DAPLAX 1g pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Daplax 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Daplax 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Daplax 200 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Fiecare flacon conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,5 mg.

Daplax 1 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Fiecare flacon conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 17,5 mg

Un ml soluţie perfuzabilă reconstituită conţine gemcitabină 38 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Masă compactă liofilizată de culoare albă.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată în tratamentul carcinomului ovarian epitelial avansat local sau metastatic, recurent, la pacienţii cu recidivă la cel puţin 6 luni după tratamentele de linia întâi, pe bază de platină.

Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul cancerului de sân inoperabil, recurent local sau metastatic la pacienţii cu recidivă după terapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină dacă nu există contraindicaţii.

Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Cancerul vezicii urinare Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. In asociere cu cisplatină, doza va fi administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă, în funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Doza recomandată este de 1000 mg gemcitabină/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutiv, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, repetată timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse în fiecare ciclu sau în cadrul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1 săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. In funcţie de toleranţa individuală, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. In funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.

Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni.

Cancerul de sân Administrare în asociere

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel: doza recomandată de paclitaxel (175 mg/m2) este administrată intravenos timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) administrată intravenos timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Orice reducere a dozelor între cicluri sau pe parcursul unui ciclu se va baza pe observarea toxicităţii individuale. Inaintea iniţierii tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacientul trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de minimum 1500( x l06/l).

Administrare în asociere

Se recomandă următoarea asociere de gemcitabină şi carboplatină: gemcitabină 1000 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Orice reducere a dozelor între cicluri sau pe parcursul unui ciclu se va face în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii

Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. în funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. în general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia greţurilor/vărsăturilor, tratamentul cu gemcitabină va fi oprit temporar sau doza va fi scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când, în opinia medicului, toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produselor.

Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie supravegheaţi hematologic prin efectuarea formulei leucocitare şi determinarea numărului de trombocite. înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l)'şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/1).

In timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu se vor face în conformitate cu recomandările din tabelele următoare:

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic, administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/1) (x 106/1) standard de Daplax (%) > 1000 şi >100000 100 500-1000 sau 50000-100000 75 <500 sau < 50000 Omiterea dozei* 'Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel puţin 500 (xl06/l) şi numărul de trombocite, 50000 (x 106/l).

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer de sân, administrată în asociere cu paclitaxel

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/1) (x 106/1) standard de Daplax (%) ≥1200 şi >75000 100 1000-< 1200 sau 50000-75000 75 700-<1000 şi ≥50000 50 <700 sau <50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (xl06/l) şi numărul de trombocite, 100000 (x 106/1).

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer ovarian, administrată în asociere cu carboplatină

Număr absolut de neutrofile Număr de trombocite Procent din doza (x 106/1) (x 106/1) standard de Daplax (%) > 1,500 şi ≥100000 100 1000-1500 sau 75000-1000 50 <1000 sau < 75000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (xl06/l) şi numărul de trombocite, 100000 (x 106/1).

Modificările dozei în ciclurile următoare datorate toxicităţii medulare, pentru toate indicaţiile în cazul următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza utilizată la începerea ciclului:

* Număr absolut de granulocite < 500 x 106/1 pentru mai mult de 5 zile

* Număr absolut de granulocite < 100 x 106/1 pentru mai mult de 3 zile

* Neutropenie febrilă

* Număr de trombocite < 25000 x 106/l

* Intârzierea iniţierii unui ciclu datorită toxicităţii hematologice cu mai mult de 1 săptămână.

Daplax este bine tolerat în timpul perfuzării şi poate fi administrat ambulator. In general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-un alt vas de sânge. După administrare pacientul trebuie monitorizat atent.

Pentru instrucţiuni referitoare la reconstituire, vezi pct. 6.6.

Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de populaţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Vârstnici (>65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).

Copii (<18 ani)

Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

In cazul prelungirii timpului de administrare al perfuziei şi creşterii frecvenţei de administrare s-a demonstrat creşterea toxicităţii.

Toxicitatea hematologică

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări, efectuându-se numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos, trebuie avută în vedere oprirea sau modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi de obicei nu determină reducerea dozei sau rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. Tratamentul trebuie iniţiat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu funcţie medulară afectată. Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie avut în vedere atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte substanţe chimioterapice.

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism sau ciroză hepatică poate duce la exacerbarea insuficienţei hepatice pre-existente.

Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator (inclusiv teste virusologice) ale funcţiei renale şi hepatice.

Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de populaţie (vezi pct. 4.2).

Radioterapia concomitentă

Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval <7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Aparat cardiovascular

Este necesară prudenţă la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Pulmonar

Efecte pulmonare, uneori severe (de exemplu edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindromul de detresă respiratorie a adultului (SDRA)) au fost raportate în asociere cu terapia cu gemcitabină. Etiologia acestor efecte este necunoscută. Dacă apar aceste reacţii, trebuie avută în vedere oprirea tratamentului cu gemcitabină.

Utilizarea din timp a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea stării pacientului.

Renal

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii cărora li se administra gemcitabină (vezi pct. 4.8). Gemcitabina trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, de exemplu scăderi rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale bilirubinei serice, creatininei, uremiei sau lactic dehidrogenazei (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.

In studiile de evaluare a efectelor asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoareci masculi (vezi pct. 5.3). Ca urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină vor fi sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului, precum şi timp de 6 luni după tratament şi vor fi sfătuiţi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă înainte de începerea tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Fiecare flacon de Daplax 200 mg conţine sodiu . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Fiecare flacon de Daplax 1000 mg conţine mg sodiu . Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2)

Terapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) .Toxicitatea asociată cu terapia multimodală este dependentă de mai mulţi factori, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintei. Studii pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabină are activitate radiosensibilizantă. într-un singur studiu, în care gemcitabină a fost administrată în doză de 1000 mg/m2 până la 6 săptămâni consecutiv împreună cu radioterapie toracică la pacienţi cu cancer bronho-pulmonar fâră celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative de tipul mucozită severă, cu potenţial letal, esofagită şi pneumonită. Acestea s-au observat în special la pacienţii care au primit radioterapie în doze mari (volum mediu total de 4795 cm3). Studii ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile.

Un studiu de fază II a utilizat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei împreună cu radioterapia în toate tipurile de tumori.

Terapie ne-concomitentă (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu arată creşterea toxicităţii atunci când gemcitabină este administrată la mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că gemcitabină poate fi administrată după ce efectele acute ale iradierii s-au rezolvat sau la cel puţin o săptămână după iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi pneumonie) în asociere atât cu utilizarea concomitentă cât şi ne-concomitentă a gemcitabinei.

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală sistemică, posibil fatală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). în baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată decât dacă este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să-şi contacteze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

In studiile de evaluare a efectelor asupra fertilităţii, gemcitabină a determinat hipospermatogeneză la şoareci masculi (vezi pct. 5.3). Ca urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină vor fi sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului, precum şi timp de 6 luni după tratament şi vor fi sfătuiţi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă înainte de începerea tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până când se poate stabili ca ei nu devin somnolenţi.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Daplax includ: greaţă cu sau fără vărsături, creşterea transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi, proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi, dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă este în rândul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar), erupţii cutanate trecătoare de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţii adverse dependente de doză sunt scăderile numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe informaţii din studii clinice. în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Frecventă

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente

* Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%;Grad 4 = 6%).

Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi afectează în special numărătoarea de granulocite (vezi pct. 4.2)

* Trombocitopenie

* Anemie

* Neutropenie febrilă

* Trombocitoză

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare

* Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente

* Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

* Cefalee

* Insomnie

* Somnolentă

Tulburări cardiace Rare

* Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

* Hipotensiune arterială

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente mediastinale * Dispnee - de obicei uşoară şi se remite rapid fără tratament

* Tuse

* Rinită

* Pneumonită interstiţială (vezi pct.

4.4)

* Bronhospasm - de obicei uşor şi tranzitor dar poate necesita tratament parenteral

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

* Vărsături

* Greţuri

* Diaree

* Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

* Constipaţie

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente

* Creşterea transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline

* Creşterea bilirubinei

* Creşterea gama-glutamil transferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente

* Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate frecvent cu prurit

* Alopecie

* Prurit

* Transpiraţii

* Ulceraţii

* Formarea de vezicule şi leziuni cutanate

* Descuamare

* Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii buloase

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Frecvente conjunctiv * Dorsalgii și mialgii

Raportări după punerea pe piaţă (rapoarte spont ane) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Aritmii, predominant de natură supraventriculară

Semne clinice de vasculită periferică şi gangrena

Edem pulmonar

Sindromul detresei respiratorii a adultului (vezi pct. 4.4)

Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces

Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat

Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom

Stevens-Johnson

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4), sindrom hemolitic uremie (vezi pct. 4.4)

Leziuni, intoxicaţii si complicaţii lezate de procedurile utilizate

Reactivarea leziunilor post-iradiere

Utilizarea în asociere în cancerul de sân

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4. în special neutropenia, creste atunci când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau evenimentelor hemoragice. Oboseala şi neutropenia febrilă apar mai frecvent când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Oboseala, care nu este asociată cu anemie, se remite de obicei după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4 paclitaxel versus gemcitabina plus paclitaxel Numărul (%) de pacienţi Braţul cu paclitaxel Braţul cu gemcitabina (N=259) plus paclitaxel (N=262) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

B iochimice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3(1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45 (17,2)*

Non-biochimice

Neutropenie febrilă 3(1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Oboseală 3(1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5(1,9) 0 8(3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6(2,3) 1 (0,4)

Neuropatie senzorială 9(3,5) 0 14(5,3) 1 (0,4)

*Neutropenia de gradul 4 cu durată mai mare de 7 zile a apărut la 12.6% dintre pacienţii aflaţi pe braţul cu asocierea medicamentoasă şi la 5,0% dintre pacienţii aflaţi pe braţul cu paclitaxel.

Utilizarea în asociere în cancerul vezicii urinare

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MV AC versus gemcitabină plus cisplatină Numărul (%) de pacienţi Braţul cu MV AC Braţul cu gemcitabină (metotrexat, plus cisplatină vinblastină, (N=200) doxorubicină şi cisplatină) (N=196) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Biochimice

Anemie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)

Trombocitopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)

Non-biochimice

Greaţă şi vărsături 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)

Diaree 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)

Infecţii 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)

Stomatită 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

Utilizarea în asociere în cancerul ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4 carboplatină versus gemcitabină plus carboplatină Numărul (%) de pacienţi Braţul cu carboplatină Braţul cu gemcitabină (N=174) plus carboplatină (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Biochimice

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9(5,1)

Neutropenia 19(10,9) 2(1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18(10,3) 2(1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11(6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9(5,1)

Non-biochimice

Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3(1,8) (0,0)

Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2(1,1) (0,0)

Infecţie fără 0(0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) neutropenie

Neuropatia senzorială a fost, mai frecventă pe braţul de asociere decat pe cel de monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu există un antidot cunoscut al gemcitabinei. Dozele unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent, efectuând hemoleucograma şi, dacă este necesar, se va institui tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05

Activitate citotoxică în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule de rozătoare şi de celule tumorale umane. Gemcitabina este un citotoxic, antimetabolit specific al fazei si a ciclului celular (faza de sinteză a ADN), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară dincolo de faza G₁/S.

In vitro, acţiunea citotoxică a gemcitabinei este în funcţie de concentraţie şi de timp.

Acţiunea antitumorală non-clinică

In modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare.

Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Totuşi, atunci când se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non-letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un număr mare de tumori ale şoarecelui.

Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: Gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de nucleozid-kinaze în nucleozid difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP) active.

Acţiunea citotoxică a gemcitabinei pare să se datoreze inhibării sintezei ADN-ului, prin dubla acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. în primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid-reductaza, care acţionează ca enzimă unică a reacţiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. în al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).

În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabina poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN-polimeraza epsilon nu poate îndepărta gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în curs de elongare li se adaugă un nucleozid suplimentar. în urma acestei adăugări, se produce inhibarea completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN).

După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Cancerul vezicii urinare

Un studiu randomizat de fază III ce a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nici o diferenţă între cele două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină faţă de metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punctul de vedere al supravieţuirii mediane (12,8 faţă de 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4 faţă de 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% faţă de 45,7%, p=0,512). Totuşi asocierea gemcitabina şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât al MVAC.

Cancer panereatic

Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 126 pacienţi cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, gemcitabina a demonstrat un beneficiu al ratei răspunsului clinic semnificativ statistic mai bun decât 5-fluorouracilul (23,8% faţă de 4,8%, p=0,0022). De asemenea, o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (log-rank p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (log-rank p<0,0024) a fost observată în rândul pacienţilor trataţi cu gemcitabina faţă de cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Într-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatină a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare decât cisplatină în monoterapie (31,0% faţă de 12,0%, p<0,0001). O prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (log-rank p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (log-rank p<0,004) a fost observată la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină faţă de pacienţii trataţi cu cisplatină. într-un alt studiu randomizat de fază III ce a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabina şi cisplatină a arătat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului faţă de asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% faţă de 21,2%, p=0,025). O prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresi bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) a fost obsevată la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatin faţă de cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a observat că tolerabilitatea tratamentului a fost similară între cele două braţe de studiu.

Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 356 pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat local care au recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului pe bază de platină au fost randomizaţi pe tratament cu gemcitabina şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (log-rank p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb faţă de cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% pe braţul GCb faţă de 30,9% pe braţul Cb (p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) faţă de 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost în favoarea braţului GCb.

Intr-un studiu randomizat de fază III ce a inclus 529 pacienţi cu cancer de sân inoperabil, avansat local sau metastatic cu recidivă după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (log-rank p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel faţă de cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (log-rank p=0,0489, HR 0,82) în rândul pacienţilor trataţi cu gemcitabină/paclitaxel faţă de pacienţii trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut o vârstă cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici au fost obţinuţi pentru doze variind între 500 şi 2592 mg/m2 ce au fost perfuzate între 0,4 şi 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost între 3,2 şi 45,5 ug/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2/30 minute sunt mai mari de 5 ug/ml pentru aproximativ 30 minute de la finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 ug/ml pentru încă o oră după aceea.

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul compartimentului periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru schema de dozare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă în 5 până la 11 ore de la începerea perfuziei.

Atunci când sunt administrate săptămânal, dozele de gemcitabina nu se acumulează.

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce mono-, di-şi trifosfaţi de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Metabolitul principal, 2'-dezoxi-2',2'-difluorouridină (dFdU) este prezent în plasmă şi în urină, dar este inactiv.

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/m2 până la 92,2 l/oră/m2 fiind dependent de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost 52,2%). în cazul femeilor, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât valorile pentru bărbaţi. Cu toate că este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabina de 1000 mg/m2 administrată ca perfuzie timp de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabina.

Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină ca medicament nemodificat. Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră/m2.

In cursul săptămânii care urmează administrării, între 92 şi 98% din gemcitabina administrată se regăseşte 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină prin materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc în funcţie de doza de gemcitabina administrată: dozele cuprinse între 35 şi 350 mg/m2/30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 |o.g/ml. Peste valoarea concentraţiei plasmatice a gemcitabinei de 5 mg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază de la 0,7 la 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii de 1000 mg/m2/30 minute): de la 28 la 52 mg/ml. Concentraţiile minime după administrarea săptămânală sunt de 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 65 ore (între 33 şi 84 ore). Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91 - 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V 2

SS) este de 150 l/m (între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră/m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabina în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabina în asociere cu carboplatină

Atunci când a fost administrată în asociere cu carboplatină, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efect marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Pe parcursul studiilor cu doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoarece şi câine, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de doză şi reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina a fost mutagenă în timpul unui test de mutagenitate in vitro şi a testului micronucleilor măduvei osoase in vivo. Nu au fost efectuate teste de lungă durată la animal privind potenţialul carcinogen.

La şoarecii masculi gemcitabina a produs hipospermatogeneză, reversibilă. Nu s-a observat un efect al gemcitabinei asupra fertilităţii feminine.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra reproducerii, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltăriiembriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării peri- şi post-natale.

Daplax 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Daplax 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Manitol (E 421)

Acetat de sodiu trihidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

In absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flaconul nedeschis: 3 ani

A fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică în cursul utilizării pentru 24 ore la 30°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. în caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 24 ore la temperatura camerei, cu excepţia cazului în care reconstituirea (şi eventuala diluare ulterioară) au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Soluţiile reconstituite de gemcitabina nu trebuie păstrate la frigider, deoarece poate apare cristalizarea.

Flaconul nedeschis: A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă flint tip I cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri, sigilat cu o capsă din aluminiu, combinată cu un capac din polipropilenă.

Fiecare cutie conţine 1 flacon.

Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară şi se îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un recipient de siguranţă şi trebuie purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie. Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie clătită cu apă din abundenţă.

Instrucţiuni privind reconstituirea (si diluarea ulterioară, dacă este necesar)

Singurul solvent aprobat pentru reconstituirea pulberii sterile de gemcitabină este soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Din considerente de solubilitate, concentraţia maximă a gemcitabinei la reconstituire este de 40 mg/ml. Reconstituirea la concentraţii mai mari de 40 mg/ml poate produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată.

1. Se utilizează tehnicile aseptice pe parcursul reconstituirii şi a oricărei diluări ulterioare a gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.

2. Pentru reconstituire se adaugă 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) în flaconul de 200 mg sau 25 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) în flaconul de 1000 mg. Volumul total după reconstituire este de 5,26 ml (flaconul de 200 mg) sau de 26,3 ml (flaconul de 1000 mg). Aceasta determină o concentraţie a gemcitabinei de 38 mg/ml, ceea ce include volumul pulberii liofilizate. Se agită pentru dizolvare. Dacă este necesar, se poate face diluarea suplimentară cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi). Soluţia reconstituită este clară, incoloră sau uşor galbenă.

3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. în cazul în care se observă particule, nu se administrează.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Dr. Reddy’s Laboratories România SRL

Str. Nicolae Caramfil 71-73, et 5, spaţiul 10, sect. 1, Bucuresti, Romania

7873/2015/01 7874/2015/01

Data primei autorizări: Octombrie 2008

Data reînnoire autorizație: Iunie 2015

Iunie 2015