punct de vedere al răspunsul min antidepresiv. #darunavir Cmax ↔

Amitriptilină Aministrarea concomitentă a acestor Se recomandă monitorizare clinică şi

Desipramină antidepresive cu darunavir asociat cu poate fi necesară ajustarea dozei

Imipramină doză mică de ritonavir, poate creşte antidepresivului, atunci când aceste

Nortriptilină concentraţiile antidepresivului. antidepresive se administrează

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 şi/sau a CYP3A) concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat este contraindicată.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu darunavir voriconazolului. asociat cu doză mică de ritonavir, cu (inducţie a enzimelor CYP450 de către excepţia cazului în care evaluarea ritonavir) raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

Fluconazol Nestudiată. Darunavir Alvogen potenţat Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol poate creşte concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea clinică.

Itraconazol antifungicelor (inhibarea P-gp), iar Când este necesară administrarea

Posaconazol posaconazol, isavuconazol, itraconazol concomitentă, doza zilnică de sau fluconazol pot creşte concentraţiile itraconazol nu trebuie să depăşească 200 de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau mg. P-gp).

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir potenţat, poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau de clotrimazol. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populației).

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică colchicină şi darunavir asociat cu doză normală se recomandată o scădere a mică de ritonavir, poate creşte dozei de colchicină sau o întrerupere a expunerea la colchicină. tratamentului cu colchicină, dacă este (inhibarea CYP3A și/sau a necesară administrarea concomitentă de glicoproteinei P-gp) darunavir asociat cu doză mică de ritonavir. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă de 80mg/ artemeter Cmin ↔ darunavir şi artemeter/lumefantrină se

Lumefantrină artemeter Cmax ↓ 18% poate utiliza fără ajustarea dozelor; 480 mg, 6 dihidroartemisinină ASC ↓ 18% totuşi, din cauza creşterii expunerii la doze la 0, 8, dihidroartemisinină C ↔ lumefantrină, administrarea min24, 36, 48, şi dihidroartemisinină C ↓ 18% concomitentă trebuie efectuată cu max60 de ore lumefantrină ASC ↑ 175% prudenţă.

lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Administrarea concomitentă de

Rifapentină sunt inductori puternici ai CYP3A şi s-a rifapentină cu asocierea darunavir cu demonstrat că determină o scădere ritonavir în doză mică nu este marcată a concentraţiilor altor inhibitori recomandată. de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic Administrarea concomitentă de şi dezvoltarea rezistenţei (inducţie a rifampicină cu darunavir asociat cu enzimelor CYP450). În încercările de a ritonavir în doză mică este depăşi expunerea scăzută prin creşterea contraindicată (vezi pct. 4.3). dozei altor inhibitori de protează, prin potențarea cu doză mică de ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutină ASC** ↑ 55% La pacienţii cărora li se administrează 150 mg o dată rifabutină C **min ↑ ND concomient aceste medicamente, se la două zile rifabutină C **max ↔ justifică o reducere a dozei rifabutinei darunavir ASC ↑ 53% cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi darunavir Cmin ↑ 68% (de exemplu, rifabutină 150 mg o dată darunavir Cmax ↑ 39% la două zile) şi este necesară o

**suma grupărilor active ale rifabutinei monitorizarea crescută a reacţiilor (medicamentul nemodificat + adverse determinate de rifabutină la metabolitul 25-O-dezacetil) asocierea cu darunavir coadministrat cu ritonavir. În cazul unor probleme de

Studiul clinic de interacţiune a siguranţă, trebuie avute în vedere o demonstrat o expunere zilnică sistemică creştere ulterioară a intervalului dintre la rifabutină comparabilă cu o creştere administrarea dozelor de rifabutină de aproape 10 ori a expunerii zilnice la şi/sau monitorizarea concentraţiilor meabolitul activ 25-O- plasmatice de rifabutină. dezacetilrifabutină, atunci când Trebuie avute în vedere ghidurile rifabutina s-a administrat în doză de 300 oficiale privind tratamentul adecvat al mg o dată pe zi, faţă de rifabutină tuberculozei la pacienţii infectaţi cu administrată în doză de 150 mg o dată la HIV. două zile concomitent cu Pe baza profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir (600/100 mg de darunavir/ritonavir, creşterea expunerii două ori pe zi). În plus, ASC a sumei la darunavir în prezenţa rifabutinei nu grupărilor active ale rifabutinei justifică ajustarea dozei pentru (medicamentul nemodificat + darunavir/ritonavir. metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a Pe baza modelului farmacocinetic, crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a această reducere de 75% a dozei este rămas comparabilă. valabilă și în cazul în care pacienţilor li

Lipsesc datele de comparaţie cu o doză se administrează rifabutină la alte doze de referinţă de 150 mg o dată pe zi. decât 300 mg/zi.

(Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată, atunci când darunavir asociat cu 100 mg ritonavir a fost administrat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la două zile).

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Concentraţiile plasmatice acestor

Nilotinib crească concentraţiile plasmatice ale medicamente pot creşte în cazul

Vinblastină acestor medicamente antineoplazice. administrării concomitente cu darunavir

Vincristină (inhibare a CYP3A) asociat cu ritonavir în doză mică, având ca rezultat un potenţial de creştere a incidențelor reacţiilor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a unuia dintre aceste medicamente antineoplazice cu darunavir în asociere cu doză mică de ritonavir.

Irinotecan Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan şi darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Este contraindicată administrarea

Alvogen potenţat să crească concomitentă de quetiapină cu concentraţiile plasmatice ale darunavir asociat cu doză mică de antipsihoticelor. ritonavir, deoarece poate creşte (inhibarea CYP3A). toxicitatea quetiapinei. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Poate fi nevoie de reducerea dozei

Risperidonă crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente, în cazul

Tioridazină acestor antipsihotice. administrării concomitente cu darunavir (inhibarea CYP2D6 şi/sau P-gp) asociat cu doză mică de ritonavir.

Lurazidonă Este contraindicată administrarea

Pimozidă concomitentă de lurazidonă, pimozidă

Sertindol sau sertindol cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3).

BETA-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Este recomandată monitorizare clinică

Metoprolol crească concentraţiile plasmatice ale atunci când darunavir se administrează

Timolol acestor beta-blocante. concomitent cu beta-blocante. Trebuie (inhibarea CYP2D6) avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Poate fi de aşteptat ca Este recomandată monitorizarea clinică

Diltiazem darunavirul asociat cu doză mică de a efectelor terapeutice şi a reacţiilor

Felodipină ritonavir, să crească concentraţiile adverse, atunci când aceste

Nicardipină plasmatice ale blocantelor canalelor de medicamente sunt administrate

Nifedipină calciu. concomitent cu darunavir asociat cu

Verapamil (inhibare a CYP3A şi/sau CYP2D6) doză mică de ritonavir.

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în Administrarea concomitentă a metabolizați care au fost administrate concomitent darunavirului potenţat cu de CYP3A capsule de 100 mg ritonavir de două ori glucocorticoizi metabolizați de către (inclusiv pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă CYP3A, (de exemplu, propionat de betametazonă, intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile fluticazonă sau alți corticosteroizi fluticazonă, la subiecţi sănătoşi, concentraţiile inhalatori sau nazali) poate crește riscul budesonidă, plasmatice de propionat de fluticazonă de apariție a efectelor corticosteroide prednison, au crescut semnificativ, în vreme ce sistemice, inclusiv sindromul Cushing și triamcinolon) valorile cortizolului endogen au scăzut supresia suprarenală.

cu aproximativ 86% (interval de încredere 90%, 82-89%). Efecte mai Administrarea concomitentă cu mari pot fi anticipate la administrarea glucocorticoizi metabolizați de CYP3A, inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în nu este recomandată, cu excepţia tratament cu ritonavir şi fluticazonă cazului în care beneficiul potenţial al administrată intranazal sau pe cale pacientului depăşeşte riscul, caz în care inhalatorie au fost raportate efecte pacienții trebuie monitorizați pentru corticosteroidiene sistemice, incluzând efectele sistemice ale corticoizilor. sindrom Cushing şi supresie Trebuie avută în vedere trecerea la un corticosuprarenaliană. Nu se cunosc tratament cu un glucocorticoid care este efectele unei expuneri sistemice mari la mai puțin dependent de CYP3A, de fluticazonă asupra concentraţiilor exemplu, beclometazona administrată plasmatice de ritonavir. intranazal sau pe cale inhalatorie, ar trebui să fie luată în considerare, în

Alți corticosteroizi: interacțiune special pentru utilizarea pe termen lung. nestudiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute atunci când sunt administrate concomitent cu darunavirul potențat, având ca rezultat scăderea concentrațiilor serice de cortizol.

Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată sistemic (administrare concentraţiile plasmatice ale trebuie utilizată cu prudenţă atunci când sistemică) darunavirului. (inducţia CYP3A) este administrată concomitent cu darunavir asociat cu o doză mică de ritonavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

Bosentan Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi darunavir asociat cu doză pacienţilor la bosentan, atunci când se mică de ritonavir poate creşte administrează concomitent cu darunavir concentraţiile plasmatice ale asociat cu doză mică de ritonavir. bosentanului.

Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazo Doza de darunavir potențată poate Administrarea concomitentă de previr crește expunerea la grazoprevir. darunavir potenţat și (inhibiția CYP3Ași OATP1B) elbasvir/grazoprevir este contraindicată. (vezi pct. 4.3).

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei boceprevir Cmin ↓ 35% concomitentă de boceprevir şi darunavir ori pe zi boceprevir Cmax ↓ 25% asociat cu doză mică de ritonavir.

darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%

Glecaprevir/pi Pe baza considerentelor teoretice Nu este recomandată administrarea brentasvir darunavir potenţat poate crește concomitentă de darunavir potenţat şi expunerea la glecaprevir și pibrentasvir. glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% concomitentă de simeprevir şi darunavir simeprevir Cmax ↑ 79% asociat cu doză mică de ritonavir. darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitente cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir asociat cu doză mică de (Hypericum sunătoarea să scadă concentraţiile ritonavir, nu trebuie utilizat concomitent perforatum) plasmatice de darunavir şi ritonavir. cu produse care conţin sunătoare (inducţia CYP450) (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.3).

Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice crescute de

Simvastatină lovastatina şi simvastatina, să aibă lovastatină sau simvastatină pot cauza concentraţii plasmatice semnificativ miopatie, inclusiv rabdomioliză. De crescute, atunci când sunt administrate aceea este contraindicată utilizarea concomitent cu darunavir asociat cu concomitentă de lovastatină sau doză mică de ritonavir. simvastatină cu darunavir asociat cu (inhibarea CYP3A) doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când este necesară administrarea 10 mg o dată atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori concomitentă de atorvastatină şi pe zi atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori darunavir asociat cu doză mică de #darunavir ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de atorvastatină de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea 40 mg doză pravastatină Cmin ND concomitentă de pravastatină şi unică pravastatină Cmax ↑ 63 darunavir asociat cu doză mică de ¶la un subgrup limitat de subiecţi a fost ritonavir, se recomandă iniţierea observată o creştere a expunerii de până tratamentului cu cea mai mică doză la 5 ori posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când este necesară administrarea 10 mg o dată rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ concomitentă de rosuvastatină şi pe zi ║pe baza datelor existente darunavir asociat cu doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranţei.

ALȚI AGENȚI DE MODIFICARE A LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Administrarea concomitentă este așteaptă ca Darunavir Alvogen potențat contraindicată (vezi pct. 4.3). să determine o creștere a expunerii la

Lomitapidă atunci când este administrat concomitent. (Inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir asociat cu doză mică de 150 mg de #darunavir Cmin ↔ ritonavir, poate fi administrat două ori pe zi #darunavir Cmax ↔ concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării concomitente,

Sirolimus imunosupresoare va fi crescută, atunci este necesară monitorizarea terapeutică

Tacrolimus când acestea sunt administrate a imunosupresorului. concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir. (inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea de everolimus concomitent cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

BETA-AGONIŞTI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir asociat cu doză concomitentă de salmeterol şi darunavir mică de ritonavir poate creşte asociat cu doză mică de ritonavir. concentraţiile plasmatice ale Administrarea concomitentă cu salmeterolului. salmeterol poate determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv prelungire a intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie. sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei de doza R(-) metadonă Cmin ↓ 15% metadonă la iniţierea administrării individuală R(-) metadonă Cmax ↓ 24% concomitente de darunavir/ritonavir. variază între Totuşi, o doză mai mare de metadonă 55 mg şi 150 poate fi necesară. atunci când se mg o dată pe administrează concomitent o perioadă zi mai lungă de timp, din cauza inducerii metabololizării acesteia de către ritonavir. De aceea, se recomandă monitorizare clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustare a dozelor la unii pacienţi.

Buprenorfină/ buprenorfină ASC ↓ 11% Nu a fost stabilită importanţa clinică a naloxonă 8 buprenorfină Cmin ↔ creşterii parametrilor farmacocinetici ai mg/2 mg -16 buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei. Este posibil să nu fie mg/4 mg o norbuprenorfină ASC ↑ 46% necesare ajustări ale dozei de dată pe zi norbuprenorfină Cmin ↑ 71% buprenorfină, la administrarea norbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu darunavir/ritonavir, dar naloxonă ASC ↔ se recomandă o monitorizare clinică naloxonă Cmin ND atentă pentru semne de intoxicaţie cu naloxonă Cmax ↔ opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice Se recomandă monitorizare clinică la

Oxicodonă Darunavir Alvogen potențat poate crește administrarea concomitentă de

Tramadol concentrațiile plasmatice ale acestor Darunavir Alvogen înpreună cu o doză analgezice. scăzută de ritonavir cu aceste (Inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) analgezice.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă Nu au fost studiate cu Când darunavirul este administrat

Etinilestradiol darunavir/ritonavir concomitent cu un produs care conține (3 mg /0,02 drospirenonă, se recomandă mg o dată pe monitorizarea clinică datorită zi) potențialului de hiperkaliemie.

Sunt recomandate măsuri contraceptive

Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% alternative sau suplimentare, atunci 35 μg/ etinilestradiol Cmin ↓ 62% când se administrează concomitent

Noretindronă etinilestradiol Cmax ↓ 32% contraceptive pe bază de estrogeni cu 1 mg o dată pe noretindronă ASC ↓ 14% darunavir asociat cu doză mică de zi noretindronă Cmin ↓ 30% ritonavir. noretindronă Cmax ↔ Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiat. Administrarea concomitentă de

Darunavir Alvogen potenţat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru Într-un studiu de interacţiune#, a fost Este contraindicată administrarea tratamentul observată o expunere sistemică concomitentă de avanafil şi darunavir disfuncţiei comparabilă la sidenafil în cazul asociat cu doză mică de ritonavir (vezi erectile administrării unei doze unice de 25 mg pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor

Avanafil sildenafil concomitent cu darunavir inhibitori ai PDE-5, pentru tratamentul

Sildenafil asociat cu doză mică de ritonavir, faţă disfuncţiei erectile, cu darunavir asociat

Tadalafil de administrarea unei doze unice de cu doză mică de ritonavir, trebuie

Vardenafil 100 mg sildenafil. efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea concomitentă de sildenafil, vardenafil sau tadalafil cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir, se recomandă ca doza unică de sildenafil să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, doza unică de vardenafil să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau doza unică de tadalafil să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Nu a fost stabilită o doză sigură şi tratamentul sildenafil sau tadalafil, pentru eficace de sildenafil, pentru tratamentul hipertensiunii tratamentul hipertensiunii arteriale hipertensiunii arteriale pulmonare, ce se arteriale pulmonare, cu darunavir asociat cu doză poate administra concomitent cu pulmonare mică de ritonavir, poate creşte darunavir asociat cu doză mică de

Sildenafil concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Există un risc crescut de

Tadalafil sildenafilului sau ale tadalafilului. reacţii adverse asociate cu sildenafil (incluzând tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de sildenafil, administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu darunavir asociat cu doză mică de ritonavir.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir asociat cu doză mică de 20 mg o dată #darunavir Cmin ↔ ritonavir, poate fi administrat pe zi #darunavir Cmax ↔ concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/ HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare clinică în

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin cazul administrării de darunavir

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea concomitent cu aceste sedative/hipnotice

Estazolam concomitentă cu darunavir/ritonavir şi trebuie avută în vedere scăderea dozei

Flurazepam acestor sedative/hipnotice.

poate determina o creştere mare a

Midazolam (administrat concentraţiei acestor medicamente. pe cale parenterală)

Zoldipem Dacă midazolam administrat pe cale Dacă midazolamul administrat pe cale parenterală este administrat concomitent parenterală este administrat concomitent

Midazolam cu darunavir asociat cu doză mică de cu darunavir asociat cu doză mică de (administrat ritonavir, poate cauza o creştere mare a ritonavir, această administrare trebuie pe cale orală) concentraţiei acestei benzodiazepine. efectuată într-o unitate de terapie

Triazolam Datele obţinute în cazul utilizării intensivă (UTI) sau unitate similară, care concomitente de midazolam administrat asigură monitorizare clinică atentă şi pe cale parenterală cu alţi inhibitori de abordare medicală adecvată în caz de protează, sugerează o posibilă creştere deprimare respiratorie şi/sau sedare de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice prelungită. Trebuie luată în considerare de midazolam. ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată administrarea de darunavir cu ritonavir în doză mică cu triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3)

TRATAMENT PENTRU EJACULARE PREMATURĂ

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de

Darunavir Alvogen potenţat și dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată. Utilizați cu precauție. Pot fi necesare

Solifenacin monitorizarea pentru reacții adverse ale fesoterodinei sau solifenacinei, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacină.

# au fost efectuate studii la doze mai mici decât cele recomandate de darunavir sau cu un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2 Doze). † Eficacitatea şi siguranţa administrării de darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi

IP HIV (de exemplu, (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale de tratament, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.