DA-BONE 70mg / 5600UI comprimate prospect medicament

Da-Bone 70 mg/5600 UI comprimate

Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg sub formă de alendronat sodic monohidrat şi colecalciferol 140 micrograme (5600 UI) (vitamină D3).

Fiecare comprimat conţine sucroză (zahăr) 11,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate sub formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ 12,7mm x 6,4mm, marcate cu “A70” pe o faţă şi cu “5600” pe cealaltă faţă

Da-Bone este indicat pentru tratamentul osteoporozei la femei aflate la menopauză, cărora nu li se administrază suplimente de vitamină D şi prezintă risc de deficit de vitamină D. Da-Bone reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold.

Doza recomandată este de un comprimat Da-Bone o dată pe săptămână.

Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de Da-Bone, să ia un comprimat în dimineaţa următoare zilei în care şi-au amintit. Nu trebuie să utilizeze două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programată, în ziua pe care au ales-o.

Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, Da-Bone este destinat utilizării de lungă durată.

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Da-Bone, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Pacientele trebuie să utilizeze suplimente de calciu dacă aportul din alimentaţie este inadecvat (vezi pct. 4.4). Nu a fost studiată echivalenţa dintre aportul săptămânal a 5600 UI vitamină D3 ca urmare a administrării Da-Bone şi administrarea zilnică a 800 UI vitamină D.

Pacientele vârstnice:

În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă ale profilelor de eficacitate şi siguranţă ale alendronatului. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

Da-Bone nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală a căror rată a filtrării glomerulare (RFG) este mai mică de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienţă. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu RFG mai mare de 35 ml/min.

Siguranţa şi eficacitatea Da-Bone la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Da-

Bone nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există date disponibile.

Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:

Da-Bone trebuie administrat doar cu apă (nu cu apă minerală), cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum de alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente (incluzând antiacide, suplimente de calciu şi vitamine) din zi. Este posibil ca alte băuturi (incluzând apa minerală), alimente sau medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Următoarele instrucţiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritaţiei esofagiene şi al reacţiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):

* Da-Bone trebuie înghiţit doar cu un pahar plin cu apă (nu mai puţin de 200 ml), după trezirea de dimineaţă.

* Pacientele trebuie să înghită doar comprimatele întregi de Da-Bone. Pacientele nu trebuie să sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiane.

* Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism până după prima masă a zilei.

* Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de cel puţin 30 minute după ce au luat Da-

Bone.

* Da-Bone nu trebuie administrat la culcare sau înaintea trezirii de dimineaţă.

* Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau akalazia.

* Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 minute.

* Hipocalcemie.

Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu probleme active la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disfagia, boala esofagiană, gastrita, duodenita, ulcerele sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe, cum sunt ulcerul gastro-duodenal, sângerarea gastro-intestinală activă sau intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în parte.

Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele care au utilizat alendronat. Prin urmare, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană cum sunt disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală ori apariţia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).

Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu utilizează corect alendronat şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie avertizate că nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.

În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele dintre acestea fiind severe şi cu complicaţii (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv osteomielită), a fost raportată la pacientele cu neoplasm cărora li s-au administrat scheme terapeutice care au inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos.

Multora dintre aceste paciente li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la pacientele cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.

Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a osteonecrozei de maxilar:

* potenţa bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai sus) şi dozele cumulative

* neoplasmul, chimioterapia, radioterapia, utilizarea de corticosteroizi, fumatul

* antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare invazive şi protezele dentare incorect ajustate

O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior tratamentului cu bifosfonaţi pe cale orală la pacientele cu o stare precară a dentiţiei.

În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive. În cazul pacientelor care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. Pentru pacientele care solicită proceduri dentare, nu sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de acţiune pentru fiecare pacientă, plan bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toate pacientele trebuie încurajate să menţină o bună igienă orală, să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitatea dentară, durerea sau edemul.

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care utilizează bifosfonaţi.

Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau invalidante (vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi medicament sau alt bifosfonat.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză.

Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă.

Da-Bone nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală a căror RFG este mai mică de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).

Trebuie avute în vedere şi celelalte cauze ale osteoporozei, în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.

Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Da-Bone (vezi pct. 4.3). De asemenea, alte tulburări care afectează metabolismul mineral (cum sunt deficitul de vitamină D şi hipoparatiroidismul) trebuie să fie tratate eficient înaintea începerii tratamentului cu Da-Bone.

Conţinutul de vitamină D al Da-Bone nu este adecvat pentru corectarea deficitului de vitamină D. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu Da-Bone.

Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează corticosteroizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică amploare şi asimptomatice. Cu toate acestea, au existat raportări rare de hipocalcemie simptomatică, care, ocazional, a fost severă şi a apărut adeseori la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu:

hipoparatiroidism, deficit de vitamină D şi malabsorbţie a calciului) (vezi pct. 4.8).

Vitamina D3 poate creşte amploarea hipercalcemiei şi/sau hipercalciuriei atunci când este administrată pacientelor cu boli asociate cu supraproducere neregulată de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoză). La aceste paciente trebuie monitorizate concentraţiile urinare şi plasmatice ale calciului.

Absorbţia vitaminei D3 poate să nu fie adecvată la pacientele cu malabsorbţie.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Dacă este luat în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală), suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu absorbţia alendronatului. Prin urmare, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.

Olestra, uleiurile minerale, orlistatul şi chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramină, colestipol) pot influenţa absorbţia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina şi tiazidele pot creşte catabolismul vitaminei D. Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual.

În cazul tratamentului cu diuretice tiazidice, care determină scăderea eliminării urinare a calciului, se recomandă monitorizarea concentraţiei calciului plasmatic.

Administrarea concomitentă de corticosteroizi poate reduce efectele vitaminei D.

În cazul tratamentului cu medicamente care conţin digitalice şi alte glicozide cardiace, administrarea vitaminei D poate creşte riscul de toxicitate la digitalice (aritmie). Se impune supraveghere medicală strictă şi, dacă este necesar, monitorizarea concentraţiei plasmatice a calciului şi monitorizarea electrocardiografică.

Substanţa citotoxică actinomicină şi medicamentele antifungice care conţin derivaţi de azol interferează cu acţiunea vitaminei D, prin inhibarea conversiei 25-hidroxivitaminei D la 1,25-dihidroxivitamină D prin intermediul enzimei de la nivel renal, 25- dihidroxivitamină D-1-hidroxilază.

Da-Bone este indicat pentru utilizare doar la femeile aflate la menopauză şi, prin urmare, nu trebuie utilizat în perioada de sarcină sau de către femeile care alăptează.

Nu există date adecvate privind utilizarea Da-Bone la femeile gravide. Studiile la animale efectuate cu alendronat nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau dezvoltării post-natale. Alendronatul administrat la şobolani în perioada de gestaţie a determinat distocie, asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidenţiat hipercalcemie şi efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, determinate de utilizarea de doze mari de vitamină D (vezi pct. 5.3).

Nu se ştie dacă alendronatul este excretat în laptele matern uman. Colecalciferolul şi unii dintre metaboliţii săi activi trec în laptele matern.

Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bifosfonaţi încorporaţi în osul adult, şi prin urmare, cantitatea disponibilă pentru eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bifosfonaţi (vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă după încheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonaţi până la concepţie, tipul de bifosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu administrarea orală).

Da-Bone nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Anumite reacţii adverse (de exemplu vedere înceţoşată, ameţeli şi durere severă la nivelul oaselor, muşchilor sau articulaţiilor (vezi pct. 4.8)), care au fost raportate la utilizarea Da-

Bone pot afecta capacitatea unor paciente de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior incluzând durere abdominală, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominală şi regurgitare acidă (>1 %).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă a alendronatului.

Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru combinaţia dintre alendronat şi colecalciferol.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)

Tulburări ale sistemului Rare: reacţii de hipersensibilitate, incluzând urticarie şi imunitar: angioedem

Tulburări metabolice şi de Rare: hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu afecţiuni nutriţie: predispozante1

Tulburări ale sistemului Frecvente: cefalee, ameţeli2 nervos: Mai puţin frecvente: disgeuzie2

Tulburări oculare: Mai puţin frecvente:inflamaţie oculară (uveită, sclerită, episclerită)

Tulburări acustice şi Frecvente: vertij2 vestibulare:

Tulburări Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, gastro-intestinale: meteorism abdominal, ulcer esofagian3, disfagie3, distensie abdominală, regurgitaţie acidă

Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături, gastrită, esofagită3, eroziuni esofagiene3, melenă2

Rare: strictură esofagiană3, ulceraţie orofaringiană3, leziuni la nivelul tractului gastro-intestinal superior (perforaţie, ulcere, sângerare)1

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: alopecie2, prurit2 ţesutului subcutanat: Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, eritem

Rare: erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate, reacţii adverse cutanate severe care includ sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică4

Tulburări Foarte frecvente: durere musculo-scheletică (osoasă, musculară musculo-scheletice şi ale sau ţesutului conjunctiv: articulară) care este uneori severă1,2

Frecvente: tumefiere la nivel articular1

Rare: osteonecroză de maxilar1,4; fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice5 (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor)

Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților).

Tulburări generale şi la Frecvente: astenie2, edem periferic2 nivelul locului de Mai puţin frecvente: simptome tranzitorii asemănătoare celor din administrare: răspunsul din faza acută (mialgie, stare de rău şi, rareori, febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului2 1Vezi pct. 4.4. 2În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo. 3Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4. 4Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante. 5Identificate după punerea pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În caz de supradozaj, după administrarea orală, pot să apară hipocalcemia, hipofosfatemia şi reacţiile adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior cum sunt disconfortul abdominal, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul.

Nu sunt disponibile informaţii despre tratamentul supradozajului cu alendronat. În cazul supradozajului cu Da-Bone, trebuie administrate lapte sau antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentată în timpul tratamentului cronic al adulţilor aparent sănătoşi, în cazul utilizării de doze mai mici de 10000 UI pe zi. Într-un studiu clinic efectuat la adulţi sănătoşi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamină D3 pe zi, pe o perioadă de până la cinci luni, nu a fost asociată cu hipercalciurie sau hipercalcemie.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, combinaţii, codul ATC: M05BB03

Comprimatul Da-Bone conţine o asociere de două substanţe active, alendronat sodic monohidrat şi colecalciferol (vitamină D3).

Alendronatul sodic este un bifosfonat care inhibă resorbţia osoasă osteoclastică, fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea şi ataşarea osteoclastelor nu sunt influenţate. Osul format în perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.

Vitamina D3 este produsă în piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului în vitamină D3 de către radiaţiile ultraviolete. În absenţa unei expuneri adecvate la lumina solară, vitamina D3 este un factor nutritiv esenţial. Vitamina D3 este transformată în 25-hidroxivitamină D3 şi depozitată temporar la nivel hepatic. Conversia la nivel renal în forma activă de hormon care mobilizează calciul, 1,25-dihidroxivitamină D3 (calcitriol), este reglată strict. Principala acţiune a 1,25-dihidroxivitaminei

D3 este de a creşte absorbţia intestinală, atât a calciului cât şi a fosfatului, precum şi de a regla concentraţia plasmatică a calciului, excreţia renală a calciului şi fosfatului, formarea osoasă şi resorbţia osoasă.

Vitamina D3 este necesară pentru formarea normală a oaselor. Deficitul de vitamina D apare atât atunci când expunerea la lumina solară cât şi aportul dietetic sunt inadecvate. Deficitul este asociat cu o balanţă negativă a calciului, pierdere de masă osoasă şi risc crescut de fracturi scheletale. În cazurile severe, deficitul duce la hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slăbire a musculaturii proximale şi osteomalacie, ceea ce creşte şi mai mult riscul de căderi şi fracturi la pacientele cu osteoporoză.

Suplimentele de vitamină D reduc aceste riscuri şi consecinţele acestora.

Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei vertebrale sau şoldului cu 2,50 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără sănătoasă, sau prin antecedente de fractură pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.

Studiile cu Da-Bone

Efectul dozei de Da-Bone (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI şi alendronat 70 mg/vitamină D3 5600 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat într-un studiu multinaţional, desfăşurat pe durata a 15 săptămâni, în care au fost înrolate 476 femei cu osteoporoză, aflate la menopauză (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la început: medie, 18,76 ng/l; interval 9-47,7 ng/l, vârsta: medie, 63 ani; interval 42 - 93 ani). Pacientelor li s-a administrat concentraţia mai mică de Da-

Bone (70 mg/2800 UI) (n=157), concentraţia mai mare (70 mg/5600 UI) sau Fosamax (alendronat) 70 mg (n=158) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost interzisă. Toate pacientele au utilizat suplimente cu calciu, administrate pe cale orală, în doză de 500 mg pe zi. Pacientele au avut de respectat restricţii alimentare şi au trebuit să evite expunerea la lumina solară. După 15 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari în grupurile de tratament cu Da-Bone (70 mg/2800

UI) (24,07 ng/ml) şi Da-Bone (70 mg/5600 UI) (28,13 ng/ml), faţă de cele observate în grupul la care s-a administrat doar alendronat (18,07 ng/ml).

Procentul de paciente cu deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <37,50 nmol/l [<15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 75,06 % în cazul administrării de Da-Bone (70 mg/2800 UI) şi cu 87,44 % în cazul administrării de Da-Bone (70 mg/5600 UI), faţă de monoterapia cu alendronat (8,8 % şi 4,7 % faţă de, respectiv, 37 %), până în săptămâna a 15-a.

Procentul de paciente cu deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <22,50 nmol/l [<9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 63,44 % în cazul administrării de Da-Bone (70 mg/2800 UI), faţă de monoterapia cu alendronat (5,1 % faţă de, respectiv, 15,1 %). Riscul de deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D [<9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 82,57 % în cazul administrării de Acid alendronic/ Colecalciferol Teva (70 mg/5600 UI) faţă de monoterapia cu alendronat (2,7% faţă de, respectiv, 15,1%).

Echivalenţa terapeutică a administrării de alendronat în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat pe durata unui an la femei aflate la menopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile de la început ale

DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,10 % (IÎ 95 %: 4,80, 5,40 %) la grupul care a utilizat doza de 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,40 % (IÎ 95 %: 5,00, 5,80 %) la grupul care a utilizat doza de10 mg pe zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,30 % şi 2,90 % la nivelul colului femural şi de 2,90 % şi 3,10 % la nivelul întregului şold la grupurile care au utilizat doza de 70 mg o dată pe săptămână şi, respectiv, doza de 10 mg pe zi. De asemenea, cele două grupuri de tratament au prezentat similarităţi în ceea ce priveşte creşterile DMO la nivelul altor zone ale scheletului.

Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femeile aflate la menopauză au fost examinate în două studii iniţiale de eficacitate cu protocol identic (n=994) precum şi în studiul

Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

În studiile iniţiale de eficacitate, creşterile medii ale DMO observate ca urmare a administrării dozei de 10 mg alendronat pe zi comparativ cu placebo, după trei ani de tratament, au fost de 8,80 %, 5,90% şi 7,80 % la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi respectiv trohanterului. DMO la nivelul corpului ca întreg a crescut, de asemenea, semnificativ. A existat o scădere cu 48 % (alendronat 3,20% faţă de placebo 6,20 %) a procentului de paciente tratate cu alendronat care au prezentat una sau mai multe fracturi vertebrale, faţă de cele la care s-a administrat placebo. În extinderea de doi ani a acestor studii, DMO la nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului au continuat să crească, iar DMO la nivelul colului femural şi corpului ca întreg au fost menţinute.

FIT a constat în două studii, placebo controlate, în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani şi 10 mg pe zi timp de fie unul sau doi ani suplimentari):

* FIT 1: Un studiu cu durata de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la momentul iniţial cel puţin o fractură vertebrală (tasare). În acest studiu, administrarea zilnică a alendronatului a redus incidenţa a >1 fractură vertebrală nouă cu 47 % (alendronat 7,90 % faţă de placebo 15,00 %). În plus, a fost observată o reducere semnificativă statistic a incidenţei fracturilor de şold (1,10 % faţă de 2,20 %, o reducere cu 51 %).

* FIT 2: Un studiu cu durata de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă diminuată dar fără fractură vertebrală la momentul iniţial. În acest studiu, în analiza subgrupului de femei cu osteoporoză (37 % din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,00 % faţă de placebo 2,20 %, o reducere cu 56 %) şi a incidenţei de >1 fractură vertebrală (2,90 % faţă de 5,80 %, o reducere cu 50 %).

În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18 % şi, respectiv, 10 % dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu aproximativ 12 % şi, respectiv, 3 % dintre cele cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului la < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.

Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a alendronatului la femei a fost de 0,64 % pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost administrat după repaus alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standardizat.

Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46 % şi 0,39 % atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standardizat. În studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum din zi de alimente sau băuturi.

Alendronatul din cadrul asocierii conţinute în comprimatul Da-Bone (70 mg/5600 IU) este bioechivalent cu cel din comprimatul care conţine doar 70 mg alendronat.

Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu sau cu până la două ore după micul-dejun standardizat. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60 %.

La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi, timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere medie cuprinsă între 20 %-44 %).

Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după administrarea intravenoasă a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin 28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea orală de doze terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78 %.

Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de alendronat marcat cu [14C], aproximativ 50 % din radioactivitate a fost excretată în urină în decurs de 72 ore iar în materiile fecale radioactivitatea a fost decelată în cantitate foarte mică sau absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95 % în decurs de şase ore după administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport ale acizilor sau bazelor şi, prin urmare, nu se aşteaptă să interfere la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.

La voluntarii adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării de Da-Bone după un repaus alimentar pe durata nopţii, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-72 ore) a vitaminei D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 426,671 ng*h/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,335 ng/ml, iar valoarea medie a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost 13,91 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamină D3 din Da-Bone este similară celei din comprimatele care conţin vitamină D3 5600 UI, atunci când sunt utilizate în monoterapie.

După absorbţie, vitamina D3 intră în sânge ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuită rapid în cea mai mare parte la nivel hepatic, unde este metabolizată la 25-hidroxivitamină D3, principala formă de depozit. Cantităţi mai mici sunt distribuite la nivelul ţesutului adipos şi ţesutului muscular şi depozitate aici sub formă de vitamină D3, de unde sunt eliberate ulterior în circulaţie.

Vitamina D3 circulantă este legată de proteina de legare a vitaminei D.

Vitamina D3 este metabolizată rapid la nivel hepatic prin hidroxilare la 25-hidroxivitamină D3 şi apoi metabolizată la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamină D3, care reprezintă forma activă biologic. Alte hidroxilări au loc ulterior, înainte de eliminare. Un mic procent de vitamină D3 este glucuronoconjugat înainte de eliminare.

Atunci când vitamina D3 marcată radioactiv a fost administrată la subiecţi sănătoşi, valoarea medie a excreţiei urinare a radioactivităţii după 48 ore a fost de 2,40 %, iar valoarea medie a radioactivităţii din materiile fecale după 4 zile a fost de 4,90 %. În ambele cazuri, radioactivitatea excretată a fost aproape exclusiv sub formă de metaboliţi direcţi ai medicamentului iniţial.

Studiile preclinice arată că alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid în urină.

Nu au fost descoperite dovezi ale saturării captării osoase după administrarea cronică la animale a dozelor intravenoase cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la pacientele cu insuficienţă renală. Prin urmare, poate fi aşteptată o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat în perioada de gestaţie a fost asociat cu distocie la femele, care a fost determinată de către hipocalcemie. În cadrul studiilor, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.

În studiile la animale a fost observată toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze cu mult mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om.

Manitol (E 421)

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Sucroză (zahăr)

Copovidonă

Butilhidroxitoluen (E 321)

Trigliceride cu lanţ mediu

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de depozitare.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 4, 4 x 1, 4 (ambalaj tip calendar), 12, 12 (ambalaj tip calendar), 16, 24 sau 28 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13

Biroul P30, Corp C1, parter

Sector 1, Bucuresti

România

9543/2016/01-08

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2016

Ianuarie 2024