DAILIPORT 0.5mg capsule eliberare prelungită prospect medicament

Dailiport 0.5 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport 2 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conține tacrolimus 0,5 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conține tacrolimus 1 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conține tacrolimus 2 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conține tacrolimus 3 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conține tacrolimus 5 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient (i) cu efect cunoscut

Dailiport 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 54 mg.

Fiecare capsulă conține galben amurg FCF 5,4 micrograme (E110).

Fiecare capsulă conține roșu Allura AC 0,4 micrograme (E129).

Fiecare capsulă conține tartrazină 3,4 micrograme (E102).

Dailiport 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 107 mg.

Fiecare capsulă conține galben amurg FCF 7,4 micrograme (E110).

Fiecare capsulă conține roșu Allura AC 0,6 micrograme (E129).

Dailiport 2 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 215 mg.

Fiecare capsulă conține galben amurg FCF 9,3 micrograme (E110).

Fiecare capsulă conține roșu Allura AC 0,8 micrograme (E129).

Fiecare capsulă conține tartrazină 17,4 micrograme (E102).

Dailiport 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 322 mg.

Fiecare capsulă conține galben amurg FCF 51,9 micrograme (E110).

Fiecare capsulă conține roșu allură AC 1,0 micrograme (E129).

Dailiport 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 537 mg.

1

Fiecare capsulă conține galben amurg FCF 18,6 micrograme (E110).

Fiecare capsulă conține roșu allură AC 1,5 micrograme (E129).

Cerneala de imprimare folosită pentru a inscripţiona capsula conține urme de: ‐ Roșu Allura AC lac de aluminiu (E129) (14% g/g din compoziția totală de cerneală de imprimare); ‐ Galben amurg FCF lac de aluminiu (E110) (3% în g/g din compoziția totală de cerneală de imprimare); ‐ lecitină (soia) (0,99% g /g din compoziția totală de cerneală de imprimare).

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule cu eliberare prelungită.

Capsule gelatinoase tari, mărimea 5 cu corp brun deschis și capac galben deschis, cu '0,5 mg” inscripţionat cu cerneală neagră, care conțin pulbere albă până la alb gălbuie sau pulbere compactată (lungime 10,7 ‐ 11,5 mm).

Capsule gelatinoase tari, mărimea 4 cu corp brun deschis și capac alb, cu '1 mg” inscripţionat cu cerneală neagră, care conțin pulbere albă până la alb gălbuie sau pulbere compactată (lungime 14,0 ‐ 14,6 mm).

Capsule gelatinoase tari, mărimea 3 cu corp brun deschis și capac verde închis, cu '2 mg” inscripţionat cu cerneală neagră, care conțin pulbere albă până la alb gălbuie sau pulbere compactată (lungime 15,6 ‐ 16,2 mm).

Capsule gelatinoase tari, mărimea 2 cu corp brun deschis și capac portocaliu deschis, cu '3 mg” inscripţionat cu cerneală neagră, care conțin pulbere albă până la alb gălbuie sau pulbere compactată (lungime 17,7 ‐ 18,3 mm).

Capsule gelatinoase tari, mărimea 0 cu corp brun deschis și capac roz, cu '5 mg” inscripţionat cu cerneală neagră pe capsulă, care conțin pulbere albă până la alb gălbuie sau pulbere compactată (lungime 21,4 ‐ 22,0 mm).

Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic sau renal la adult.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la adulţi.

Dailiport este o formă farmacutică orală cu tacrolimus ce se administrează o dată pe zi. Tratamentul cu

Dailiport necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat şi echipat adecvat. Acest medicament trebuie prescris şi tratamentul imunosupresor trebuie modificat numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în managementul pacienţilor transplantaţi.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată la formulele farmaceutice cu acţiune imediată sau prelungită nu este sigură. Aceasta poate determina rejetul grefei şi creşterea incidenţei reacţiilor adverse, incluzând imunosupresia accentuată sau diminuată din cauza unor modificări semnificative ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură formulă farmaceutică de tacrolimus, cu doze zilnice corespunzătoare; modificarea schemei terapeutice sau a formulelor farmaceutice trebuie să aibă loc doar sub supraveghere strictă a unui specialist în transplanturi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la o altă formulă farmaceutică, trebuie realizată 2supravegherea terapeutică şi ajustarea dozelor pentru a se asigura că expunerea sistemică la tacrolimus este menţinută.

Dozele inițiale recomandate prezentate mai jos sunt destinate să acționeze numai ca un ghid. Dailiport este administrat uzual împreună cu alți agenți imunosupresivi în perioada inițială postoperatorie. Doza poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales. Dozarea Dailiport trebuie să se bazeze în primul rând pe evaluările clinice ale respingerii și tolerabilității la fiecare pacient, ajutat individual de monitorizarea nivelului sanguin (vezi mai jos, 'Monitorizarea medicamentului terapeutic”). Dacă apar semne clinice de respingere, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienții cu transplant renal și hepatic de novo ASC0‐24 a tacrolimus pentru Dailiport în Ziua 1 a fost cu 30% și, respectiv, cu 50% mai mică în comparație cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată în doze echivalente. Din ziua a 4‐a, expunerea sistemică măsurată prin concentrațiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienți cu transplant renal și hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă și frecventă a concentrației minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Dailiport în primele două săptămâni post‐transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post‐transplant. Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance redus, ajustarea dozelor de Dailiport poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menținerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Dailiport trebuie inițiat cu o doză de 0,20 ‐ 0,30 mg/kg și zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută într‐un interval de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Dozele de Dailiport sunt, de obicei, reduse în perioada post‐transplant. În unele cazuri se poate renunța la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Dailiport. Modificarea stării pacientului post‐transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Dailiport trebuie inițiat cu o doză de 0,10 ‐ 0,20 mg/kg și zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12‐18 ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Dozele de Dailiport sunt, de obicei, reduse în perioada post‐transplant. În unele cazuri se poate renunța la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Dailiport. Ameliorarea afecțiunii pacientului post‐transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată la Dailiport

Pacienții cu transplant de alogref menținuți de două ori pe zi cu doză de eliberare imediată de tacrolimus care necesită conversie la Dailiport o dată pe zi trebuie convertiți pe o doză zilnică totală de 1: 1 (mg: mg). Dailiport trebuie administrat dimineața.

La pacienții stabili trecuți de la tratamentul cu tacrolimus cu eliberarte imediată (de două ori pe zi) la tacrolimus cu eliberarte prelungită (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg:mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0‐24) pentru tacrolimus cu eliberarte prelungită a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru tacrolimus cu eliberarte imediată. Relația dintre concentrațiile sanguine minime 3ale tacrolimus (C24) și expunerea sistemică (ASC0‐24) pentru tacrolimus cu eliberarte prelungită este similară cu cea pentru tacrolimus cu eliberarte imediată. Când se face conversia de la tacrolimus cu eliberarte imediată la Dailiport, valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei și monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus și trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menținerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menținută expunerea sistemică similară.

Conversia de la ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienților de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauție (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus.

Tratamentul cu Dailiport trebuie inițiat după determinarea ciclosporinemiei și după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienții cu valori crescute ale ciclosporinemiei.

În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost inițiat la 12‐24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată și după conversie, întrucât clearance‐ul ciclosporinei poate fi influențat.

Tratamentul respingerii alogrefelor

În tratamentul episoadelor de rejet s‐au încercat creșterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia și administrarea unor cure scurte de anticorpi mono‐/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariția reacțiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Dailiport.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal și hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Dailiport o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală inițială recomandată în transplantul renal și hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienții adulți la care s‐a făcut conversia la Dailiport, trebuie administrată o doză inițială de 0,15 mg/kg și zi, o dată pe zi dimineața.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deși nu există experiență clinică cu tacrolimus la pacienții cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, tracrolimus cu eliberare imediat[ a fost utilizat la pacienții cu transplant de plămân cu o doză inițială de 0,10 ‐ 0,15 mg/kg și zi, la pacienții cu transplant pancreatic doza inițială a fost de 0,2 mg/kg și zi, iar la pacienții cu transplant de intestin doza inițială a fost de 0,3 mg/kg și zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcție de evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității individuale, însoțită de monitorizarea concentrațiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste care determină concentrația de tacrolimus în sângele total. Comparațiile între concentrațiile plasmatice publicate în literatură și valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauție și în condițiile unei cunoașteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentrațiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relația dintre concentrațiile sanguine minime de tacrolimus (C24) și expunerea sistemică (ASC0‐24) este similară între cele două forme farmaceutice, tacrolimus cu eliberare prelungită și tacrolimus cu eliberare imediată.

În perioada post‐transplant trebuie monitorizată concentrația sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Dailiport, concentrația sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată 4monitorizarea frecventă a concentrației plasmatice minime în primele două săptămâni post‐transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentrația plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la tacrolimus cu eliberare imediată la Dailiport, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanțe care pot influența concentrația de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvența determinărilor concentrației plasmatice depinde de necesitățile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Dailiport poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obținute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienților poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus este menținută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentrației plasmatice de tacrolimus trebuie ținut cont de starea clinică a pacienților. În practică, în perioada post‐transplant precoce, valorile concentrațiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menținute, în general, în intervalul cuprins între 5 și 20 ng/ml, la pacienții cu transplant hepatic, și în intervalul cuprins între 10 și 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreținere, concentrațiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 și 15 ng/ml.

La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menținerea unor valori ale concentrației sanguine minime de tacrolimus în intervalul țintă recomandat.

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influențată de funcția renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance‐ului la creatinină și monitorizarea diurezei).

În comparație cu caucazienii, pacienții de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentrațiilor sanguine minime similare.

Nu există dovezi care să arate că pacienții bărbați sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentrațiilor sanguine minime similare.

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienții vârstnici.

Siguranța și eficacitatea Dailiport la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Dailiport este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Dailiport să se administreze o dată pe zi, dimineața. Capsulele Dailiport cu eliberare prelungită trebuie înghițite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită desicantul. Capsulele trebuie înghițite întregi cu lichid (preferabil cu apă).

În general, capsulele Dailiport trebuie administrate în condiții de repaus alimentar sau cu cel puțin o oră înainte sau la 2‐3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbții maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineață omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeași zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineața.

5

La pacienții care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post‐transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi inițiat intravenos la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicația corespunzătoare. De aceea, sunt disponibile forme farmaceutice cu tacrolimus cu administrare i.v.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte macrolide.

Alergie la arahide sau soia.

Au fost observate erori de medicație, incluzând trecerea inadecvată, neintenționată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariția reacțiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariția altor reacții adverse care ar putea fi consecința atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât și a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienții trebuie menținuți în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu tacrolimus cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienții adulți.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu tacrolimus cu eliberare prelungită pentru profilaxia rejetului de grefă la adulții cu alogrefă cardiacă.

În perioada inițială post‐transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic și vizual, glicemia în condiții de repaus alimentar, electroliții (în special potasiul), testele funcționale hepatice și renale, parametrii hematologici, probele de coagulare și proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanțe cu potențial crescut de interacțiune (vezi pct. 4.5) - mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentrațiilor serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menținerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Dailiport, datorită riscului de producere a unor interacțiuni ce pot duce fie la o scădere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus și un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus și risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus și ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienți tratați anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudență. (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu și a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

6

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate crește riscul de apariție a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puțin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Perforarea gastro‐intestinală a fost raportată la pacienții tratați cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro‐intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situație care să pună viața în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariția unor simptome sau semne suspecte.

Întrucât concentrațiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentrației sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

În cazul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată s‐a observat rareori prezența hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie și, de aceea, acestea pot apare și în cazul tratamentului cu Dailiport. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentrației sanguine minime de tacrolimus mult mai mari decât concentrațiile maxime recomandate. La creșterea riscului de apariție a unor asemenea afecțiuni au mai fost implicați următorii factori: afecțiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncție renală sau hepatică, infecțiile, supraîncărcare lichidiană și edeme. În consecință, pacienții cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizați ecocardiografic sau ECG, pre‐ și post‐transplant (de exemplu, inițial, la 3 luni, apoi la 9‐12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de Dailiport sau, trebuie luată în considerare schimbarea medicamentului imunosupresor.

Tacrolimus poate prelungi intervalul QT și poate determina apariția torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienților cu factori de risc pentru prelungirea intervalului

QT, inclusiv pacienții cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii și dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acționat cu prudență în cazul pacienților cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creștere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Tulburări limfoproliferative și maligne

La pacienții tratați cu tacrolimus s‐a raportat apariția de afecțiuni limfoproliferative asociate cu virusul

Epstein‐Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administrați concomitent crește riscul de apariție a afecțiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienții cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB‐negativ s‐a raportat un risc crescut de apariție a afecțiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienți, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstein‐Barr (ACV‐VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Dailiport. Se recomandă monitorizarea cu atenție a ACV‐PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB‐PCR poate persista luni de zile și nu este per se un indicator al afecțiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca și în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaște riscul declanșării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca și în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariție a afecțiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare și la radiații ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecție și utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

7

Infecțiile oportuniste

Pacienții tratați cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Dailiport, prezintă un risc crescut de apariție a infecțiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale și protozoarice). Dintre acestea fac parte nefropatia asociată cu virusul BK și leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul

JC. Pacienții, prezintă, de asemenea, un risc crescut de infecții cu viruși hepatitici de exemplu, hepatita

B sau C, rectivată sau de infecție de novo, precum și hepatita E, care poate deveni cronică). Aceste infecții sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore totale și pot determina afecțiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcției renale sau simptome neurologice. Prevenția și tratamentul trebuie să fie în conformitate cu procedurile clinice adecvate.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

La pacienții tratați cu tacrolimus s‐a raportat apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienții care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariția SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii și tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigații radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale și al convulsiilor și oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienților se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Tulburările oculare, progresând uneori până la pierderea vederii, au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus. În unele cazuri a fost raportată rezolvarea problemelor atunci când s‐a trecut pe imunosupresie alternativă. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze modificările în acuitatea vizuală, vederea culorilor, vedere încețoșată sau defect de câmp vizual, iar în astfel de cazuri, evaluarea promptă este recomandată cu trimiterea la un oftalmolog, după caz.

Aplazia eritrocitară pură

La pacienții tratați cu tacrolimus s‐au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toți acești pacienți prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecție cu parvo‐virusul

B19, afecțiuni preexistente sau medicație concomitentă asociată cu AEP.

Există experiență limitată în cazul pacienților non‐caucazieni și al pacienților cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezența unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).

La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Dailiport nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Dailiport conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză‐galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Dailiport 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport conține Galben amurg FCF (E110), Roșu Allura AC (E129) și tartrazină (E102) care pot provoca reacții alergice.

Dailiport 1 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport conține Galben amurg FCF (E110) și Roșu Allura AC (E129) care pot provoca reacții alergice.

8

Dailiport 2 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport conține Galben amurg FCF (E110), Roșu Allura AC (E129) și tartrazină (E102) care pot provoca reacții alergice.

Dailiport 3 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport conține Galben amurg FCF (E110) și Roșu Allura AC (E129) care pot provoca reacții alergice.

Dailiport 5 mg capsule cu eliberare prelungită

Dailiport conține Galben amurg FCF (E110) și Roșu Allura AC (E129) care pot provoca reacții alergice.

Cerneala de inscripţionare folosită pentru a marca capsulele Dailiport conține lecitină din soia. La pacienții cu hipersensibilitate la arahide sau soia, trebuie analizat raportul dintre riscul și severitatea hipersensibilității și de avantajul utilizării Dailiport.

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există și dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanțe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influența metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentrațiile sanguine ale acestuia.

Dacă se administrează concomitent substanțe care pot influența metabolizarea prin CYP3A sau pot influența prin orice mecanism concentrațiile sanguine de tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, precum și a apariției intervalului QT prelungit (prin

ECG), a efectelor la nivel renal și a altor reacții adverse, cu întreruperea administrării sau ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, pentru menținerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creșterea concentrațiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s‐a demonstrat că următoarele substanțe pot crește concentrațiile sanguine de tacrolimus:

S‐au observat interacțiuni semnificative cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol și isavuconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir, și combinația de ombitasvir și paritaprevir cu ritonavir, atunci când este utilizată cu și fără dasabuvir), potențatorul farmacocinetic cobicistat și inhibitorii tirozin kinazei nilotinib și imatinib). Administrarea concomitentă a acestor substanțe poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toți pacienții. Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance‐ului hepatic sunt mai puțin pronunțate.

Au fost observate interacțiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă și preparate din plante (chinezești) care conțin extracte din Schisandra sphenanthera.

In vitro s‐a demonstrat că următoarele substanțe sunt potențiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil) oleandomicina.

S‐a raportat că sucul de grepfrut crește valorile concentrației de tacrolimus și, de aceea, trebuie evitat.

Lansoprazolul și ciclosporina pot fi potențiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimusului și astfel determină creșterea concentrației sanguine a acestuia.

Alte interacțiuni care pot conduce la creșterea concentrațiilor serice de tacrolimus 9

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacțiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice (de exemplu,

AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale).

Alte potențiale interacțiuni care pot duce la creșterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina și hidroxidul de magneziu‐aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentrațiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s‐a demonstrat că următoarele substanțe pot scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus:

S‐au observat interacțiuni semnificative cu rifampicină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate necesita creșterea dozei de tacrolimus la aproape toți pacienții. Interacțiuni semnificative clinic au mai fost semnalate și în cazul fenobarbitalului. S‐a demonstrat că dozele de întreținere de corticosteroizi reduc concentrațiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crească sau să scadă concentrațiile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolul și izoniazida pot reduce concentrațiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se știe că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.

Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei și a tacrolimus și se impune prudență când se administrează tacrolimus la pacienții cărora li s‐a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și 4.4).

S‐a demonstrat că tacrolimus crește concentrația sanguină a fenitoinei.

Întrucât tacrolimus poate reduce clearance‐ul anticoncepționalelor steroidiene, crescând expunerea hormonală, o atenție deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv.

Sunt disponibile date limitate privind interacțiunea dintre tacrolimus și statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluențată de administrarea concomitentă a tacrolimusului.

O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance‐ul și să prelungească timpul de înjumătățire plasmatică al pentobarbitalului și al antipirinei.

Acid micofenolic.

Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers.

Alte interacțiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir).

Creșterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B și ibuprofen în asociere cu tacrolimus.

10

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu și a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puțin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

S‐a demonstrat că, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reacțiilor adverse în timpul sau asupra evoluției sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparație cu alte imunosupresoare. Totuși, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluții mai sigure și când beneficiul urmărit justifică potențialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou‐ născuților pentru potențialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Există riscul de naștere prematură (<37 de săptămâni) (incidență 66 din 123 nașteri, adică 53,7%; totuși datele arată că majoritatea nou‐născuților au avut o greutate normală pentru vârsta gestațională), precum și cel de hiperpotasemie la nou‐născuți (incidență 8 din 111 nou‐născuți, adică 7,2%), care, totuși, se normalizează spontan.

La șobolani și iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Datele obținute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou‐născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Dailiport.

La șobolani s‐a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilității masculine sub forma reducerii motilității și a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere și neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Profilul reacţiilor adverse asociate cu medicamentele imunosupresore este greu de stabilit din cauza afecţiunii de fond şi a utilizării concomitente de medicamente multiple.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse (apar la > 10% din pacienți) sunt tremorul, insuficiența renală, afecțiunile hiperglicemice, diabetul zaharat, hiperkalaemia, infecțiile, hipertensiunea arterială și insomnia.

Frecvența reacțiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente 11(≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, efectele nedorite sunt prezentate în ordinea scăderii gravității.

După cum este bine cunoscut de la alte medicamente imunosupresoare, pacienţii care primesc tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Se pot agrava infecţiile preexistente. Pot să apară deopotrivă infecţii localizate cât şi generalizate.

La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, incluzând tacrolimus, s‐au raportat cazuri de nefropatie asociată cu virus BK precum şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă determinate de virus JC.

Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate

Pacienţii care primesc tratament imunosupresor prezintă un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

În timpul tratamentului cu tacrolimus, au fost raportate atât neoplasme benigne, cât şi neoplasme maligne, incluzând afecţiuni limfoproliferative asociate infecţiei cu EBV şi tumori cutanate maligne.

Tulburări ale sistemului imun

Au fost observate reacții alergice și anafilactice la pacienții care au primit tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Efecte nedorite

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Tulburări hematologice şiFrecvente anemie, trombocitopenie, leucopenie, limfatice anomalii ale analizelor eritrocitelor, leucocitoză

Mai puţin frecvente coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare și de sângerare anormale Rare purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie, microangiopatie trombotică Cu frecvenţă necunoscută aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză,anemie hemolitică

Tulburări endocrine Rare Hirsutism

Tulburări de nutriție șiFoarte frecvente diabet zaharat, hiperglicemie,metabolism hiperpotasemie Frecvente acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie Mai puţin frecvente deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburări psihiatrice Foarte frecvente Insomnie Frecvente confuzie și dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii și tulburări mintale, dispoziţie depresivă, tulburări și afecțiuni ale stării de dispoziţie, 12coșmaruri Mai puţin frecvente tulburări psihotice

Tulburări ale sistemuluiFoarte frecvente tremor, cefalee nervos Frecvente convulsii determinate de tulburări ale sistemului nervos, tulburări ale stării de conştienţă, neuropatie periferică, amețeli, parestezii și disestezii, afectarea scrisului Mai puţin frecvente encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central și accidente vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii și a limbajului, paralizii și pareze, amnezie Rare hipertonia Foarte rare miastenia

Tulburări de vedere Frecvente tulburări oculare, vedere încețoșată,fotofobie Mai puţin frecvente cataractă Rare cecitate

Cu frecvenţă necunoscută neuropatie optică

Tulburări de auz și echilibru Frecvente tinitus Mai puţin frecvente hipoacuzie Rare surditate neurosenzorială Foarte rare afectarea auzului

Tulburări cardiace Frecvente boală coronariană ischemică, tahicardie Mai puţin frecvente insuficiență cardiacă, aritmii ventriculare și stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitații Rare pericardită exsudativă Foarte rare torsada vârfutilor

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială Frecvente evenimente tromboembolice și ischemice, afecțiuni hipotensive de cauză vasculară, hemoragii, afecțiuni vasculare periferice Mai puţin frecvente tromboză venoasă profundă a membrelor,șoc, infarct

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, și mediastinale pleurezie, tuse, faringită, congestie și inflamație nazală Mai puţin frecvente insuficiență respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic Rare sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente diaree, greață Frecvente semne și simptome gastro‐intestinale, vărsături, dureri gastro‐intestinale și abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro‐intestinale, hemoragie gastro‐ intestinală, ulcerații și perforare gastro‐intestinală, ascită, stomatită și ulcerații, constipație, semne și simptome de dispepsie, flatulență, balonare și distensie, scaune de consistență scăzută 13 Mai puţin frecvente pancreatită acută și cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă Rare pseudochist pancreatic, sub‐ileus

Tulburări hepatobiliare Frecvente afecțiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare și hepatită, colestază și icter, boală veno‐ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică Rare afecţiune hepatică veno‐ocluzivă,tromboza arterei hepatice Foarte rare insuficienţă hepatică

Afecțiuni ale pielii și țesutuluiFrecvente erupții cutanate tranzitorii, prurit,subcutanat alopecie, acnee, hipersudoraţie Mai puţin frecvente dermatită, fotosensibilitate Rare necroliză epidermică toxică (sindrom lyell) Foarte rare sindrom stevens johnson

Tulburări musculo‐scheletice Frecvente artralgii, dorsalgii, spasme musculare,și de țesut conjunctiv dureri la nivelul extremităților Mai puţin frecvente tulburări articulare Rare tulburări de mobilitate

Tulburări renale și urinare Foarte rare alterare a funcției renale Frecvente insuficiență renală, insuficiență renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale și uretrale Mai puţin frecvente sindromul hematic uremic, anurie Foarte rare nefropatie, cistita hemoragică

Tulburări ale sistemuluiMai puţin frecvente dismenoree și sângerare uterină reproductiv și ale sânului

Tulburări generale și condiții Frecvente tulburări febrile, durere și disconfort, ale locului de administrare astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului Mai puţin frecvente afecțiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzație de anormalitate, insuficiență multiplă de organe, senzație de presiune toracică, intoleranță la temperatura mediului Rare lipotimie, ulcer, constricție toracică, sete Foarte rare creșterea volumului țesutului adipos

Investigații Foarte frecvente valori anormale ale testelor care investighează funcția hepatică Frecvente creștere a concentrației plasmatice afosfatazei alcaline, creștere ponderală Mai puţin frecvente creștere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenței cardiace și pulsului, scădere ponderală, creștere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei Foarte rare modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă

Leziuni, otrăviri și complicații Frecvente disfuncţie primară a grefei procedurale 14

S‐au observat erori de medicație, incluzând trecerea inadecvată, neintenționată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S‐a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvența de apariție a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Durerea la nivelul extremităților a fost descrisă într‐o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de calcineurină‐inhibitor (CIPS). Acesta prezintă, de obicei, o durere bilaterală, severă și simetrică, ascendentă în extremitățile inferioare și poate fi asociată cu niveluri supra‐terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate răspunde la reducerea dozei de tacrolimus. În unele cazuri, a fost necesară trecerea la o imunosupresie alternativă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web‐site‐ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Experiența legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greață și vărsături, infecții, urticarie, letargie și creșterile concentrațiilor serice de uree, creatinină și alanil‐aminotransferază.

Nu este disponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale și tratament simptomatic.

Din cauza greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute și a legării extensive de eritrocite și de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienți cu valori ale concentrațiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentrațiilor toxice. În cazurile de intoxicație orală, lavajul gastric și/sau utilizarea de absorbanți (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12‐tacrolimus se leagă specific și competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducție calciu‐dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripția unui set distinct de gene care codifică citokinele.

Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potență ridicată, a cărui acțiune a fost demonstrate experimental atât in vitro cât și in vivo.

În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T și proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum și formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 și γ‐interferon) și expresia receptorului pentru interleukina 2.

15

Rezultate din studiile clinice efectuate cu tacrolimus o dată pe zi

Transplant hepatic

Eficacitatea și siguranța utilizării tacrolimus cu eliberare prelungită și tacrolimus cu eliberare imediată au fost comparate la 471 de pacienți la care s‐a efectuat transplant hepatic, tratați de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariție a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post‐transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienți tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită (N= 237), și de 29,3% în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată (N=234). Diferența de tratament (tacrolimus cu eliberare prelungită - tacrolimus cu eliberare imediată) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [‐5,7%, 12,3%]). Rata de supraviețuire a pacienților la 12 luni post‐transplant a fost de 89,2% pentru tacrolimus cu eliberare prelungită și de 90,8% pentru tacrolimus cu eliberare imediată; în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită s‐au înregistrat 25 de pacienți decedați (14 femei, 11 bărbați) și în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată s‐au înregistrat 24 de pacienți decedați (5 femei, 19 bărbați). Rata de supraviețuire a grefei la 12 luni post‐transplant a fost de 85,3% în cazul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită și de 85,6% în cazul celor tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată.

Transplant de rinichi

Eficacitatea și siguranța utilizării tacrolimus cu eliberare prelungită și tacrolimus cu eliberare imediată au fost comparate la 667 de pacienți la care s‐a efectuat transplant renal, tratați de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) și corticosteroizi. Rata de apariție a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post‐transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienți tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită (N= 331) și de 14,9% în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată(N=336). Diferența de tratament (tacrolimus cu eliberare prelungită - tacrolimus cu eliberare imediată) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [‐2,1%, 9,6%]). Rata de supraviețuire a pacienților la 12 luni post‐transplant a fost de 96,9% pentru tacrolimus cu eliberare prelungită și de 97,5% pentru tacrolimus cu eliberare imediată; în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită s‐au înregistrat 10 pacienți decedați (3 femei, 7 bărbați) și în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată s‐au înregistrat 8 pacienți decedați (3 femei, 5 bărbați). Rata de supraviețuire a grefei la 12 luni post‐transplant a fost de 91,5% în cazul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită și de 92,8% în cazul celor tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată.

Eficacitatea și siguranța utilizării tacrolimus cu eliberare imediată, ciclosporinei și tacrolimus cu eliberare prelungită au fost comparate la 638 de pacienți la care s‐a efectuat transplant renal, tratați de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducție de anticorpi de tipul basiliximab, MMF și corticosteroizi.

Incidența de apariție a eșecurilor terapeutice la 12 luni post‐transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienți tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită(N=214), 15,1% în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată (N=212) și de 17,0% în grupul pacienților tratați cu ciclosporină (N=212). Diferența de tratament (tacrolimus cu eliberare prelungită - ciclosporină) a fost de ‐3,0% (interval de încredere 95,2% [‐9,9%, 4,0%]) pentru tacrolimus cu eliberare prelungită comparativ cu ciclosporină și de ‐1,9% (tacrolimus cu eliberare imediată ‐ ciclosporină) (interval de încredere 95,2%[‐8,9%, 5,2%]) pentru tacrolimus cu eliberare imediată comparativ cu ciclosporină.

Rata de supraviețuire a pacienților la 12 luni post‐transplant a fost de 98,6% pentru tacrolimus cu eliberare prelungită, de 95,7% pentru tacrolimus cu eliberare imediată și de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită s‐au înregistrat 3 pacienți decedați (toți bărbați), în grupul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare imediată s‐au înregistrat 10 pacienți decedați (3 femei, 7 bărbați) și în grupul pacienților tratați cu ciclosporină s‐au înregistrat 6 pacienți decedați (3 femei, 3 bărbați). Rata de supraviețuire a grefei la 12 luni post‐transplant a fost de 1696,7% în cazul pacienților tratați cu tacrolimus cu eliberare prelungită, de 92,9% în cazul celor tratați cu tacrolimus cu eliberare imediatăși de 95,7% în cazul pacienților tratați cu ciclosporină.

Rezultatele datelor publicate despre eficacitatea și siguranța clinică în alte transplante primare de organ

Într‐un studiu prospectiv publicat a fost analizat tacrolimus cu eliberare imediată cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienți cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic și 630 pacienți cu transplant intestinal. Profilul global de siguranță al tacrolimus cu eliberare imediată administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care tacrolimus cu eliberare imediată a fost folosit ca tratament primar la pacienți cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele privind eficacitatea din cele mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s‐a administrat tacrolimus cu eliberare imediată pe cale orală a cuprins 110 pacienți care au fost repartizați randomizat 1:1, fie în grupul de pacienți tratați cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat inițial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01‐ 0,03 mg/kg și zi, sau oral, în doză de 0,05‐0,3 mg/kg și zi. În primul an post ‐ transplant s‐a obținut o incidență mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienților tratați cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% față de 22,6%) și o incidență mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% față de 8,57%). Rata de supraviețuire a pacienților la un an post‐transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus și de 83% în cel tratat cu ciclosporină.

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienți tratați cu tacrolimus față de 67 de pacienți tratați cu ciclosporină. Inițial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,025 mg/kg și zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg și zi, cu ajustarea dozelor pentru menținerea unor concentrații minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supraviețuirea pacienților la un an post‐ transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, și de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supraviețuire la doi ani a fost de 76% și, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienți‐ zile au fost numeric mai puține în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienții din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecți tratați cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor tratați cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Într‐un alt studiu, desfășurat în două centre, 26 de pacienți au fost repartizați randomizat în grupul tratat cu tacrolimus față de 24 de pacienți în grupul tratat cu ciclosporină. Inițial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg și zi, iar oral, în doză de 0,1‐0,3 mg/kg și zi, cu ajustarea dozelor pentru menținerea unor concentrații minime de tacrolimus între 12 și 15 ng/ml. Supraviețuirea pacienților la un an post‐transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu tacrolimus, și de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% față de 45,8%) și la un an post‐transplant (50% față de 33,3%).

Cele trei studii au relevat rate similare de supraviețuire. Incidența episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienții tratați cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într‐unul dintre experimente a fost raportată o incidență semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienții tratați cu tacrolimus.

Transplant de pancreas

Un studiu multicentric cu tacrolimus cu eliberare imediată administrat pe cale orală a inclus 205 pacienți la care s‐a efectuat simultan transplant renal și pancreatic și care au fost randomizați în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) și celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza inițială orală de 17tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg și zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menținerea unor concentrații minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, și de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post‐transplant. Supraviețuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% față de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supraviețuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienți au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar șase bolnavi tratați cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplant intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea tacrolimus cu eliberare imediată pe cale orală ca tratament primar post‐transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supraviețuire a celor 155 de pacienți (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic și intestinal și 25 multivisceral) tratați cu tacrolimus și prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani și de 42% la 10 ani. În primii ani, doza inițială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg și zi. Rezultatele au fost îmbunătățite permanent, pe măsura creșterii experienței în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de‐a lungul timpului au contribuit diverse inovații, precum tehnicile de detectare precoce a infecției cu Epstein‐Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină‐2 daclizumab, doze inițial mai scăzute de tacrolimus cu valori țintă ale concentrației minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml și, mult mai recent, iradierea grefei.

S‐a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Dailiport este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbție orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentrației sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbția este variabilă și biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică tacrolimus cu eliberare imediată) este în intervalul 20% ‐ 25% (cu variații individuale la adulți între 6%‐43%). Biodisponibilitatea orală a tacrolimusului cu eliberare prelungită a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata și gradul de absorbție al tacrolimus cu eliberare prelungită au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente.

Fluxul biliar nu influențează absorbția tacrolimus și, de aceea, tratamentul cu tacrolimus cu eliberare prelungită se poate iniția pe cale orală.

Există o strânsă corelație între ASC și valorile concentrației sanguine minime la starea de echilibru ale tacrolimus cu eliberare prelungită. De aceea, monitorizarea acestor concentrații sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuția

La om, distribuția tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.

În circulația sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într‐un raport de distribuție de aproximativ 20:1 între sângele total/concentrația plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică și de α‐1‐acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuție la starea de echilibru în funcție de concentrația plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecți sănătoși). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450.

Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificați 18câțiva metaboliți. In vitro s‐a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalți metaboliți au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulația sistemică, doar unul dintre metaboliții inactivi este prezent în concentrații scăzute. Prin urmare, metaboliții nu influențează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Tacrolimus este o substanță cu un clearance mic. La subiecții sănătoși, clearance‐ul total mediu al organismului, estimat în funcție de concentrația în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulții cu transplant hepatic, renal sau cardiac s‐au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi 3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance‐ului observată post‐transplant poate fi explicată de anumiți factori, precum valorile scăzute ale hematocritului și proteinemiei, care determină creșterea fracțiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.

Timpul de înjumătățire al tacrolimusului este lung și variabil. La subiecții sănătoși, durata medie a timpului de înjumătățire în sângele total este de aproximativ 43 ore.

După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puțin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină și fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

Rinichii și pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la șobolani și la babuini. La șobolan, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos și ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile. Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentrația plasmatică maximă obținută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentrația maximă plasmatică obținută în cazul administrării de tacrolimus cu eliberare prelungită în cazurile clinice de transplant.

La șobolan și iepure s‐a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s‐a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La șobolan, funcția reproductivă a femelelor, inclusiv nașterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naștere, a viabilității și a creșterii.

La șobolan s‐a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilității masculilor, constând în reducerea numărului și motilității spermatozoizilor.

Etilceluloza

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Capsula gelatinoasă <Dailiport 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită >

Albastru Strălucitor FCF (E133)

Roșu Allura AC (E129)

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (E110) 19

Gelatină

Tartrazină (E102) <Dailiport 1 mg capsule cu eliberare prelungită>

Albastru Strălucitor FCF (E133)

Roșu Allura AC (E129)

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (E110)

Gelatină

Tartrazină (E102) <Dailiport 2 mg capsule cu eliberare prelungită>

Albastru Strălucitor FCF (E133)

Roșu allura AC (E129)

Dioxid de titanium (E171)

Galben amurg FCF (E110)

Gelatină

Tartrazină (E102) <Dailiport 3 mg capsule cu eliberare prelungită >

Albastru Strălucitor FCF (E133)

Roșu allura AC (E129)

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (E110)

Gelatină <Dailiport 5 mg capsule cu eliberare prelungită>

Albastru Strălucitor FCF (E133)

Roșu Allura AC (E129)

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (E110)

Gelatină

Eritrozină (E127)

Cerneală pentru tipărire

Shellac Glaze

Roșu Allura AC Lac de Aluminiu (E129)

Albastru strălucitor FCF Lac de Aluminiu (E133)

Galben amurg FCF Lac de Aluminiu (E110)

Propilenglicol (E1520)

Lecitină (soia)

Simeticonă

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC. Flacoanele, seringile şi orice alt echipament utilizat pentru prepararea sau administrarea unei suspensii de tacrolimus capsule nu trebuie să conţină PVC.

2 ani

După deschiderea pungii: 1 an.

20

A se păstra în ambalajul original (pungi din aluminiu) pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Blistere din PVC‐PE‐PVdC/Al ambalate în pungi din aluminiu care conțin desicant.

Marimi de ambalaj: 30, 50, 60 și 100 capsule în blister și 30x1, 50x1, 60x1 și 100x1 capsule în blistere perforate cu doze unitare.

Număr de capsule pe pungă de aluminiu: 30 capsule într‐o pungă 50 capsule într‐o pungă 60 capsule în 2 pungi (2x30 capsule) 100 capsule în 2 pungi (2x50 capsule)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr.7A, 540472 Târgu Mureş

România

12731/2019/01‐08 12732/2019/01‐08 12733/2019/01‐08 12734/2019/01‐08 12735/2019/01‐08

Data pimei autorizări: Noiembrie 2019

Noiembrie 2019 21