CUTAQUIG 165mg / ml soluție injectabilă subcutanată prospect medicament

CUTAQUIG 165 mg/ml soluţie injectabilă

Imunoglobulină umană normală (Ig s.c.)

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană normală……………………………..165 mg (puritate IgG cel puţin 95%)

Fiecare flacon de 6 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1 g.

Fiecare flacon de 10 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1,65 g.

Fiecare flacon de 12 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 2 g.

Fiecare flacon de 20 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 3,3 g.

Fiecare flacon de 24 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 4 g.

Fiecare flacon de 48 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 8 g.

Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):

IgG1 ……….. 71%

IgG2 ……….. 25%

IgG3 ……….. 3%

IgG4………… 2%

Conţinutul maxim de IgA este de 300 micrograme/ml.

Produs din plasmă de la donatori umani.

Acest medicament conţine 33,1 mg sodiu pe flacon de 48 ml şi 13,8 mg pe flacon de 20 ml, vezi pct. 4.4

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Lichidul este limpede şi incolor.

În timpul păstrării, lichidul poate deveni uşor opalescent şi galben-deschis.

Osmolalitatea lichidului este de 310 până la 380 mosmol/kg.

pH-ul soluţiei este de 5-5,5.

Terapia de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

* Sindroame de imunodeficienţă primară (SIP) cu afectarea producţiei de anticorpi (vezi pct. 4.4).

* Imunodeficiențe secundare (IDS) în cazul pacienților care suferă de infecții severe sau recurente, tratament antimicrobian ineficient și, fie cu insuficiență dovedită a anticorpilor specifici (PSAF)*, fie cu un nivel seric de IgG <4g/l.

*PSAF = imposibilitatea de a obține o creștere de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi IgG la vaccinurile cu polizaharide pneumococice și cu antigen polipeptidic

Terapia de substituţie trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţei.

Doza şi schema de administrare depind de indicaţie.

Terapie de substituţie

Medicamentul trebuie administrat subcutanat.

În terapia de substituţie, poate fi necesar ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient, în funcţie de farmacocinetică şi răspunsul clinic.

Cutaquig poate fi administrat la intervale regulate, de la zilnic până la o dată la două săptămâni.

Următoarele scheme de administrare sunt prezentate în scop orientativ.

Terapia de substituție în sindroamele de imunodeficiență primară (conform definiției de la pct. 4.1)

Schema de administrare trebuie să asigure o concentraţie minimă de IgG (măsurată înainte de următoarea perfuzie) de cel puţin 5 până la 6 g/l şi să aibă ca obiectiv încadrarea în intervalul de referinţă al valorilor serice ale IgG pentru vârsta respectivă. Este posibil să fie necesară o doză de încărcare de cel puţin 0,2 până la 0,5 g/kg (1,2 până la 3,0 ml/kg) corp. Poate fi necesară divizarea acesteia pe parcursul mai multor zile, cu o doză zilnică maximă de 0,1 până la 0,15 g/kg.

După ce au fost obţinute concentraţii la starea de echilibru de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate, pentru a atinge o doză lunară cumulativă de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (2,4 până la 4,8 ml/kg). Poate fi necesar ca fiecare doză individuală să fie injectată în zone anatomice diferite.

Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate coroborat cu incidenţa infecţiei. Pentru a reduce frecvenţa infecţiilor, poate fi necesară creşterea dozelor şi atingerea unor concentraţii plasmatice minime mai mari.

Terapia de substituție în imunodeficiențele secundare (conform definiției de la pct. 4.1.)

Doza recomandată administrată la intervale repetate (aproximativ o dată pe săptămână) este de a ajunge la o doză lunară cumulată de ordinul a 0,2-0,4 g/kg (1,2 - 2,4 ml/kg). Este posibil ca fiecare doză unică să trebuiască să fie injectată în locuri anatomice diferite.

Nivelurile de IgG trebuie măsurate și evaluate în funcție de incidența infecției. Doza trebuie ajustată după cum este necesar pentru a obține o protecție optimă împotriva infecțiilor, o creștere poate fi necesară la pacienții cu infecție persistentă; o scădere a dozei poate fi luată în considerare atunci când pacientul rămâne fără infecție.

Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (0-18 ani) nu este diferită de cea pentru adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi ajustate în funcţie de rezultatul clinic în indicaţiile terapiei de substituţie.

Deoarece doza este administrată în funcţie de greutatea corporală şi ajustată în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus, nu se consideră ca doza pentru vârstnici să fie diferită de cea pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani. În cadrul studiilor clinice, Cutaquig a fost evaluat la 17 pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu au fost necesare cerinţe speciale privind dozele pentru a se atinge concentraţiile serice dorite de IgG.

Numai pentru administrare subcutanată.

Perfuzia subcutanată pentru tratamentul la domiciliu trebuie iniţiată şi monitorizată de un profesionist din domeniul sănătăţii, experimentat în îndrumarea pacienţilor privind tratamentul la domiciliu.

Pacientul şi/sau persoana care are grijă de pacienţi trebuie instruiţi cu privire la utilizarea dispozitivului de perfuzie, tehnicile de perfuzie, tehnica de manipulare aseptică, păstrarea jurnalului de tratament, recunoaşterea reacţiilor adverse grave şi măsurile necesare în cazul apariţiei acestora.

Cutaquig poate fi injectat în zone precum abdomenul, coapsa, braţul şi zona laterală a şoldului.

Viteza de perfuzie

Ajustarea vitezei de perfuzie şi a volumului de perfuzie se bazează pe tolerabilitatea subiectului.

Se recomandă utilizarea unei viteze iniţiale de administrare de 15 ml/oră/zonă la pacienții care nu au mai urmat tratament cu SCIG. La pacienții care urmează deja tratament cu SCIG și efectuează conversia la Cutaquig, se recomandă utilizarea vitezelor de administrare utilizate anterior pentru perfuziile inițiale. Pentru perfuziile ulterioare, dacă este bine tolerată (vezi pct. 4.4), viteza de perfuzie poate fi crescută treptat cu aproximativ 10 ml/oră/zonă o dată la 2-4 săptămâni la adulți (≥40 kg) și cu până la 10 ml/oră/zonă o dată la 4 săptămâni la copii și adolescenți (<40 kg) (vezi pct. 5.1).

Ulterior, dacă pacientul tolerează perfuziile inițiale la doza completă în fiecare zonă și la viteza maximă, poate fi avută în vedere o creștere a vitezei de administrare a perfuziilor succesive până când se atinge un debit maxim de 67,5 ml/oră/zonă la adulți și 25 ml/oră/zonă la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1).

Pot fi utilizate simultan mai multe dispozitive de perfuzie.

Volumul de perfuzie per loc de administrare

Cantitatea de medicament perfuzată într-un anumit loc de administrare variază. La sugari şi copii, locurile de administrare pot fi schimbate la fiecare 5-15 ml. La adulţi, dozele mai mari de 30 ml pot fi divizate în funcţie de preferinţele pacientului. Nu există o limită a numărului de locuri de administrare.

Locul de administrare trebuie să fie la o distanţă de cel puţin 5 cm unul faţă de celălalt.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

Cutaquig nu trebuie administrat intravascular.

De asemenea, nu trebuie administrat intramuscular în cazul trombocitopeniei severe şi alte tulburări ale hemostazei.

Se recomandă insistent ca de fiecare dată când Cutaquig este administrat unui pacient, numele acestuia şi numărul lotului medicamentului să fie înregistrate, în vederea menţinerii unei legături între pacient şi lotul medicamentului.

Acest medicament conţine maltoză maximum 90 mg per ml ca excipient. Interferenţa maltozei în analiza glicemiei poate duce la determinări fals crescute ale glucozei şi, prin urmare, la administrarea necorespunzătoare a insulinei, ducând la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol şi deces. De asemenea, cazurile de hipoglicemie adevărată pot trece netratate dacă starea hipoglicemică este mascată de determinări fals crescute ale glucozei (vezi pct. 4.5). Pentru insuficienţa renală acută, vezi mai jos.

Cutaquig este utilizat numai pentru administrare subcutanată. Dacă Cutaquig este administrat din greşeală într-un vas de sânge, pacienţii pot dezvolta şoc.

Viteza de perfuzie recomandată prezentată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi observaţi cu atenţie pentru decelarea oricăror simptome pe parcursul perioadei de administrare.

Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, atunci când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală umană este schimbat cu un altul, sau atunci când a trecut o perioadă mai lungă de timp de la ultima administrare.

Complicaţiile potenţiale pot fi evitate dacă:

* medicamentul este administrat iniţial prin perfuzie lentă (vezi pct. 4.2).

* se asigură că pe întreaga durată a perfuziei, pacientul este atent supravegheat pentru orice simptom. În mod special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii la care s-a schimbat tratamentul efectuat cu un medicament alternativ pe bază de imunoglobulină sau când a trecut un interval lung de timp de la administrarea anterioară, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare, pentru a detecta potenţialele semne de reacţii adverse.

Toţi ceilalţi pacienţi trebuie supravegheaţi pentru cel puţin 20 minute după administrare.

În cazul unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.

Suspiciunea unor reacţii alergice sau de tip anafilactic necesită încetarea imediată a injecţiei.

Tratamentul necesar depinde de natura şi severitatea reacţiei adverse.

În caz de şoc, trebuie implementat tratamentul medical standard pentru şoc.

Reacţiile de hipersensibilitate adevărate sunt rare. Acestea pot să apară în mod deosebit la pacienţii cu anticorpi anti-IgA, care trebuie trataţi cu precauţie deosebită. Pacienţii cu anticorpi anti-IgA, la care tratamentul cu medicamente cu IgG cu administrare subcutanată rămâne singura opţiune, trebuie trataţi cu Cutaquig numai sub supraveghere medicală atentă.

Rareori, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală.

Evenimente tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară, au fost asociate cu utilizarea imunoglobulinelor. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi suficient înainte de administrarea imunoglobulinelor. Trebuie să fie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru evenimente trombotice (cum sunt vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu afecţiuni trombofilice dobândite sau ereditare, pacienţi cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă, pacienţi cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sângelui).

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice, inclusiv dispnee, durere şi edem la nivelul unui membru, deficite neurologice focale şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să contacteze imediat medicul, după declanşarea simptomelor.

Sindromul de meningită aseptică a fost raportat în asociere cu tratamentul cu imunoglobulină administrată subcutanat; simptomele debutează de obicei în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratament. Întreruperea administrării tratamentului cu imunoglobulină ar putea determina remiterea

SMA în câteva zile, fără sechele.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome, care includ cefalee severă, rigiditate a gâtului, somnolenţă, febră, fotofobie, greaţă şi vărsături.

Disfuncţie/insuficienţă renală

Au fost raportate reacţii adverse renale severe la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu imunoglobuline, în special produse care conţin sucroză (Cutaquig nu conţine sucroză). Acestea includ insuficienţă renală acută, necroză tubulară acută, nefropatie tubulară proximală şi nefroză osmotică.

Factorii care cresc riscul complicaţiilor renale includ, dar nu se limitează la: insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, administrare concomitentă cu medicamente nefrotoxice, vârsta peste 65 ani, hipervâscozitate şi paraproteinemie.

Hemoliză

Produsele IgG pot conține anticorpi de grupă sanguină care pot acționa ca hemolizine și pot induce acoperirea in vivo a globulelor roșii (RBC) cu imunoglobulină, provocând un rezultat pozitiv la testul direct antiglobulină (Coombs) și, rareori, pot provoca hemoliză.

Monitorizați beneficiarii de produse de imunoglobulină pentru semne și simptome clinice de hemoliză.

Acest medicament conţine sodiu 33,1 mg per flacon de 48 ml şi 13,8 mg per flacon de 20 ml, echivalent cu 1,7% şi respectiv 0,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Interferenţa cu testarea serologică

După administrarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie a diverşilor anticorpi transmişi pasiv în sângele pacientului poate determina rezultate fals pozitive ale testării serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu, A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor la eritrocite, de exemplu, testul antiglobulinic direct (TAD, testul Coombs direct).

Agenţi transmisibili

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening-ul fiecărei donări şi a rezervelor de plasmă pentru depistarea markerilor specifici de infecţie şi includerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficace pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a unor agenţi infecţioşi nu poate fi exclusă în totalitate. Acest lucru este valabil şi pentru virusurile necunoscute sau nou apărute şi pentru alte microorganisme patogene.

Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC).

Măsurile adoptate pot avea o valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate, cum sunt virusul hepatitic A (VHA) şi parvovirusul B19.

Există o experienţă clinică relevantă cu privire la absenţa transmiterii hepatitei A sau a parvovirusului

B19 prin imunoglobuline şi, de asemenea, se presupune că acest conţinut de anticorpi are o contribuţie importantă în asigurarea siguranţei virale.

Atenţionările şi precauţiile enumerate se aplică atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobulină poate diminua pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la 3 luni, eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an.

Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.

Cutaquig conţine maltoză, care poate fi interpretată greşit ca glucoză de anumite tipuri de sisteme de testare a glicemiei. Având în vedere potenţialul determinărilor fals crescute ale glicemiei, pentru testarea sau pentru monitorizarea glicemiei la pacienţii diabetici trebuie utilizate doar sistemele de testare specifice pentru glucoză.

Interacţiunile enumerate se aplică atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice controlate şi, prin urmare, acesta trebuie administrat cu prudenţă femeilor gravide şi mamelor care alăptează. S-a demonstrat că medicamentele care conţin imunoglobulină traversează placenta, în mod crescut în timpul celui de-al treilea trimestru. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, sau asupra fătului şi a nou-născutului.

Imunoglobulinele sunt excretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului de agenţii patogeni cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.

Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor sugerează că nu se anticipează efecte nocive asupra fertilităţii.

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată de anumite reacţii adverse asociate cu Cutaquig. Pacienţii care manifestă reacţii adverse pe durata tratamentului trebuie să aştepte remiterea acestora înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pot apărea ocazional reacţii adverse, cum sunt frisoane, cefalee, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.

Rareori, imunoglobulinele umane normale pot cauza o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrarea precedentă.

Pot să apară frecvent reacţii locale la locurile de administrare: tumefiere, durere, eritem, induraţie, căldură locală, prurit, echimoze şi erupţie cutanată tranzitorie. În mod normal, aceste reacţii scad ca frecvenţă sub tratament continuu.

Pentru informaţii de siguranţă referitoare la agenţii transmisibili, vezi pct. 4.4.

Datele clinice privind siguranţa asociate cu Cutaquig la subiecți cu SIP se bazează pe studiul pivot de fază III, în regim deschis, cu un singur braţ, prospectiv, multicentric (n=75, 4 462 perfuzii), pe studiul de extensie de fază III, prospectiv, în regim deschis, cu un singur braț, multicentric (n=27, 2 777 perfuzii) și pe studiul de fază III, în regim deschis, cu trei brațe, multicentric (n=64, 1 338 perfuzii).

Tabelul prezentat mai jos este conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenul preferat).

Frecvenţele per pacient au fost evaluate conform următoarei convenţii: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse (RAM) per subiect şi per perfuzie în studiile clinice cu Cutaquig:

Clasificarea MedDRA pe Reacţie adversă Frecvenţă/perfuzie Frecvenţă/subiect aparate, sisteme şi organe (ASO)

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Mai puțin frecvente Frecvente

Amețeală Rare Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Greață Mai puțin frecvente Frecvente

Distensie abdominală Rare Frecvente

Durere abdominală Rare Frecvente

Vărsături Rare Frecvente

Eructație sau reflex de Rare Mai puțin frecvente vărsătură

Tulburări hepatobiliare Hipertransaminazemie Rare Mai puțin frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată Rare Mai puțin frecvente țesutului subcutanat tranzitorie

Reacție cutanată Rare Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice Mialgie Rare Frecvente şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Rare Mai puțin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Reacţie la locul Foarte frecvente Foarte frecvente locului de administrare injecţiei

Febră Rare Frecvente

Frisoane Rare Frecvente

Oboseală Mai puțin frecvente Frecvente

Disconfort toracic Rare Mai puțin frecvente

Boală pseudogripală Rare Mai puțin frecvente

Stare generală de rău Rare Mai puțin frecvente

Durere Rare Mai puțin frecvente

Investigaţii diagnostice Prezența Rare Frecvente hemoglobinei libere

Clasificarea MedDRA pe Reacţie adversă Frecvenţă/perfuzie Frecvenţă/subiect aparate, sisteme şi organe (ASO)

Rezultat pozitiv la Rare Mai puțin frecvente testul Coombs

Valori scăzute ale Rare Mai puțin frecvente haptoglobinei

Valori crescute ale Rare Mai puțin frecvente hemoglobinei

Valori crescute ale Rare Mai puțin frecvente creatininei serice

Următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării după punerea pe piață a Cutaquig.

Deoarece aceste reacții adverse sunt raportate voluntar de către o populație de mărime incertă, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu certitudine frecvența acestora sau să se stabilească o relație cauzală cu expunerea la medicament.

Această listă nu include reacții raportate deja în studiile clinice efectuate cu Cutaquig:

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacție adversă (TP) organe (ASO)

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (de exemplu, eritem, urticarie)

Tulburări vasculare Tromboembolie, tromboză (de exemplu, tromboză venoasă profundă, accident vascular cerebral), hipertensiune arterială

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Prurit

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Dorsalgie conjunctiv

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate în timpul utilizării după autorizarea medicamentelor pe bază de imunoglobulină cu administrare subcutanată: edem facial, tremor, paloare, bronhospasm, dispnee, tuse, diaree, bufeuri, senzație de căldură, senzație de frig, astenie, durere la nivelul locului de injectare, constricție faringiană, meningită aseptică.

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aşteaptă să fie aceleaşi ca pentru adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu se cunosc consecinţele unui supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală, pentru administrare extravasculară, codul ATC: J06BA01.

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG) cu un spectru larg de anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase.

Imunoglobulina umană normală conţine anticorpii de tip IgG prezenţi la populaţia normală. De regulă, se prepară din rezerve de plasmă provenită din minimum 1000 donări. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină G într-o proporţie asemănătoare cu cea din plasma umană nativă. Dozele adecvate ale acestui medicament pot restabili la valori normale concentraţiile de imunoglobulină G scăzute în mod patologic.

Într-un studiu clinic, un total de 75 subiecţi (37 adulți, 12 copii mici [≥2 și <6 ani], 14 copii mai mari [≥6 și <12 ani], 12 adolescenți [≥12 și <17 ani]) cu sindroame de imunodeficienţă primară au fost trataţi cu Cutaquig timp de până la 64 săptămâni. Doza medie administrată în fiecare săptămână per pacient a fost de 0,187 g/kg la pacienții adulți, 0,150 g/kg la copiii mici, 0,164 g/kg la copiii mai mari și 0,170 g/kg la adolescenți. Subiecţilor le-au fost administrate în total 4462 perfuzii săptămânale cu

Cutaquig.

Nu a fost raportată nicio infecţie bacteriană gravă, nici pe parcursul perioadei de 'wash-in/wash-out” (iniţiere/eliminare) şi nici în timpul perioadei de evaluare a eficacităţii la subiecţii cărora li s-a administrat Cutaquig în cadrul studiului clinic.

Cutaquig a fost evaluat la 38 subiecți copii și adolescenți (26 copii [vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani] și 12 adolescenți [vârsta cuprinsă între 12 și <16 ani] cu sindrom de imunodeficiență primară. Nu au fost necesare cerințe speciale privind dozele pentru copii și adolescenți pentru a se atinge concentrațiile serice dorite de IgG.

Studiul de extensie a fost un studiu de fază 3, prospectiv, în regim deschis, cu un singur braț, multicentric, de monitorizare a siguranței, în care au fost înrolați 27 subiecți (17 adulți, 2 copii mici [≥2 și <6 ani], 4 copii mai mari [≥6 și <12 ani], 4 adolescenți [≥12 și <17 ani]) cu imunodeficiență primară. 21 subiecți au fost tratați inițial în studiul pivot și 6 subiecți au fost înrolați recent. Subiecții au fost monitorizați în decurs de până la 4,5 ani pentru subiecții înrolați anterior în studiul pivot și de 12 luni pentru subiecții nou înrolați. Subiecților li s-a administrat Cutaquig în cadrul unei scheme de tratament săptămânal (25 subiecți) sau o dată la 2 săptămâni (2 subiecți). Doza medie efectivă de

Cutaquig perfuzată fiecărui pacient a fost de 0,127 g/kg la copiii mici, 0,210 g/kg la copiii mai mari, 0,160 g/kg la pacienții adolescenți și 0,166 g/kg la pacienții adulți. Subiecților li s-au administrat în total 2 777 perfuzii (2 740 săptămânale și 37 o dată la două săptămâni). A fost raportată o IBS (infecție bacteriană severă) de tip bacteriemie/sepsis.

Pentru monitorizarea siguranței, tolerabilității și eficacității Cutaquig, într-un studiu de fază III prospectiv, în regim deschis, cu trei brațe, multicentric, au fost înrolați 64 subiecți cu SIP (59 adulți, 1 copil mic [≥2 și <6 ani], 2 copii mai mari [≥6 și <12 ani], 2 adolescenți [≥12 și <17 ani]), cu vârsta cuprinsă între 5 și 74 ani.

După finalizarea perioadei de stabilizare de 4 săptămâni, subiecții au intrat în perioada de tratament cu o perioadă de monitorizare de până la 24 săptămâni și au fost distribuiți în una dintre cele 3 cohorte:

* Cohorta 1 a evaluat creșterea volumului pentru fiecare zonă, cu până la maxim 100 ml/zonă.

* Cohorta 2 a evaluat creșterea debitului perfuziei pentru fiecare zonă, până la maxim 100 ml/oră/zonă sau debitul maxim pe care îl putea atinge pompa.

* Cohorta 3 a evaluat Cutaquig în cadrul unei scheme de administrare o dată la două săptămâni la o doză echivalentă cu de două ori doza săptămânală în funcție de greutatea corporală a pacientului (mg/kg).

Criteriul co-principal final de evaluare l-a constituit compararea concentrațiilor minime totale de IgG între grupul cu perfuzii săptămânale și cel cu perfuzii o dată la două săptămâni și evaluarea siguranței și tolerabilității creșterii volumelor perfuzabile și a debitelor în fiecare zonă de administrare a perfuziei și în schema cu administrare o dată la două săptămâni.

În mod global, subiecților li s-au administrat în total 1 338 perfuzii (386 în Cohorta 1, 396 în

Cohorta 2, 556 în Cohorta 3). În Cohorta 1 (n=15 adulți), volumul maxim mediu realizat pentru fiecare zonă a fost de 69,4 ml/zonă, cu un volum maxim de 108 ml/zonă. La o treime dintre subiecți (5/15; 33,3%) s-a atins ≥90% din volumul maxim permis de 100 ml/zonă, la altă treime s-a atins între 50% și <90% din volumul maxim permis și la o treime s-a atins <50% din volumul maxim permis. Debitul median maxim realizat pentru fiecare subiect a fost de 56,9 ml/oră, variind între 34,0 ml/oră și 94,7 ml/oră.

În Cohorta 2 (n=15; 13 adulți, 1 copil mai mare [≥6 și <12 ani], 1 adolescent [≥12 și <17 ani]), debitul mediu maxim realizat pentru fiecare zonă a fost de 42,1 ml/oră/zonă, cu un debit maxim de 67,5 ml/oră/zonă. La 73,3% s-a atins un debit maxim pentru fiecare zonă de <50% din debitul maxim permis de 100 ml/oră/zonă, iar la restul de 26,7% s-a atins între 50% și 75% din debitul maxim permis. Debitul median maxim realizat pentru fiecare subiect a fost de 135,0 ml/oră, variind între 51,4 ml/oră și 192,0 ml/oră.

În Cohorta 3 (n=34; 31 adulți, 1 copil mic [≥2 și <6 ani], 1 copil mai mare [≥6 și <12 ani], 1 adolescent [≥12 și <17 ani]), s-a observat o scădere a concentrațiilor minime totale medii (AS) de

IgG în cazul administrării o dată la două săptămâni (9,927 [2,0146] g/l) comparativ cu administrarea săptămânală (10,364 [1,9632] g/l) (p=0,0017; limită inferioară de încredere [LIÎ] unilaterală 97,5%=-0,799). Debitul median maxim realizat pentru fiecare subiect a fost de 93,5 ml/oră, variind între 24,3 ml/oră și 145,9 ml/oră.

Doza medie efectivă de Cutaquig administrată în funcție de greutatea corporală a fost de 0,143 g/kg în

Cohorta 1, 0,157 g/kg în Cohorta 2, respectiv 0,256 g/kg în Cohorta 3.

Pe parcursul studiului nu au fost raportate IBS, iar incidența globală a IBS a fost de 0,00 per persoană-an (limită superioară a IÎ 98% [metoda alternativă]=0,135 [0,614 în Cohorta 1, 0,602 în

Cohorta 2 și 0,244 în Cohorta 3]).

Nu au fost observate diferenţe privind proprietăţile farmacodinamice între pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi.

În cadrul unui studiu clinic de fază III, s-a efectuat un sub-studiu farmacocinetic (FC) la 37 de subiecți cu SIP. Probele de sânge pentru studiul FC au fost recoltate înainte de trecerea la Cutaquig (profil

IVIG): FCIV), după cea de-a 11-a perfuzie de Cutaquig (primul profil SC: FCSC1) și după cea de-a 28-a perfuzie de Cutaquig (al doilea profil SC: FCSC2). Obiectivul sub-studiului FC a fost de a compara

ASC după administrarea IV și SC, utilizând un factor de corecție a dozei (FCD) de 1,5. Cu ajutorul unui model populațional FC, au fost estimați parametrii FC și au fost efectuate simulări.

În urma administrării subcutanate de Cutaquig, concentraţiile serice maxime sunt atinse după aproximativ 2 zile.

Datorită absorbției graduale, administrarea SCIG duce la profile mai plate și fluctuații mai mici la starea de echilibru în comparație cu tratamentul cu IVIG: Cmax medie a fost mai mică după SCIG (13,2±3,4 g/l și 13,5±3,7 g/l pentru FCSC1 și, respectiv, FCSC2) în comparație cu nivelul de la sfârșitul perfuziei după tratamentul cu IVIG (18,0±4,5 g/). În mod corespunzător, nivelurile serice medii ale

IgG și ale subclasei IgG au fost mai ridicate după tratamentul cu SC (11,5 și 11,7 g/l pentru FCSC1 și, respectiv, FCSC2; intervalul general de la 6,5 la 18,9 g/l în comparație cu cel de la sfârșitul perioadei de

IVIG (10,1 g/l; interval: 6,5 g/l până la 14,3 g/l).

Biodisponibilitatea SC a fost calculată ca fiind de 75%, ceea ce corespunde unui factor de corecție a dozei de 1,3 pentru obținerea unei expuneri ASC egale după un tratament SCIG bazat pe greutatea corporală în comparație cu tratamentul cu IVIG.

Modelarea și simularea bazate pe FC efectuate pe baza datelor din studiul clinic cu administrarea săptămânală a Cutaquig au indicat că o dozare ajustată la greutatea corporală fără un FCD pentru biodisponibilitatea SC mai mică ar fi suficientă pentru a menține expunerea sistemică la IgG în intervalul terapeutic, pentru intervale de dozare de până la 1 săptămână, inclusiv administrări mai frecvente decât o dată pe săptămână (de exemplu, zilnic).

Intervalele mai lungi de administrare a dozelor (în special la niveluri inițiale mai scăzute de IgG) cresc riscul de a scădea sub nivelurile minime de IgG de 5 g/l.

Exemplu: Presupunând un nivel de bază al IgG de 4,0 g/l și un factor de conversie a dozei de 1,0 de la tratamentul cu IVIG la tratamentul cu SCIG, fracțiunea de pacienți care se încadrează sub nivelul minim al IgG de 5 g/l a fost prezisă să crească la 4 % la un interval de doză de 2 săptămâni, comparativ cu 1,4 % la intervale de doză ≤ Q1W.

IgG şi complexele IgG sunt distruse în celule de către sistemul reticuloendotelial. Timpul de înjumătățire median al IgG după administrarea Cutaquig la subiecții cu SIP a fost estimat la aproximativ 16 [9,2-36,3] zile, conform calculelor modelului FC populațional, presupunând o producție endogenă zero de IgG.

Nu au fost observate diferențe relevante din punct de vedere clinic în parametrii farmacocinetici între pacienții adulți și pediatrici din studiul SIP.

Modelele bazate pe FC şi simularea efectuată pe datele provenite din studiul clinic cu dozare săptămânală de Cutaquig indică faptul că dozarea ajustată în funcţie de greutatea corporală este suficientă pentru menţinerea expunerii sistemice la IgG în intervalul terapeutic, indiferent de vârstă.

Imunoglobulinele sunt componente normale ale plasmei umane. Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei şi toleranţei locale. Deoarece experienţa clinică nu prezintă nicio dovadă de potenţial carcinogen sau mutagen al imunoglobulinelor, nu au fost efectuate studii experimentale la specii heterologe.

Maltoză, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile.

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

După deschiderea flaconului, soluţia trebuie utilizată imediat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

În cadrul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (a nu se păstra la temperaturi de peste 25°C) timp de maximum 9 luni, fără a fi reintrodus la frigider în timpul acestei perioade, și trebuie eliminat dacă nu este utilizat după acest timp.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon (din sticlă de tip I) închis cu dop din cauciuc bromobutilic conţinând 6 ml, 10 ml, 12 ml, 20 ml, 24 ml sau 48 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj: 1, 10 flacoane sau 20 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului, înainte de utilizare.

Medicamentele trebuie inspectate vizual pentru depistarea materiilor sub formă de particule şi a modificărilor de culoare înainte de administrare.

Soluţiile tulburi sau cele care conţin depuneri nu trebuie utilizate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Octapharma (IP) SPRL

Allée de la Recherche 65 1070 Anderlecht

Belgia

15356/2024/01-18

Autorizare - Iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2024

Martie 2024