Prospect DANURIT 2mg / 0.625mg comprimate

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate

Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate conţin perindopril terţ-butilamină 4 mg şi indapamidă 1,25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg şi indapamidă 0,625 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu 'C64”, cealaltă faţă fiind negravată.

Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate sunt rotunde, plate, cu diametrul de 6 mm, de culoare albă, cu margini teşite, gravate pe una dintre feţe cu 'C63”, cealaltă faţă fiind negravată.

Perindopril-indapamidă 4 mg/1,25 mg comprimate

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat numai prin administrarea perindoprilului.

Perindopril-indapamidă 2 mg/0,625 mg comprimate

Hipertensiune arterială esenţială.

Un comprimat Danurit pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.

Când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru componentele active.

Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu este controlată adecvat cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate (când este posibil).

Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapia cu perindopril la Danurit comprimate.

Tratamentul trebuie iniţiat după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale şi al funcţiei renale.

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min), se recomandă iniţierea tratamentului cu doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi a kaliemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea administrării Danurit la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

Danurit nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;

- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;

- Angioedem ereditar/idiopatic;

- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);

- Administrarea concomitentă a Danurit cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2), (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

- Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă;

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);

- Encefalopatie hepatică;

- Insuficienţă hepatică severă;

- Hipokaliemie;

- Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente non-antiaritmice, care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5);

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

Legate de Danurit:

- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Danurit nu trebuie utilizat la:

- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;

- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

Asocierea între litiu şi combinaţia în doză fixă dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu: dureri de gât, febră).

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril.

Aceasta poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizare adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. La pacienţii cu implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii, trebuie administrată cu promptitudine, subcutanat, epinefrină soluţie 1:1000 (0,3-0,5 ml) şi/sau luate măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, nedeterminat de terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai

ECA, care prezintă dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie ) (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată administrarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.

Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu

De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiată în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi punctele 4.3 şi 4.6).

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.

În cazurile de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.

Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic funcţional.

În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală), există risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Danurit comprimate conţine lactoză monohidrat 60 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Cu toate acestea, dacă este preferată administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în monoterapie sau în asociere.

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând o insuficienţă renală funcţională.

Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că apare rareori şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze mici.

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi benefică la pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. Dacă Danurit este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi cu monitorizare a funcţiei renale şi a potasemiei, anumiţi pacienţi dezvoltând o insuficienţă renală funcţională, reversibilă după întreruperea tratamentului.

Alte grupe speciale de pacienţi cu risc

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu medicamente antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al

ECA.

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Stenoză de valvă aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus este considerată adecvată, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).

Echilibrul hidroelectrolitic şi natriemia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi asimptomatică iniţial şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi punctele 4.8 şi 4.9).

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor.

Riscul apariţiei valorilor mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă.

Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora.

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor modificată (valorile creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l pentru un adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform formulei Cockroft:

Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei unde: vârsta este exprimată în ani greutatea este exprimată în kg valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în micromol/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind rezultatul cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină o reducere a filtrării glomerulare. Aceasta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei.

Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea, o afecţiune renală preexistentă.

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Comune perindoprilulul şi indapamidei

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o creştere a riscului de toxicitate a litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei în doză fixă de perindopril cu indapamidă concomitent cu litiu, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

- Baclofen: potenţare a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): atunci când inhibitorii

ECA sunt administraţi simultan cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) poate apare reducerea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi

AINS poate determina un risc crescut de deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă. Combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

- Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

- Corticosteroizi, tetracosactidă: reducere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de corticosteroizi).

- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive în asociere cu combinaţia în doză fixă perindopril/indapamidă poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Racecadotril

Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva diareei acute).

Inhibitorii ai activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

- Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere), potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.

Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG.

- Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): raportate pentru captopril şi enalapril.

Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţi diabetici trataţi cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante. Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a îmbunătăţirii toleranţei la glucoză cu scăderea consecutivă a necesarului de insulină).

- Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.

- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor medicamente anestezice.

- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu perindopril.

- Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii la care se administrează injectabil aur (aurotiomalat de sodiu) care utilizează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.

- Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie atunci când este asociată cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea valorilor mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.

- Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B (administrare intravenoasă), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

- Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.

Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

- Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

- Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.

- Ciclosporină: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Danurit nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea Danurit este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.

Utilizarea Danurit este contraindicată în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Danurit trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă.

Utilizarea de inhibitori ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea de inhibitori ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai

ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie), (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.

Danurit este contraindicat în timpul alăptării.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.

Indapamida este excretată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.

Determinate de perindopril, indapamidă şi combinaţia în doză fixă perindopril-indapamidă

Niciuna dintre cele două substanţe active nu influenţează vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Două procente dintre pacienţii trataţi cu Danurit 2 mg/0,625 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).

Patru procente din pacienţii trataţi cu Danurit 4 mg/1,25 mg comprimate au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

- Trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.

- Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de dializă).

Tulburări metabolice și de nutriție

- Hipercalcemie.

- Hipokaliemie, cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pct. 4.4).

- Hiperkaliemie, de obicei tranzitorie.

- Hiponatremie cu hipovolemie determinând deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.

- Tulburări ale dispoziţiei, tulburări ale somnului.

- Confuzie.

- Parestezii, cefalee, ameţeli.

- Sincopă.

- Tulburări de vedere.

- Tinitus, vertij.

- Aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

- Torsada vârfurilor (potenţial letală), (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- Hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi punctul. 4.4).

- Tuse. Tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea tratamentului. În prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă.

- Dispnee.

- Bronhospasm.

- Pneumonie eozinofilică, rinită.

- Constipaţie

- Xerostomie, greaţă, durere la nivelul abdomenului superior, anorexie, vărsături, durere abdominală

- Tulburări ale gustului, dispepsie, diaree.

- Pancreatită.

- Hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi pct. 4.4).

- În caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice (vezi punctele 4.3 și pct. 4.4).

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.

- Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).

- Reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii alergice şi astmatiforme.

- Purpură.

- Hiperhidroză.

- Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.

- Agravare a psoriazisului.

- Eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven-Johnson.

- Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

- Crampe musculare.

- Insuficienţă renală.

- Insuficienţă renală acută.

- Impotenţă.

- Astenie.

- creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului.

- creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată cu diuretice, insuficienţă renală.

- creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.

- interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro/

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic (hiponatriemie, hipokaliemie).

Primele măsuri terapeutice constă în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat (ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă sau pot fi utilizate oricare alte metode de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA și diuretice, perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.

Danurit este o combinaţie în doză fixă de perindopril terţ-butilamină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luată separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.

Determinat de Danurit:

Danurit produce o sinergie aditivă a efectelor antihipertensive a celor două substanţe active.

Determinat de perindopril:

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

- Reducere a secreţiei de aldosteron,

- Creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,

- Scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

- prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scădere a presarcinii,

- prin scădere a rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,

- scădere a rezistenţei periferice totale,

- creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,

- creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Determinat de indapamidă:

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.

Legate de Danurit:

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia în doză fixă perindopril şi indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.

Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol

- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.

Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Legate de Danurit:

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril terţ-butilamină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării (clearance-ul creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).

Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Combinaţia în doză fixă de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectele toxice asupra mamei par să fie crescute (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari comparativ cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din PA-Al-PVC/Al însoţite de prospect.

Mărimea ambalajului: 30, 50, 90, 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş, România

7395/2015/01-02-03-04 7394/2015/01-02-03-04

Data primei autorizări: Iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015

Noiembrie 2017