DANURIT 4mg / 1.25mg comprimate prospect medicament

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate conţin perindopril terţ-butilamină 4 mg şi indapamidă 1,25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu 'C64”, cealaltă faţă fiind negravată.

Perindopril-indapamidă 4 mg/1,25 mg comprimate

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai prin administrarea perindoprilului.

Un comprimat Danurit pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.

Când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru componentele active.

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate (când este posibil).

Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate.

Tratamentul trebuie iniţiat după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale şi al funcţiei renale.

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min), se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi a kaliemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea administrării Danurit la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile.

Danurit nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

* Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;

* Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4);

* Angioedem ereditar/idiopatic;

* Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);

* Administrare concomitentă a Danurit cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2), (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1);

* Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Danurit nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5);

* Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5);

* Stenoză bilaterală semnificativă a arterei renale sau stenoză a arterei unui rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

* Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă;

* Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);

* Encefalopatie hepatică;

* Insuficienţă hepatică severă;

* Hipokaliemie;

Legate de Danurit:

* Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Danurit nu trebuie utilizat la:

* pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;

* pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

Asocierea între litiu şi combinaţia în doză fixă dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu

De obicei, nu este recomandată administrarea perindoprilului concomitent cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu:

dureri de gât, febră), (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Dacă pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei unui rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA există un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale și insuficienței renale (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice ar putea fi un factor contribuitor. Pierderea funcției renale poate apare cu modificări minore ale concentrației serice a creatininei chiar și la pacienții cu stenoză a arterei unui rinichi unic funcțional.

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril (vezi pct. 4.8). Aceasta poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizare adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. La pacienţii cu implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii, trebuie administrată cu promptitudine, subcutanat, epinefrină soluţie 1:1000 (0,3-0,5 ml) şi/sau luate măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, nedeterminat de terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai

ECA, care prezintă dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de Danurit. Tratamentul cu Danurit nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu alți inhibitori ai NEP (de exemplu racecadotril), gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) și inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii), (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR și gliptinelor la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată administrarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.

Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Aldosteronism primarÎn general, pacienții cu hiperaldosteronism nu vor răspunde la medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea acestui produs.

Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi punctele 4.3 şi 4.6).

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina, în special în caz de dezechilibru electrolitic, encefalopatie hepatică care poate evolua spre comă hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.

În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.

Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic funcţional.

În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală), există risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Danurit comprimate conţine lactoză monohidrat 60 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Cu toate acestea, dacă este preferată administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în monoterapie sau în asociere.

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând o insuficienţă renală funcţională.

Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că apare rareori şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Ateroscleroză

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze mici.

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi benefică la pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. Dacă Danurit este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi cu monitorizare a funcţiei renale şi a potasemiei, anumiţi pacienţi dezvoltând o insuficienţă renală funcţională, reversibilă după întreruperea tratamentului.

Insuficiență cardiacă/ insuficiență cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. Tratamentul cu beta-blocante la pacienții hipertensivi cu insuficiență coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al

ECA (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu funcție renală deteriorată, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi/sau la pacienţi care utilizează suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid) sau trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensină, alți inhibitori ECA, acid acetilsalicilic >3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselective, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus) poate apărea hiperkaliemie.

Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu precauţie la pacienții la care se administrează inhibitori ai ECA, iar potasemia și funcția renală trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).

Echilibrul hidroelectrolitic şi natriemia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi asimptomatică iniţial şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave.

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate determina alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt reduse.

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor.

Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul unei hipokaliemii severe. Riscul apariţiei valorilor mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă.

Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Magneziemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 micromol/l pentru un adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform formulei Cockroft:

Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei unde: vârsta este exprimată în ani greutatea este exprimată în kg valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în micromol/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind rezultatul cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină o reducere a filtrării glomerulare. Aceasta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei.

Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea, o afecţiune renală preexistentă.

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincrazică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ apariția bruscă a scăderii acuității vizuale sau a durerii oculare și apar, de obicei, în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate cauza pierdere permanentă a vederii. Principalul tratament constă în întreruperea administrării indapamidei cât mai curând posibil. Dacă tensiunea intraoculară rămâne incontrolabilă este posibil să fie necesară luarea în considerare a unor tratamente prompte medicale sau chirurgicale.

Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Comune perindoprilulul şi indapamidei

* Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei în doză fixă de perindopril cu indapamidă concomitent cu litiu, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

* Baclofen: creștere a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizați tensiunea arterială şi, dacă este necesar, ajustați doza medicamentului antihipertensiv.

* Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), (inclusiv acid acetilsalicilic≥3 g/zi): atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) poate apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă. Combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

* Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât după 36 de ore de la administrarea ultimei doze de perindoprilterapie. Terapia cu perindopril nu trebuie începută până la 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (d.e. sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (d.e. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența apariției hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (d.e. spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea dintre aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă asocierea Danurit cu medicamentele menționate mai sus. În cazul în care este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric.

* Aliskiren: la pacienții cu diabet zaharat sau cu afectare renală cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbiditate și mortalitatea cardiovasculară.

* Tratamente extracorporale: tratamentele extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate joasă cu dextran sulfat, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

* Sacubitril/valsartan: administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilisinei și a ECA poate crește riscul de angioedem. Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de perindopril. Perindoprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

* Aliskiren: la alți pacienți, în afara celor cu diabet zaharat sau cu afectare renală, cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbiditate și mortalitatea cardiovasculară (vezi pct. 4.4).

* Tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor angiotensinei: au fost raportări în literatură că, la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă sau cu diabet zaharat cu leziune de organe, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei, și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea în monoterapie a unui medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, cu monitorizarea atentă a funcției renale, a concentrațiilor de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

* Estramustină: risc de creștere a reacțiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul).

* Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă utilizarea concomitentă este indicată din cauza hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG.

* Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: triamteren, amilorid), potasiu (săruri):

hiperkaliemie (cu potențial letal), în special în legătură cu insuficiența renală (efecte hiperkaliemice aditive). Nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă, cu toate acestea, utilizarea concomitentă este indicată, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului. Referitor la utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea

* Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate cauza un efect crescut de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Se pare că probabilitatea ca acest fenomen să apară este mai mare în primele săptămâni de tratament combinat și la pacienții cu insuficiență renală.

* Diuretice care nu economisesc potasiul: pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care au depleție volemică și/sau de sare, pot prezenta reducere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creșterea volemiei sau a aportului de sare înaintea inițierii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În cazul hipertensiunii arteriale, când este posibil ca administrarea anterioară a tratamentului diuretic să fi cauzat depleția de sare/ volemică, fie trebuie întreruptă administrarea diureticului înaintea inițierii inhibitorului ECA, caz în care poate fi reintrodus ulterior un diuretic care nu economisește potasiul, fie inhibitorul ECA trebuie inițiat cu doză mică, crescută progresiv.

În insuficiența cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului asociat care nu economisește potasiul.

În toate cazurile trebuie monitorizată funcția renală (concentrațiile creatininei) în primele săptămâni ale tratamentului cu inhibitor ECA.

* Diuretice care economisesc potasiul (epleronă, spironolactonă): cu epleronă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze reduse de inhibitor ECA:

În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție a ejecției <40%, și cu tratament anterior cu inhibitor ECA și diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, cu potențial letal, mai ales în cazul în care nu se consultă recomandările de prescriere privind această combinație.

Înaintea inițierii combinației verificați absența hiperkaliemiei și a insuficienței renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și creatininemiei în prima lună de tratament, la început săptămânal și ulterior o dată pe lună.

* Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.

* Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).

* Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor medicamente anestezice (vezi pct. 4.4).

* Simpatomimetice: simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

* Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii la care se administrează injectabil aur (aurotiomalat de sodiu) care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.

* Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie atunci când este asociată cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum ar fi, dar fără a se limita la:

* medicamentele antiaritmice din clasa IA (d.e. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);

* medicamentele antiaritmice din clasa III (d.e. amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol);

* unele neuroleptice, fenotiazin (d.e. clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină); benzamide (d.e. amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (d.e. droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (d.e. pimozidă);

* alte substanţe (d.e. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină).

* Se recomandă prevenirea valorilor mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.

* Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B (administrare intravenoasă), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

* Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.

* Alopurinol: tratamentul concomitent cu indapamidă poate cauza creșterea incidenței de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

* Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.

* Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

* Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

* Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.

* Ciclosporină, tacrolimus: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

* Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): scădere a efectului antihipertensiv (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Danurit nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea Danurit este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.

Utilizarea Danurit nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Danurit trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă.

Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.

4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai

ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie), (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele privind utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate privind sarcina). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.

Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Danurit nu este recomandat în timpul alăptării.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei.

Indapamida nu este recomandat în timpul alăptării.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Determinate de perindopril, indapamidă şi combinaţia în doză fixă perindopril-indapamidă

Niciuna dintre cele două substanţe active nu influenţează vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

− La perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

− La indapamidă: hipokaliemia, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculo-papulare.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață şi au fost clasificate după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Reacţii adverse Frecvență

MedDRA pe Perindopril Indapamidă aparate, sisteme şi organe

Infecții și infestări Rinită Foarte rare -

Tulburări Eozinofilie Mai puţin - hematologice şi frecvente* limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică - Foarte rare

Pancitopenie Foarte rare -

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate (în - Frecvente sistemului imunitar special dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice)

Tulburări endocrine Sindromul secreţiei inadecvate de Rare - hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) - Frecvente metabolice și de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Mai puţin - nutriție frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă după Mai puţin - întreruperea tratamentului (vezi pct. frecvente* 4.4)

Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puţin Mai puțin frecvente* frecvente

Hipocloremie - Rare

Hipomagneziemie - Rare

Hipercalcemie - Foarte rare

Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin - frecvente

Tulburări ale somnului Mai puţin - frecvente

Depresie Mai puţin - frecvente

Confuzie Foarte rare -

Amețeli Frecvente -

Clasificarea Reacţii adverse Frecvență

MedDRA pe Perindopril Indapamidă aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale Cefalee Frecvente Rare sistemului nervos Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente -

Somnolență Mai puţin - frecvente*

Sincope Mai puţin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare - secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

În caz de insuficienţă hepatică există - Cu frecvență posibilitatea instalării encefalopatiei necunoscută hepatice (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente Cu frecvență necunoscută

Miopie (vezi pct. 4.4) - Cu frecvență necunoscută

Glaucom acut cu unghi închis - Cu frecvență necunoscută

Vedere încețoșată - Cu frecvență necunoscută

Efuziune coroidiană - Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice şi Vertij Frecvente Rare vestibulare Tinitus Frecvente -

Tulburări cardiace Palpitații Mai puţin - frecvente*

Tahicardie Mai puţin - frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Aritmii (inclusiv bradicardie, Foarte rare Foarte rare tahicardie ventriculară, fibrilație atrială)

Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare - hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial letală) - Cu frecvență (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi reacţii Frecvente Foarte rare datorate hipotensiunii arteriale) (vezi pct. 4.4)

Vasculită Mai puţin - frecvente*

Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Rare -

Fenomen Raynaud Cu frecvență - necunoscută:

Tulburări Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - respiratorii, toracice Dispnee Frecvente - şi mediastinale Bronhospasm Mai puţin - frecvente

Pneumonie eozinofilică Foarte rare -

Clasificarea Reacţii adverse Frecvență

MedDRA pe Perindopril Indapamidă aparate, sisteme şi organe

Tulburări gastro- Dureri abdominale Frecvente - intestinale Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente -

Dispepsie Frecvente -

Greață Frecvente Rare

Vărsături Frecvente Mai puţin frecvente

Xerostomie Mai puţin Rare frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență hepatobiliare necunoscută

Afectare a funcției hepatice - Foarte rare

Afecțiuni cutanate și Prurit Frecvente - ale țesutului Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente - subcutanat Erupţii cutanate maculo-papulare - Frecvente

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin Foarte rare frecvente

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puţin Foarte rare frecvente

Purpură - Mai puţin frecvente

Hiperhidroză Mai puţin - frecvente

Reacții de fotosensibilitate Mai puţin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Pemfigus Mai puţin - frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* -

Eritem polimorf Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică - Foarte rare

Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare

Tulburări Crampe musculare Frecvente Cu frecvență musculoscheletice şi necunoscută ale ţesutului Posibilitatea agravării lupusului - Cu frecvență conjunctiv eritematos acut diseminat preexistent necunoscută

Artralgii Mai puţin - frecvente*

Mialgii Mai puţin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Slăbiciune musculară Cu frecvență necunoscută

Rabdomioliză - Cu frecvență necunoscută

Tulburări renale și Insuficiență renală Mai puţin Foarte rare ale căilor urinare frecvente

Anurie/oligurie Rare -

Insuficienţă renală acută Rare* -

Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puţin Mai puţin aparatului genital şi frecvente frecvente sânului

Astenie Frecvente -

Clasificarea Reacţii adverse Frecvență

MedDRA pe Perindopril Indapamidă aparate, sisteme şi organe

Tulburări generale Dureri toracice Mai puţin - şi la nivelul locului frecvente* de administrare Stare general de rău Mai puţin - frecvente*

Edem periferic Mai puţin - frecvente*

Pirexie Mai puţin - frecvente*

Fatigabilitate - Rare

Investigaţii Creştere a uremiei Mai puţin - diagnostice frecvente*

Creştere a creatininemiei Mai puţin - frecvente*

Creştere a bilirubinei serice Rare -

Creștere a enzimelor hepatice Rare Cu frecvență necunoscută

Scădere a hemoglobinei și scădere a Foarte rare - hematocritului (vezi pct. 4.4)

Creștere a glicemiei - Cu frecvență necunoscută

Creștere a uricemiei - Cu frecvență necunoscută

Interval QT prelungit pe - Cu frecvență electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și necunoscută 4.5)

Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puţin - complicaţii legate de frecvente* procedurile utilizate

*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane.

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza potasiului plasmatic a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

- Indapamida 1,5 mg: Potasiul plasmatic <3,4 mmol/L a fost observat la 10 % dintre pacienți și < 3,2 mmol/L la 4 % dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a potasiului plasmatic a fost de 0,23 mmol/Ll.

- Indapamidă 2,5 mg: Potasiul plasmatic < 3,4 mmol/L a fost observat la 25 % dintre pacienți și < 3,2 mmol/L la 10 % dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a potasiului plasmatic a fost de 0,41 mmol/L.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic (hiponatriemie, hipokaliemie).

Primele măsuri terapeutice constă în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat (ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă sau pot fi utilizate oricare alte metode de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA și diuretice, perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.

Danurit este o combinaţie în doză fixă de perindopril terţ-butilamină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luată separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.

Cu privire la Danurit

Danurit produce o sinergie aditivă a efectelor antihipertensive a celor două substanţe active.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

* Reducere a secreţiei de aldosteron,

* Creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,

* Scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

* prin efect vasodilatator asupra venelor (determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor): scădere a presarcinii,

* prin scădere a rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

* scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,

* scădere a rezistenţei periferice totale,

* creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,

* creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.

Cu privire la Danurit

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia în doză fixă perindopril şi indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.

Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

* nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol

* nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.

Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Nu există date disponibile privind administrarea asocierii perindopril și indapamidă la copii și adolescenți.

Cu privire la Danurit

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, perindopril terţ-butilamina trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţia plasmatică.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

S-a demonstrat o relație liniară între doza de perindopril și expunerea sa plasmatică.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării (clearance-ul creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză hepatică

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).

Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Combinaţia în doză fixă de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectele toxice asupra mamei par să fie crescute (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari comparativ cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui potenţial genotoxic sau carcinogen. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din PA-Al-PVC/Al însoţite de prospect.

Mărimea ambalajului: 30, 50, 90, 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş, România

7395/2015/01-02-03-04

Data primei autorizări: Iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015

Iulie 2024