DARUNAVIR ACCORD 400mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Accord 400 mg comprimate filmate

Darunavir Accord 800 mg comprimate filmate

Darunavir Accord 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 400 mg (sub formă de darunavir propilenglicolat).

Fiecare comprimat filmat conține Galben amurg FCF 0,2496 mg (E 110).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 75,94 mg.

Fiecare comprimat filmat conține propilenglicol 55,55 mg.

Darunavir Accord 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 800 mg (sub formă de darunavir propilenglicolat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 151,88 mg.

Fiecare comprimat filmat conține propilenglicol 111,1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Darunavir Accord 400 mg comprimate filmate

Comprimate de culoare portocaliu deschis, ovale, marcate cu '400” pe o faţă, cu dimensiuni: lungime: 18,2 ± 0,2 mm, lățime: 9,2 ± 0,2 mm și grosime: 5,7 ± 0,3 mm.

Darunavir Accord 800 mg comprimate filmate

Comprimate de culoare roșu închis, ovale, marcate cu '800” pe o faţă, cu dimensiuni: lungime: 21,4 ± 0,2 mm, lățime: 10,8 ± 0,2 mm și grosime: 8,0 ± 0,3 mm.

Darunavir Accord, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Accord, administrat concomitent cu cobicistat, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor adulți cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Accord 400 mg și 800 mg comprimate pot fi utilizate pentru a asigura scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg care:

* Sunt tratați cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2).

* Au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (DRV-RAMs) și au ARN plasmatic HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu darunavir la acești pacienți tratați anterior cu TAR, utilizarea

Darunavir trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Accord, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu modifice doza, forma farmaceutică, sau să nu întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitant, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5).

Darunavir Accord trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Accord, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în schemele de tratament cu administrare de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți.

Darunavir poate fi disponibil și sub formă de suspensie orală pentru utilizare la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele.

Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau ritonavir 100 mg de două ori pe zi, administrate împreună cu alimente. Darunavir Accord 400 mg sau 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

- La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir

Accord 400 mg 800 mg comprimate pot fi utilizate pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

- La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, împreună cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

- La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRV- RAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Accord 400 mg sau 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

- La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Dacă este omisă o doză de darunavir şi/sau de cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de darunavir şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Darunavir este metabolizat de către sistemul hepatic. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasă A Child-Pugh) sau moderată (Clasă B Child-

Pugh), totuși, darunavir trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică severă poate duce la creșterea expunerii la darunavir și la o modificare a profilului de siguranță al acestuia.

Prin urmare, darunavir nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasă C

Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tretamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir,3 n u trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipivoxil.

Pentru informații despre cobicistat, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.

Darunavir Accord nu strebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este 800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o data pe zi, luate împreună cu alimente.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

În tratamentul pacienţilor copii și adolescenți trataţi anterior, fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-RAMs)* și care au concentrații plasmatice ale ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, poate fi utilizată schema de administrare cu doza de darunavir 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi, luate cu alimente.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pentru dozele recomandate la copii și adolescenți vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg comprimate.

Doza de cobicistat care poate fi administrată împreună cu Darunavir Accord 600 mg nu a fost stabilită la această populație de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii are ca rezultat o expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 și 5.2). Ca urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii iar femeile care rămân însărcinate în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat trebuie să treacă la un tratament alternative (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Tratamentul cu darunavir/ritonavir poate fi considerat ca alternativă.

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Accord împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir în interval de 30 minute după terminarea mesei. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi. 4.4, 4.5 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasă C Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicat din cauza scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

- Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

- Inductori puternici ai CYP3A - rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai

CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:  alfuzosin  amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, ranolazină  astemizol, terfenadină  colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct.

4.5)  derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)  elbasvir/grazoprevir  cisapridă  dapoxetină  domperidonă  naloxegol  lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)  triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5);  sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil  simvastatină, lovastatină, lomitapidă (vezi pct. 4.5);  dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție, în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir Accord 400 mg sau 800 mg trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu

Darunavir Accord, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteine a medicamentelor legate în proporţie mare de α1- glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule

CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de

Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV- 1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Concentrația de cobicistat scade și şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Tratamentul cu darunavir/ritonavir trebuie întrerupt imediat dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavir conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Accord trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamide.

Hepatita indusă de medicamente (de exemplu hepatita acută, hepatita citolitică) a fost raportată în tratamentul cu darunavir. Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru disfuncţie hepatică, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea Darunavir Accord este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit acest tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea

TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în cadrul stabilirii reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai

CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct.4.5).

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizată schema de administrare Darunavir

Accord/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg și 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Darunavir Accord 400 mg comprimate conține galben amurg FCF (E110) care poate cauza reacții alergice.

Darunavir Accord 400 mg, 800 mg comprimate conţin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență totală de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Darunavir Accord 400 mg, 800 mg comprimate conţin propilenglicol

Fiecare comprimate de Darunavir Accord 400 mg comprimate conţine propilenglicol 55,55 mg.

Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce reacţii adverse grave la nou-născuți.

Fiecare comprimate de Darunavir Accord 800 mg comprimate conţine propilenglicol 111,1 mg.

Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce reacţii adverse grave la nou-născuți.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care seînlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor, cum este clotrimazolul).

Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) estecontraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi afectate de administrarea concomitantă de darunavir cu ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Darunavirul are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunaviruluişi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat.

Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin 'ND”).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “darunavir potenţat”.

Lista de mai jos, cu exemple de interacțiuni medicament-medicament nu este completă, de aceea informațiile despre fiecare medicament care este administrat concomitant cu darunavir trebuie consultate în ceea ce privește calea de metabolizare, căi de interacțiune, riscuri potențiale și măsurile specific care trebuie luate în cazul administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiune Modificarea mediei Recomandări privind după aria terapeutică geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir potențat şi dolutegravir dolutegravir C24h ↓ 38% se pot utiliza fără ajustări ale dozei. dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔

*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o scădere asupra concentraţiei plasmatice a moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din darunavir. punct de vedere clinic. Darunavir potențat şi raltegravir, poate fi utilizat fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir potențat şi 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND didanozină Cmax didanozină poate fi utilizată fără ↓ 16% darunavir ASC ↔ ajustări ale dozei. darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir potențat împreună cu alimente

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin Monitorizarea funcţiei renale poate 245 mg o dată pe zi ‡ ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% fi indicată când darunavirpotențat, # darunavir ASC ↑ 21% este administrată în asociere cu # darunavir Cmin ↑ 24% tenofovir disoproxil, în special la # darunavir Cmax ↑ 16% pacienţi cu boli subiacente sistemice (↑ tenofovir datorită efectului asupra sau renale, sau la pacienţi care transportului MDR-1 în tubii renali) utilizează medicamente nefrotoxice.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamide ↔ Doza recomandată de

Alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potenţat

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor Darunavir potențat poate fi utilizat

Emtricitabină Lamivudină căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, împreună cu aceste INRT, fără a fi

Stavudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care necesară ajustarea dozei.

Zidovudină sunt excretate în principal pe cale renală, şi Darunavir administrat concomitent cu abacavirul, pentru care metabolizarea nu cobicistat reduce clearanceul este mediată de către CYP450, nu sunt de creatininei. A se vedea pct. 4.4 în anticipat niciun fel de interacţiuni pentru cazul în care clearance la creatinină se aceste substanţe active şi darunavir, utilizează pentru ajustarea dozei de administrată concomitent cu o doză mică emtricitabină sau lamivudină. de ritonavir.

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea # darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi # darunavir Cmin ↓ 31% indicată când darunavir, # darunavir Cmax ↓ 15% administrată concomitent cu o doză (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) mică de ritonavir, este administrată (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) în asociere cu efavirenz.

12 Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat concomitent 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% cu o doză mică de ritonavir, poate fi etravirină Cmax ↓ 32% administrat concomitent cu darunavir ASC ↑ 15% etravirină 200 mg de două ori pe zi darunavir Cmin ↔ fără ajustări ale dozei. darunavir Cmax ↔

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină 200 mg de două nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ Darunavir, administrat concomitent ori pe zi 47% cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină Cmax ↑ 18% nevirapină poate fi utilizat fără # darunavir: concentraţiile au fost în ajustări ale dozei. concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Darunavir potențat şi rilpivirină, 150 mg o dată pe zi Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑79% poate fi utilizat fără ajustări ale darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ dozei. 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir administrat împreună cu 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ o doză mică de ritonavir poate fi 11% utilizat concomitent cu atazanavir #darunavir ASC ↔ fără ajustări ale dozei. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în

Atazanavir: comparaţie între asociere cu alt medicament atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi antiretroviral care necesită potenţare faţă de atazanavir 300 mg o dată zi peîn farmacocinetică prin intermediul asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg administrării concomitente cu un de două ori pe zi darunavir: comparaţie inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi 125% indinavir Cmax ↔ darunavir, administrat împreună cu #darunavir ASC ↑ 24% o doză mică de ritonavir, poate fi #darunavir Cmin ↑ 441%3 necesară ajustarea dozei de indinavir # darunavir C ↑ 11% de la 800 mg de două ori pe zi la 600 max mg de două ori pe zi, în caz de

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir intoleranţă. 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg Darunavir administrat împreună cu de două ori pe zi. cobicistat nu trebuie utilizat în

Darunavir: comparaţie între asociere cu alt medicament darunavir/ritonavir 400/100 mg antiretroviral care necesită potenţare de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir farmacocinetică prin intermediul 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg administrării concomitente cu un de două ori pe zi. inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrată împreună #darunavir Cmax ↓ 17% cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir C ↓6% Darunavir administrat împreună cu max cobicistat nu trebuie utilizat în

Saquinavir: comparaţie între asociere cu alt medicament saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori antiretroviral care necesită potenţare pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir farmacocinetică prin intermediul 1000/400/100 mg de două ori pe zi administrării concomitente cu un

Darunavir: comparaţie între inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori pe lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au zi lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele adecvate în cazul darunavir ASC ↓38%‡ administrării asocierii. De aceea, darunavir Cmin ↓ 51%‡ este contraindicate asocierea dintre darunavir Cmax ↓ 21%‡ darunavir potenţat şi combinația

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↔ medicamentoasă lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe lopinavir Cmin ↑ 13% (vezi pct. 4.3). zi lopinavir Cmax ↑11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non- normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de administrat concomitent cu darunavir, ritonavir au fost în concordanţă cu darunavir potențat. datele anterioare.

ANTAGONIŞTI AI α1-ADRENORECEPTORILOR

Alfuzosin Pe baza considerentelor teoretice Administrarea concomitentă de darunavir este de așteptat să crească darunavir potențat și alfuzosin este concentrațiile plasm1a4tice ale contraindicată (vezi pct. 4.3). alfuzosinului. (Inhibarea CYP3A)

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea concomitent cu darunavir mediată prin intermediul CYP3A, şi prin potențat poate necesita scăderea urmare poate fi inhibată de către dozei de alfentanil şi necesită

Darunavir și o doză mai mica de monitorizare pentru apariţia riscului ritonavir. de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă.

ANTIANGINOASE/ ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă crească concentraţiile plasmatice ale acestor posibil se recomandă monitorizarea

Mexiletină antiaritmice. (inhibarea CYP3A și/sau concentraţiei terapeutice a acestor

Propafenonă CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării concomitente cu darunavir potențat.

Este contraindicată administrarea darunavir potențat şi amiodaronă ,

Amiodaronă bepridil, dronedaronă, quinidină, sau

Bepridil ranolazină (vezi pct. 4.3)

Dronedaronă

Lidocaină (administrată sistemic)

Chinidină

Ranolazină

Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mica (↑ digoxină probabil datorită posibil de digoxină în caz că digoxina inhibării P- gp) este administrată concomitant pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potențat. Doza de digoxină trebuie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Este necesară prudenţă în asocierea de 500 mg de două ori pe zi Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% claritromicină cu darunavir potențat. .

#darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% Pentru stabilirea dozei la pacienții #darunavir C ↓ 17% cu insuficiență renală trebuie max

Nu au fost detectabile concentraţiile consultat Rezumatul caracteristicilor metabolitului 14- OH-claritromicină când s-a produsului claritromicină.

administrat concomitent cu darunavir /ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a P-gp)

ANTICOAGULANTE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavir Nu este recomandată utilizarea

Edoxaban concomitent cu aceste anticoagulante poate darunavir potențat şi aceste

Rivaroxaban să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulante anticoagulantului. (inhibarea CYP3A şi/sau

P gp).

Dabigatran Nestudiată. Administrarea concomitent cu Administrarea concomitentă a

Ticagrelor darunavir potențat poate să ducă la o darunavirului potențat cu dabigatran creștere semnificativ1ă5 a expunerii la și ticagrelor este contraindicată (vezi dabigatran sau ticagrelor pct. 4.3).

Este recomandată utilizarea altor antiagregante plachetare care nu sunt afectate de potențarea sau inhibarea

CYP (de exemplu prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir potențat, pot (INR) trebuie monitorizat atunci fi afectate concentraţiile plasmatice de când warfarina este asociată cu warfarină. darunavir potențat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir potențat nu trebuie utilizat

Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor concomitent cu aceste medicamente.

plasmatice ale darunavirului și potenţatorului farmacocinetic. (inducţia Este contraindicată utilizarea enzimelor CYP450) concomitentă a acestor medicamente cu darunavir /cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% ajustare a dozei pentru carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir darunavir/ritonavir. Dacă este

ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir necesar să se administreze

Cmax ↔ concomitent darunavir/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de carbamazepină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.3).

Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a Este recomandată monitorizarea darunavirului potențat cu clonazepam pot clinică atunci cînd darunavir potențat avea ca efect creșterea concentraţiilor se administrează concomitent cu plasmatice ale clonazepamului. (inhibiția clonazepam. enzimelor CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir potențat, abordarea #darunavir ASC ↔ recomandată este scăderea dozei #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ antidepresivului pe baza evaluării

Sertralină sertralină ASC ↓ 49% clinice a răspunsului antidepresiv. În 50 mg o dată pe zi sertralină Cmin ↓ 49% plus, pacienţii care primesc o doză sertralină Cmax ↓ 44% stabilă din aceste antidepresive şi #darunavir ASC ↔ care încep tratamentul cu darunavir #darunavir Cmin ↓ 6% şi o doză mică de ritonavir trebuie #darunavir Cmax ↔ 16 monitorizaţi pentru a observa În contrast cu aceste date despre răspunsul antidepresiv. darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat poate crește concentrațiile plasmatice ale În cazul administrării concomitente medicamentelor antidepresive (inhibare de darunavir potențat cu aceste

Amitriptilină CYP2D6 și/sau CYP3A) antidepresive, se recomandă

Desipramină monitorizare clinică şi poate fi

Imipramină necesară ajustarea dozei

Nortriptilină Utilizarea darunavir concomitent cu aceste antidepresivului.

Trazodonă antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau

CYP3A)

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu darunavir . teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat împreună cu cobicistat administrat împreună cu cobicistat să este recomandată monitorizarea crească concentraţiile plasmatice ale atentă a pacientului şi ajustarea metforminei. (inhibarea MATE1) dozei de metformină (nu se aplică pentru darunavir administrat împreună cu ritonavir)

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Administrarea domperidonei concomitent cu darunavir potențat este contraindicate.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. (inducţia enzimelor darunavir potențat, cu excepţia

CYP450)Concentraţiile de voriconazol pot cazului în care evaluarea raportului creşte sau scădea în cazul administrării risc/beneficiu justifică utilizarea concomitente cu darunavir administrat voriconazolului. împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor

CYP450).

Fluconazol Nestudiată. Darunavir potenţat poate Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol creşte concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea clinică.

Itraconazol antifungicelor, iar posaconazol, Atunci când este necesară

Posaconazol isavuconazol, itraconazol sau fluconazol administrarea concomitentă, doza pot creşte concentraţiile de darunavir. zilnică de itraconazol trebuie să nu (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) depășească 200 mg.

Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir

Clotrimazol potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.

darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir administrate hepatică normală se recomandă o concomitent cu o doză mică de ritonavir scădere a dozei de colchicină sau poate creşte expunerea la colchicină . o întrerupere a tratamentului cu (inhibarea CYP3A şi/sau a P- gp) colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potențat.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică 17 este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu darunavir potențat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE

Artemeter/Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, ↔ artemeter Cmax ↓ 18% darunavir potențat şi 24, 36, 48, şi 60 de ore dihidroartemisinină ASC ↓ 18% artemeter/lumefantrină se poate dihidroartemisinină Cmin ↔ utiliza fără ajustarea dozelor; dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% totuşi, din cauza creşterii expunerii lumefantrină ASC ↑ 175% la lumefantrină, este necesară lumefantrină Cmin ↑ 126% prudenţă.

lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir

ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt Asocierea de rifapentină şi inductori puternici ai activităţii CYP3A şi darunavir potențat este s-a demonstrat că determină o scădere contraindicată. marcată a concentraţiilor altor inhibitori Administrarea concomitentă de de protează, ceea ce poate avea ca rezultat rifampicină cu darunavir potențat pierderea răspunsului virologic şi o este contraindicată (vezi pct. 4.3). dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor

CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare

C ** 75% din doza uzuală de 300 mg pe două zile min ↑ ND rifabutina C ** max ↔ zi (adică rifabutină 150 mg o dată darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin la fiecare două zile) şi ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% monitorizarea atentă a

** suma părţilor active ale rifabutinei evenimentelor adverse determinate (medicamentul mamă + metabolitul 25-O- de rifabutina este necesară la dezacetil) pacienţii cărora li se administrează această asociere cu darunavir

Studiul clinic de interacţiune administrat concomitent cu medicamentoasă a demonstrat o expunere ritonavir. zilnică sistemică comparabilă pentru În cazul unor probleme de rifabutină între un tratament numai cu 300 siguranţă, trebuie avute în vedere mg o dată pe zi (o dată pe zi) şi un o creştere ulterioară a intervalului tratament cu 150 mg o dată la fiecare două dintre dozele de rifabutină şi/sau zile în asociere cu darunavir/ritonavir monitorizarea concentraţiilor de (600/100 mg de două ori pe zi), cu o rifabutină. creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O- Trebuie luate în considerare dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei ghidurile oficiale privind părţilor active ale rifabutinei tratamentul adecvat al tuberculozei (medicamentul mamă + metabolitul la pacienţii infectaţi cu HIV. 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de Pe baza profilului de siguranţă al 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas darunavir/ritonavir, această comparabilă. creştere a expunerii la darunavir în

Lipsesc datele de comparaţie cu o doză prezenţa rifabutinei nu necesită de referinţă de 150 m18g o dată pe zi. ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir.

Pe baza modelului farmacocinetic, (Rifabutina este un inductor şi un substrat această reducere de 75% a dozei pentru CYP3A). O creştere a expunerii este, de asemenea, aplicabilă dacă sistemice la darunavir a fost observată pacienţilor li se administrează când darunavir administrată concomitent rifabutină la alte doze decât 300 cu 100 mg ritonavir a fost administrată mg/zi. concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). Nu este recomandată administrarea concomitentă de rifabutină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat.

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile acestor medicamente

Nilotinib potenţat să crească concentraţiile pot creşte în cazul administrării

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. concomitente cu darunavir potențat

Vincristină (inhibarea CYP3A) ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potențat.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi darunavir cu o doză mică de ritonavir.

Everolimus Nu se recomandă administrarea.

Irinotecan

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Administrarea concomitentă a potențat să crească concentraţiile darunavir potențat şi quetiapină este plasmatice ale acestor contraindicată deoarece poate creşte antipsihotice/neuroleptice. toxicitatea quetiapinei. Concentraţii (inhibarea CYP3A) crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3)

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să În cazul administrării concomitente

Risperidonă crească concentraţiile plasmatice ale cu darunavir potențat, poate fi

Tioridazină acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, necesară o reducere a dozei acestor CYP2D6 şi/sau P-gp) medicamente.

Este contraindicată administrarea de

Lurasidonă darunavir potențat concomitent cu

Pimozidă lurasidonă, pimozidă sau sertindol

Sertindol (vezi pct. 4.3) β-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să Este recomandată monitorizarea

Metoprolol crească concentraţiile plasmatice ale clinică atunci când darunavir se

Timolol acestor beta-blocante. (inhibarea CYP2D6) administrează concomitent cu beta- blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. Darunavir potențat se poate Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem Felodipină aştepta să crească concentraţiile terapeutice şi a reacţiilor adverse

Nicardipină plasmatice ale blocanţilor canalului de este recomandată când aceste

Nifedipină calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau medicamente sunt administrate

Verapamil CYP2D6) concomitent cu darunavir potențat.

CORTICOSTEROIZI 19

În principal, corticosteroizii Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care Utilizarea concomitentă de sunt metabolizați de către au fost administrate concomitent capsule de darunavir potențat și corticosteroizi

CYP3A (inclusiv 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg care sunt metabolizați de CYP3A (de betametazonă, budesonidă, propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori ex. propionat de fluticazonă sau alți fluticazonă, mometazonă, pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, corticosteroizi cu administrare prednison, triamcinolon) concentraţiile plasmatice de propionat de inhalatorie sau nazală) poate crește fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme riscul de apariție a efectelor sistemice ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu cauzate de corticosteroizi, inclusiv aproximativ 86% (interval de încredere 90% sindrom Cushing și supresia glandelor de 82-89%). suprarenale.

Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La Administrarea concomitentă cu pacienţii în tratament cu ritonavir şi corticosteroizi metabolizați de fluticazonă administrată intranazal sau pe CYP3A nu este recomandată, cu cale inhalatorie au fost raportate efecte excepţia cazului în care beneficiul corticosteroidiene sistemice, incluzând potenţial al tratamentului depăşeşte sindromul Cushing şi inhibarea riscul, caz în care pacienții trebuie corticosuprarenaliană; Nu se cunosc monitorizați pentru a observa apariția efectele unei expuneri sistemice mari la efectelor sistemice cauzate de fluticazonă asupra concentraţiilor corticosteroizi. plasmatice de ritonavir. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special,

Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au corticosteroizi alternativi care sunt fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale dependenți într-o măsură mai mică de acestor medicamente pot fi crescute în metabolismul CYP3A, de ex. cazul administrării concomitente cu beclometazonă pentru utilizarea darunavir potențat, ceea ce conduce la intranazală sau inhalatorie. scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului.

Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cu darunavir potențat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată bosentan şi darunavir potențat poate creşte tolerabilitatea pacienţilor la concentraţiile plasmatice ale bosentanului. bosentan când se administrează concomitent cu darunavir potențat.

Nu este recomandată administrarea de darunavir potențat cu cobicistat concomitent bosentan

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea Nu este recomandată la grazoprevir. (Inhibarea CYP3A și administrarea concomitentă de

OATP1B) darunavir potențat şi elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Boceprevir boceprevir ASC ↓ 32% Nu este recomandată administrarea 800 mg de trei ori pe zi boceprevir Cmin ↓ 35% concomitentă de darunavir potențat şi boceprevir Cmax ↓ 25% boceprevir. darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59%2 0darunavir Cmax ↓ 36%

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerațiilor teoretice darunavir Nu se recomandă administrarea potențat poate crește expunerea la concomitentă a darunavir potențat glecaprevir și pibrentasvir. cu glecaprevir/pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP și/sau

OATP1B1/3)

Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% Nu este recomandată administrarea simeprevir Cmin ↑ 358% darunavir potențat și cu simeprevir. simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔

Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitent cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie.

PRODUSE DIN PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea Darunavir administrat concomitent (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice ale cu o doză mică de ritonavir nu darunavir și potențatorilor. trebuie utilizat concomitent cu (inducție CYP450) preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi,de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca lovastatina Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină şi simvastatina să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină pot plasmatice semnificativ crescute când sunt cauza miopatie, inclusiv administrate concomitent cu darunavir rabdomioliză. De aceea este potenţat. (inhibarea CYP3A) contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir potențat cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Când se intenționează 10 mg o dată pe zi Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori administrarea concomitentă de atorvastatină C ↑ ≈2 ori atorvastatină cu darunavir potențat, max#darunavir/ritonavir se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o atorvastatină AUC ↑ 290% Ω dată pe zi.

atorvastatină C ↑ 319% Ω Creşterea treptată a dozei de maxatorvastatină C Ω atorvastatină poate fi ajustată min ND

Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg după răspunsul clinic.

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Când se intenționează administrarea 40 mg doză unică Cmin ND pravastatin2ă1 Cmax ↑ 63% concomitentă de pravastatină şi ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai observată o creştere a expunerii de până mica doză posibilă de pravastatină şi la 5 ori. creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Când se intenționează administrarea 10 mg o dată pe zi Cmax ↑ 144%║ concomitentă de rosuvastatină şi ║pe baza datelor existente darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai rosuvastatină AUC ↑ 93%§ mica doză posibilă de rosuvastatină rosuvastatină C § şi creşterea treptată a acesteia până max ↑ 277% rosuvastatină C ND§ la efectul clinic dorit, concomitent min§ cu darunavir/cobicistat 800/150 mg cu monitorizarea pentru siguranţă.

ALTE MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Lomipatidă În baza considerațiilor teoretice, este Nu este recomandată administrarea așteptat ca darunavir cu o doză mică de concomitentă (vezi pct. 4.3) ritonavir să crească expunerea la lopatimidă în cazul administrării concomitente. (inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir potențat poate fi 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmax ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când acestea concomitente, este necesară

Tacrolimus sunt administrate concomitant cu darunavir monitorizarea terapeutică a potențat. imunosupresorului. (inhibarea CYP3A)

Everolimus Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir potențat poate concomitentă a salmeterolului şi creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului potențat. salmeterolului. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi o dată pe zi R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente de 150 mg darunavir potențat. Totuşi, o doză

Pe de altă parte, este de aşteptat ca darunavir mai mare de metadonă poate fi /cobicistat să crească concentraţiile necesară când sunt administrate plasmatice de metadonă (vezi RCP concomitent o perioadă mai lungă cobicistat). de timp. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece 22 terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe zi Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfinei nu a fost stabilită. norbuprenorfină C ↑ 71% Este posibil să nu fie necesare ajustări minnorbuprenorfină C ↑ 36% naloxonă ASC ale dozei la administrarea max↔ concomitentă cu darunavir potențat, naloxonă C ND dar se recomandă o monitorizare minnaloxonă C ↔ clinică atentă pentru semne de max intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerațiilor teoretice, darunavir Este recomandată monitorizarea

Oxicodonă potenţat a poate crește concentrațiile clinică când se administrează

Tramadol plasmatice ale acestor analgezice. darunavir potențat concomitent cu (inhibarea CYP2D6 și CYP3A) aceste analgezice.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă ASC ↑ 58%€ Când se administrează darunavir

Etinilestradiol drospirenonă Cmin ND€ concomitent cu medicamente care (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) drospirenonă Cmax ↑ 15%€ conțin drospirenonă, este etinilestradiol ASC  30%€ recomandată monitorizarea clinică etinilestradiol Cmin ND€ din cauza potenţialei etinilestradiol Cmax  14%€ hiperpotasemii. € cu darunavir/cobicistat Măsuri contraceptive alternative sau

Etinilestradiol suplimentare sunt recomandate când

Noretindronă contraceptive pe bază de estrogeni 35 μg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol sunt administrate concomitent cu

C ↓ 62% β etinilestradiol C x ↓ 32% β darunavir potențat. Pacientele care min manoretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă folosesc estrogeni ca terapie de

C ↓ 30% β noretindronă C ↔ β substituţie trebuie să fie min maxβ cu darunavir/ritonavir monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIȘTI AI OPIOIDELOR

Naloxegol Nestudiată. Administrarea darunavir potențat concomitent cu naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată asocierea de disfuncţiilor erectile Avanafil observată o expunere sistemică comparabilă avanafil şi darunavir potențat (vezi

Sildenafil la sidenafil în cazul administrării unice de pct. 4.3)

Tadalafil 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25

Vardenafil mg sildenafil administrate concomitent cu Utilizarea concomitentă a altor darunavir şi o doză mică de ritonavir. inhibitori de PDE-5, pentru , tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir potențat, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir potențat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiată. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalaf2il3, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale pulmonare, şi stabilită o doză sigură şi eficace de

Sildenafil darunavir administrat concomitent cu o sildenafil administrat concomitent cu

Tadalafil doză mică de ritonavir poate creşte darunavir potențat. Există un concentraţiile plasmatice ale sildenafilului potenţial crescut de evenimente sau tadalafilului. adverse asociate cu sildenafil (inhibarea CYP3A). (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă).

Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potențat

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir potențat poate fi 20 mg o dată pe zi #d arunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu #darunavir Cmax ↔ inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin clinică în cazul administrării

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea darunavir potenţat concomitent cu

Estazolam concomitentă cu darunavir potențat poate aceste sedative/hipnotice şi trebuie

Flurazepam determina o creştere mare a concentraţiei avută în vedere scăderea dozei

Midazolam (parenteral) acestor medicamente. acestor sedative/hipnotice. Este

Zoldipem contraindicată administrarea de darunavir cu ritonavir în doză mică cu midazolam oral (vezi pct. 4.3); întrucât este necesară precauție la administrarea e concomitentă de darunavir cu doze mici de ritonavir În cazul în care midazolam administrat și midazolam parenteral. parenteral este administrat concomitent cu darunavirpotenţat în asociere cu o doză Dacă midazolam parenteral este mică de ritonavir, acesta poate determina o administrat concomitent cu creştere mare a concentraţiei acestei darunavir potenţat, administrarea benzodiazepine. Datele obţinute în cazul trebuie efectuată într-o unitate de utilizării concomitente de midazolam terapie intensivă (UTI) sau unitate parenteral cu alţi inhibitori de protează similară, care asigură monitorizare sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a clinică atentă şi abordare medicală concentraţiilor plasmatice de midazolam adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Este contraindicată administrarea darunavir potențat concomitent cu triazolam sau midazolam pe cale

Midazolam (oral) 24 orală (vezi pct. 4.3)

TRATAMENTUL EJACULĂRII PREMATURE

Dapoxetină Nestudiată. Este contraindicată administrarea darunavir potențat concomitent cu dapoxetină

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată Utilizare cu prudență. Monitorizare

Solifenacin pentru reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

# Au fost realizate sudii cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2). † Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi

IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡Studiul a utilizat tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii cu darunavir adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir Accord administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg pe parcursul sarcinii determină expunere redusă la darunavir (vezi pct.4.4 și 5.2). Prin urmare tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat pe parcursul sarcinii și pentru femeile care doresc să aibă o sarcină pe parcursul tratamentului cu darunavir/cobicistat trebuie să se inițieze altă schemă de tratament (vezi pct.4.2 și 4.4).

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în niciun caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir n25u are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunaviradministrată concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se ia în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul administrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Nu a identificat date noi privind siguranţa la evaluarea la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe (CASO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

ClasificareaMedDRA pe Reacţii adverse sisteme, aparate şi organe

Categorii de frecvenţă

Mai puţin frecvente Herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente Trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare Creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente Sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Tulburări endocrine 26

Mai puţin frecvente Hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Frecvente Diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente Gută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hipinsulină, scădere a concentrației plasmatice a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere acreştere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scăd

Rare Stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente Letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectare a memoriei, so

Rare Sincopă, convulsii, ageuzie, perturbare a fazelor somnului

Mai puţin frecvente Hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare Tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicard

Rare Infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente Dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare Rinoree

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a concentrației plasmatice a amilazei, dispflatulenţă

Mai puţin frecvente Pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostoconstipaţie, creştere a valorilor lipazei, eructație, disestezie bucală,

Rare Stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente Creştere a alanin aminotransferazei

Mai puţin frecvente Hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazeloraminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatransferazei

Foarte frecvente Erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papulopruriginoase), prurit

Frecvente Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemtranspiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziu

Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extreconcentrației plasmatice a creatinfosfokinazei plasmatice

Rare Rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditate a articulaţiilor

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, protenicturie, polakiurie

Rare Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Tulburări ale aparatului genital şi sânului 27

Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente Astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente Febră cu valori mari, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie dedurere

Rare Frisoane, senzaţii anormale, xeroză

Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Categorii de frecvenţă Reacții adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Frecvente Hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente Sindromul inflamator de reconstrucţie imună

Frecvente Anorexie, diabet zaharat, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie

Frecvente Vise anormale

Foarte frecvente Cefalee

Foarte frecvente Diaree, greață

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice

Mai puţin frecvente pancreatită acută

Hepatobiliary disorders

Frecvente Creştere a enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente Hepatită*, hepatită citolitică*

Foarte frecvente Erupţie cutanată (inclusive erupţie maculară, maculopapulară, eritematoasă, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică)

Frecvente Angioedema, prurit, urticarie

Rare Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson* cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermală toxică*, pustuloză exanthematoasa generalizată, acută*

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente Mialgia

Mai puţin frecvente Osteonecroză*

Mai puţin frecvente Ginecom28astie*

Frecvente Fatigabilitate

Mai puţin frecvente Astenie

Frecvente creştere a creatininei plasmatice

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tatamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat administrarea de darunavir în doză de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S- au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

- 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

- 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor MedicaleStr.

Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrată concomitent cu doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu darunavir. Tratamentul supradozajului cu darunavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la

IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN Săptămâna

Săptămâna 192 Săptămâna 48 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ ritonavir 800/100 ritonavir 800/100 ritonavir 600/100 ritonavir 600/100 mg o dată pe zi mg o dată pe zi mg de două ori pe mg de două ori pe

N=343 N=294 zi N=296 zi N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor 31 virologicea, n (%)

Pacienţi cu 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) rebound Subiecţi 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) fără antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N

Mutaţii IP 0/43 1/60 0/42 6/28 principale (majore) IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1

ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-130

Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800 mg/150 darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi mg o dată pe ziN=18

N=295

Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N

Mutaţii primare 0/8 1/7 0/8 1/7 (majore) la IP MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecţi cu eşec virologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic , n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Eşecul virologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virologice la niciun moment: reducerea confirmată a

ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virogică: ARN HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN

HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi.

Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior).

Aceşti pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN

HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-0130:

GS-US-216-130

Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior Toţi subiecţii anterior darunavir/cobicistat 800 darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat mg/150 mg o dată pe zi 800 mg/150 mg o dată

Rezultate la 48 de săptămâni 800 mg/150 mg o dată + OBR pe zi pe zi N=18 + OBR + OBR N=313

N=295

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44.4%) 253 (80,8%)

Modificare log medie a ARN -3,01 -2,39 -2,97

HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificare medie a +174 +102 +170 numărului de celule CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat administrarea de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu utilizarea de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). În ambele braţe de tratament s-a utilizat o schemă terapeutică de fond fixă, ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate Darunavir/ Lopinavir/ Diferenţa întreDarunavir/ Lopinavir/ Diferenţa între ritonavir ritonavir tratamente (ÎIritonavir ritonavir tratamente (ÎI 800/100 mg 800/200 mg 95% pentru800/100 mg 800/200 mg 95% pentru o dată pe zi Pe zi diferenţă) o data pe zi Pe zi diferenţă)

N=343 N=346 N=343 N=346

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc Toţi pacienţii Cu 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% valori iniţiale (287) (271) (-0,5; 11.2)d (271) (245) (1,7; 14.7)d

ARN HIV < 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% 100,000 Cu (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d valori iniţiale

ARN HIV ≥ 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% 100,000 (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

Numărul celulelor CD4+ 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% la momentul (112/141) (104/148) d (111/141) (96/148) iniţial < 200 (-0,8; 19,2) (3,5; 24,2)d

Numărul 86,6% 84,3% 79,2% 75,3% celulelor CD4+ (175/202) (167/198) 2,3% (160/202) (149/198) 4.0% la momentul (-4,6; 9.2)d (-4,3; 12,2)d iniţial ≥ 200

Modificare medie 137 141 1788 faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e a Date bazate pe analiza la săptămâna 48 b Date bazate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii conform algoritmului TLOVR d Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % e Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir /ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la anliza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul

Protocolului (OP). Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS. Aceste rezultate s-au menţinu până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la Numărul celulelor

CD4+ la momentul iniţial ≥ 200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d Modificare medie faţă de momentul iniţial în numărul celulelor

CD4+ 137 14788 41 pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRT.

ODIN

Rezultate Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii (IÎ 800/100 mg o dată pe zi 600/100 mg de două ori 95% din diferenţă) + ROB pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 < 50 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6.1; 8,5)b copii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11.9) ≥ 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Cu valoarea iniţială a numărului de celule (x 106/l) 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) ≥ 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) < 100

Cu subtipul HIV-1 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Type B 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Type AE 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Type C 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

Otherc

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16) mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel

ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi

PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau

ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Ace3ş5ti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10, comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

Darunavir/ritonavir

Rezultate la săptămâna 48

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial 14 în numărul celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în 221 numărul celulelor CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării 100% virale plasmatice a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Pentru rezultate suplimentare privind studiile clinice la pacienți adulți, adolescenți și copii tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi, poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu

HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistat şi ritonavir inhibă CYP3A, crescând, astfel, considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4,0 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de darunavir 600 mg în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a ritonavir 100 mg, administrat de două ori pe zi. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de darunavir 600 mg a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritona3v6ir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente.

Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteină plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă, după administrarea unei doze unice de darunavir/ritonavir 400 mg/100 mg a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După administrarea unei doze unice de darunavir marcat cu 14C 400 mg /ritonavir /100 mg, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C -darunavir poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au dus la o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 12 pacienţi copii şi adolescenţi, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg, administrat o dată pe zi, determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct.

4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4).

Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C -darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină. Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (ClCr între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este în principal metabolizat şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate cu darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-

Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum. Cu toate acestea, pentru concentrația de darunavir nelegat (adică activ) parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral administrat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum (6-12 darunavir total sarcină (n=12)a sarcină (n=12) săptămâni) (n=12) (± DS mediană)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340

Cmin, ng/mlb 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 pentru ASC12h

Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral, în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru Postpartum (6-darunavir total sarcină de sarcină 12 săptămâni) (media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 49864± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC12h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

Cmin, ng/mla 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h și Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și, respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru Al doilea trimestru Postpartum darunavir total de sarcină de sarcină (săptămânile 6-12 ) (media ± SD) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199

AUC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sa3r9cinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice au fost efectuate la animale la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoarece, şobolan şi câine şi în asociere cu ritonavir la şobolan şi câine.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolan, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolan şi iepure, nici la şoarece când au fost trataţi în asociere cu ritonavir.

Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni.

Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolan, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoarece şi şobolan, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoarece au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoarece şi şobolan. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolan a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoarece (nefroză) şi şobolan (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Povidonă K30

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Darunavir Accord 400 mg comprimate filmate

Film (portocaliu-2) constă în:

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Galben amurg (E110)

Darunavir Accord 800 mg comprimate filmate

Film (roșu) constă în:

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol (E1521)

Oxid roșu de fer (E172)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

36 de luni 41

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

O cutie conține un flacon de culoare albă, opac, din polietilenă de înaltă densitate cu capac care se înșurubează din polipropilenă (PP) cu sistem de protecție pentru copii și folie de protecție și un prospect.

Darunavir Accord 400 mg comprimate filmate

Un flacon cu 60 comprimate

Darunavir Accord 800 mg comprimate filmate

Un flacon sau trei flacoane cu 30 comprimate

Fără cerințe speciale

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02- 677 Warszawa,

Polonia

[Darunavir Accord 400 mg comprimate filmate] 13010/2020/01 - ambalaj cu 60 comprimate filmate [Darunavir Accord 800 mg comprimate filmate] 13012/2020/01 - ambalaj cu 30 comprimate filmate 13012/2020/02 - ambalaj cu 90 comprimate filmate (aplicabil doar pentru ambalajul extern)

Data primei autorizări: Februarie 2020

Februarie 2020