CUFENCE 200mg capsule prospect medicament

Cufence 100 mg capsule

Cufence 200 mg capsule

Cufence 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 150 mg, echivalent cu trientină 100 mg.

Cufence 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine diclorhidrat de trientină 300 mg, echivalent cu trientină 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Cufence 100 mg capsule

Capsulă albă, de formă ovală, de dimensiune 3, imprimată cu 'Cufence 100” cu cerneală gri.

Cufence 200 mg capsule

Capsulă albă, de formă ovală, de dimensiune 0, imprimată cu 'Cufence” cu cerneală gri.

Cufence este indicat pentru tratamentul bolii Wilson la adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 5 ani cu intoleranţă la terapia cu D-penicilamină.

Tratamentul trebuie iniţiat numai de către medici specialişti cu experienţă în tratarea bolii Wilson.

De obicei, doza iniţială corespunde celei mai mici doze recomandate, iar doza trebuie ajustată ulterior, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este între 800-1 600 mg pe zi, în 2 până la 4 prize.

Dozele recomandate de Cufence sunt exprimate ca mg din baza de trientină (adică nu în mg din sarea de diclorhidrat de trientină) (vezi pct. 4.4).

Nu există informaţii clinice suficiente privind Cufence pentru a stabili dacă există diferenţe de răspuns între pacienţii vârstnici şi cei tineri. În general, selectarea dozei trebuie efectuată cu atenţie, de obicei începând de la valorile inferioare ale intervalului de doze, conform recomandării pentru adulţi, din cauza frecvenţei mai mari a disfuncţiei hepatice, renale sau cardiace şi altor boli asociate sau altor tratamente.

Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea, doza recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală este aceeaşi ca pentru adulţi. Pentru precauţii specifice, vezi pct. 4.4.

Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, doza recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică este aceeaşi ca pentru adulţi. Pentru precauţii specifice, vezi pct. 4.4.

Pacienţii care prezintă în principal simptome hepatice

Doza recomandată pentru pacienţii care prezintă simptome hepatice este aceeaşi ca pentru adulţi.

Totuşi, se recomandă monitorizarea pacienților care prezintă simptome hepatice la interval de două - trei săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Cufence.

Pacienţii care prezintă în principal simptome neurologice

Dozele recomandate sunt aceleaşi ca pentru adulţi. Totuşi, creşterea dozei trebuie făcută cu moderaţie şi atenţie şi ajustată în funcţie de răspunsul clinic al pacientului, cum ar fi agravarea tremurului, deoarece pacienţii ar putea fi expuşi riscului de deteriorare neurologică la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4). Se recomandă, de asemenea, monitorizarea pacienților care prezintă simptome neurologice la interval de una - două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Cufence până la optimizarea dozei .

Copii şi adolescenți

Doza este mai mică decât cea pentru adulţi şi depinde de vârstă şi de greutatea corporală. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic; la iniţierea tratamentului s-au utilizat doze de 400 - 1.000 mg (vezi pct. 4.4).

Copii cu vârsta < 5 ani

Siguranţa şi eficacitatea Cufence la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 5 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie înghițite cu apă.

Este important ca Cufence să fie administrat pe stomacul gol, cu cel puţin o oră înainte de masă sau două ore după masă şi la cel puţin o oră distanţă de orice alt medicament, aliment sau lapte (vezi pct. 4.5)

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Se recomandă atenţie atunci când un pacient este trecut la terapia cu o altă formulă de trientină, deoarece sunt disponibile diferite tipuri de sare de trientină, care pot avea un conţinut diferit de trientină (bază) şi o altă biodisponibilitate. Poate fi necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2.).

Trientina este un agent chelator, despre care s-a constatat că reduce valorile serice ale fierului.

Suplimentele de fier pot fi necesare în anumite cazuri. Suplimentele de fier utilizate concomitent trebuie administrate într-un moment diferit (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a trientinei cu zinc nu este recomandată. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la utilizarea concomitentă şi nu pot fi făcute recomandări pentru doze specifice.

Cu toate că nu există dovezi că antiacidele pe bază de calciu şi magneziu influențează eficacitatea trientinei, administrarea separată este o măsură de bună practică . (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi anterior cu D-penicilamină au fost raportate reacții de tip lupus în timpul tratamentului ulterior cu trientină, însă nu este posibil să se stabilească existența unei relații cauzale cu trientina.

Pacienţii cărora li se administrează Cufence trebuie să rămână sub supraveghere medicală regulată şi să fie monitorizaţi pentru controlul adecvat al simptomelor şi valorilor cuprului, cu scopul de a optimiza doza. Se recomandă efectuarea monitorizării, cu o frecvenţă de cel puţin două ori pe an. Se recomandă o monitorizare mai frecventă în timpul fazei iniţiale a tratamentului şi în timpul fazelor de progresie a bolii sau atunci când ajustarea dozelor se face conform deciziei medicului curant (vezi pct. 4.2).

Scopul tratamentului de întreţinere este menținerea valorilor de cupru liber din plasmă (cunoscut şi sub denumirea de cupru din plasmă nelegat de ceruloplasmină) şi excreţia cuprului în urină în limitele acceptabile.

Determinarea cuprului seric liber, care se calculează pe baza diferenței dintre cuprul total și cuprul legat de ceruloplasmină (valoarea normală a cuprului seric liber este de obicei de 100 până la 150 micrograme/l), poate fi un indice util pentru terapia de monitorizare.

Măsurarea excreției de cupru din urină poate fi efectuată în timpul terapiei. Deoarece terapia de chelare provoacă o creștere a valorilor de cupru din urină, aceasta poate să nu reflecte/nu va reflecta în mod corect încărcătura de cupru în exces din corp, dar poate reprezenta o măsură utilă a complianţei la tratament.

Utilizarea gamelor de valori ţintă ale parametrilor cuprului este descrisă în ghidurile clinice de practică privind boala Wilson.

Ca şi în cazul tuturor agenţilor anti-cupru, supratratarea prezintă riscul deficitului de cupru, care este în mod special dăunător în cazul copiilor şi femeilor gravide (vezi pct. 4.6), deoarece cuprul este necesar pentru creşterea şi dezvoltarea mentală corespunzătoare. Prin urmare, trebuie efectuată monitorizarea simptomelor de supratratare.

Pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică cărora li se administrează trientină trebuie să rămână sub supraveghere medicală regulată pentru controlul adecvat al simptomelor şi valorilor cuprului. De asemenea, la aceşti pacienți este recomandată monitorizarea atentă a funcţiei renale şi/sau hepatice (vezi pct. 4.2).

Agravarea simptomelor neurologice poate apărea la începutul terapiei de chelare, din cauza excesului de cupru seric liber în timpul răspunsului inițial la tratament. Este posibil ca acest efect să fie mai evident la pacienţii cu simptome neurologice pre-existente. Este necesară monitorizarea atentă a acestor semne şi simptome şi trebuie să se ia în considerare o optimizare atentă a dozei pentru atingerea dozei terapeutice recomandate şi pentru reducerea dozei când este necesar.

Ajustarea dozei de trientină trebuie luată în considerare în cazul semnelor de eficacitate redusă, cum ar fi creşterea (persistentă) a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi agravarea tremurului corpului.

Ajustarea dozelor de trientină trebuie realizată în paşi mici. De asemenea, doza de trientină poate fi redusă în cazul apariţiei reacțiilor adverse la trientină, precum tulburările gastrointestinale şi modificările hematologice. Dozele de trientină trebuie reduse la o doză mai tolerabilă şi pot fi mărite din nou, odată ce reacțiile adverse au fost rezolvate.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Zinc

Sunt disponibile doar date limitate referitoare la utilizarea concomitentă a zincului şi trientinei.

Utilizarea concomitentă a trientinei cu zinc nu este recomandată, deoarece este posibilă interacţiunea zincului cu trientina, ceea ce reduce efectul ambelor substanţe active.

Alţi agenţi anti-cupru

Nu au fost efectuate studii de interacţiune privind administrarea trientinei concomitent cu D-penicilamină.

Alimentele

Trientina este slab absorbită după administrarea orală, alimentele contribuind la inhibarea absorbției de trientină. Au fost efectuate studii de interacţiune a unor alimente specifice cu trientina în cazul unor subiecţi sănătoşi, care au prezentat o reducere a cantității de trientină absorbită de până la 45%.

Expunerea sistemică este esenţială pentru principalul mecanism de acţiune al acesteia, şi anume chelarea cuprului (vezi pct. 5.1). Prin urmare, se recomandă administrarea trientinei cu cel puțin o oră înainte de masă sau la 2 ore după masă şi la cel puțin o oră distanță de utilizarea oricărui alt medicament, consum de aliment sau lapte, pentru a permite maximizarea absorbţiei şi a reduce probabilitatea de formare a complexelor prin legarea de metale în tractul intestinal (vezi pct. 4.2).

Alte produse

S-a constatat că trientina reduce valorile serice de fier. Prin urmare, suplimentele de fier pot fi necesare în anumite cazuri. Suplimentele de fier sau alte metale grele utilizate concomitent cu trientina trebuie administrate într-un moment diferit, pentru a evita formarea unor complexe (vezi pct. 4.4).

Cu toate că nu există dovezi că antiacidele care conțin calciu şi magneziu influențează eficacitatea trientinei, administrarea separată este o măsură de bună practică. (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea trientinei la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, apărută probabil ca un rezultat al deficitului de cupru indus de trientină (vezi pct. 5.3).

Trientina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai după o evaluare atentă a beneficiilor, comparativ cu riscurile întreruperii tratamentului, pentru fiecare pacientă în parte. Factorii care trebuie luaţi în calcul includ riscurile cunoscute asociate cu boala Wilson netratată sau tratată insuficient, riscurile asociate cu stadiul bolii, riscul tratamentelor alternative disponibile şi posibilele efecte ale trientinei (vezi pct. 5.3).

Dacă tratamentul cu trientină trebuie continuat în urma unei analize beneficiu/risc, trebuie luată în considerare reducerea dozei de trientină la doza cea mai mică şi monitorizarea complianţei la tratament.

Sarcina trebuie monitorizată cu atenţie pentru a detecta posibilele malformații fetale şi pentru a evalua valorile de cupru din serul matern pe tot parcursul sarcinii. Doza utilizată de trientină trebuie ajustată pentru a menţine valorile de cupru seric în limitele normale. Cuprul este necesar pentru creşterea şi dezvoltarea mentală corespunzătoare şi, din acest motiv, pot fi necesare ajustări ale dozei, pentru a se asigura că fătul nu va prezenta un deficit de cupru, iar monitorizarea atentă a pacientei este esențială (vezi pct. 4.4).

Copiii ale căror mame au urmat tratament cu trientină trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte valorile de cupru seric şi de ceruloplasmină, atunci când este necesar.

Există date clinice limitate care indică că trientina nu se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu trientină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu se cunoaşte dacă trientina are efecte asupra fertilităţii la om.

Trientina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Greaţa poate apărea în mod obişnuit în timpul tratamentului iniţial şi, ocazional, pot să apară erupţii cutanate. Ca reacţii adverse au fost raportate duodenită şi colită severă. Deteriorarea neurologică poate apărea la începutul tratamentului.

Tabelul 1. este în conformitate cu MedDRA (clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi terminologia preferată). Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacții adverse

MedDRA - baze de date - clasificare pe aparate, Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi limfatice: Mai puţin frecvente: Anemie

Mai puţin frecvente: Anemie aplastică

Mai puţin frecvente: Anemie sideroblastică

MedDRA - baze de date - clasificare pe aparate, Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului imunitar: Cu frecvență necunoscută:

Sindrom de tip lupus

Cu frecvență necunoscută:

Nefrită lupică

Probleme ale sistemului nervos: Mai puţin frecvente: Distonie

Mai puţin frecvente: Tremur

Cu frecvență necunoscută:

Dizartrie

Cu frecvență necunoscută:

Rigiditate musculară

Cu frecvență necunoscută:

Deteriorare neurologică

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă

Cu frecvență necunoscută:

Cu frecvență necunoscută:

Duodenită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată

S-au raportat deteriorări neurologice la începutul tratamentului la pacienţii cu boală Wilson tratați cu chelatori de cupru, inclusiv trientină, cu simptome de distonie, rigiditate, tremor şi dizartrie (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenți

Studiile clinice cu Cufence care includ un număr limitat de copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 17 ani la începutul tratamentului indică faptul că frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aşteaptă să fie aceleaşi ca la adulţi.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri ocazionale de supradozaj cu trientină. În cazuri de până la 20 g de bază de trientină nu au fost raportate efecte adverse aparente. O supradoză mare de 40 g de bază de trientină a dus la amețeli și vărsături autolimitate fără alte sechele clinice sau anomalii biochimice semnificative raportate.

În caz de supradozaj, trebuie observat pacientul, efectuate analize biochimice adecvate și tratament tratat simptomatic. Nu există antidot.

Tratarea cronică poate duce la deficiență de cupru și anemie sideroblastică reversibilă.

Supraalimentarea și îndepărtarea excesivă a cuprului pot fi monitorizate folosind valorile excreției de cupru în urină și a cuprului legat non-ceruloplasmină. Este necesară o monitorizare atentă pentru a optimiza doza sau pentru a adapta tratamentul, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, diverse produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX12

Trientina este un agent chelator de cupru, care îmbunătățeşte eliminarea sistemică a cuprului bivalent, prin formarea unui complex stabil, care este apoi eliminat uşor prin excreție urinară. Trientina este un chelator cu structură asemănătoare poliaminei şi cuprul este chelat prin formarea unui complex stabil cu cei patru atomi de azot constituenţi într-un inel planar. Prin urmare, acțiunea farmacodinamică a trientinei depinde de proprietatea sa chimică de chelare a cuprului şi nu de interacţiunea sa cu receptorii, sistemele enzimatice sau orice alt sistem biologic care ar putea să difere între specii.

Trientina poate chela și cuprul din tractul intestinal și astfel poate inhiba absorbția cuprului.

Biodisponibilitatea capsulelor de trientină pentru fiinţe umane nu a fost stabilită. Pe baza datelor preclinice, mecanismului de absorbţie şi efectului puternic al primei treceri prin organism, se preconizează ca biodisponibilitatea trientinei după administrarea orală să fie redusă şi foarte variabilă.

Studiile clinice au demonstrat că trientina este absorbită cu tmax care se produce într-un interval cuprins între 0,5 şi 6 ore după administrarea dozei la voluntari sănătoşi şi la pacienţi. Expunerea la trientină este foarte variabilă între subiecţi, existând o variaţie de până la 60%.

Aportul de alimente în decurs de 30 de minute înainte de administrarea trientinei crește timpul de atingere a concentraţiilor maxime cu 2 ore şi reduce puterea de absorbție a trientinei cu aproximativ 45%.

Legarea de proteinele plasmatice umane a trientinei este scăzută, aceasta fiind distribuită pe scară largă în țesuturi, concentraţii relativ mari fiind măsurate în ficat, inimă şi rinichi la şobolani.

Trientina este acetilată în doi metaboliți principali, N(1)-acetiltrietilenetetramină (MAT) şi

N(1),N(10)-diacetiltrietilenetetramină (DAT). Datele studiului clinic efectuat pe subiecţi sănătoşi indică faptul că expunerea plasmei la metabolitul MAT este de aproximativ 3 ori mai puternică decât în cazul trientinei nemodificate, în timp ce expunerea la metabolitul DAT este puţin mai redusă în comparaţie cu trientina. Metaboliţii de trientină prezintă proprietăţi de chelare a Cu; cu toate acestea, stabilitatea compuşilor de Cu este scăzută din cauza introducerii grupurilor de acetil. Datele clinice ale voluntarilor sănătoşi sugerează contribuţia limitată a activităţii de chelare cu metaboliţii MAT şi DAT.

Importanța MAT şi DAT în efectul general al Cufence asupra valorilor de cupru la pacienţii cu boala

Wilson încă nu este determinată.

Trientina este metabolizată prin acetilare prin N-acetiltransferaza spermidinei/sperminei şi nu prin

N-acetiltransferaza 2.

După absorbţie, trientina şi metaboliţii săi se excretă rapid în urină, legaţi sau nelegaţi de cupru.

Fracțiunea neabsorbită de trientină administrată oral este legată de cuprul din tractul intestinal şi este eliminată prin materiile fecale.

Eliminarea trientinei la jumătatea perioadei sale de acţiune durează aproximativ 4 ore (media t1/2 de 3,8 ± 1,3 ore măsurată la pacienţi cu boală Wilson în stare stabilă şi de 4,4 ± 4,7 ore măsurată după o singură doză la voluntari sănătoşi).

Eliminarea celor doi metaboliţi la jumătatea perioadei lor de acţiune a reprezentat 14,1 ± 3,7 ore în cazul MAT şi 8,5 ± 3,0 ore în cazul DAT, după administrarea unei singure doze de trientină la subiecţi sănătoşi.

Vârstă/sex/greutate corporală

Datele studiilor clinice efectuate pe subiecţi adulţi sănătoşi indică faptul că vârsta, sexul şi greutatea corporală nu par să aibă nicio influenţă asupra proprietăţilor farmacocinetice ale trientinei.

Etnicitate

Nu s-a efectuat o analiză farmacocinetică în ceea ce priveşte diferenţele interetnice.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa cardiovasculară, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale.

Efectele evidenţiate de studiile non-clinice au fost în mare măsură în concordanţă cu deficitul de cupru din plasma şi ficatul animalelor care anterior prezentau valori de cupru normale, prin urmare ar putea fi atribuite acţiunii farmacologice a trientinei. Rezultatele toxicologice principale asociate cu trientina, care au fost observate în general la toate speciile examinate au inclus scăderea greutăţii corporale sau creşterea mai mică în greutate, modificarea valorilor electroliţilor urinari, valori scăzute de cupru în plasmă şi modificări histopatologice în plămâni (în special pneumonie interstiţială). Toate efectele au fost reversibile, cu excepţia efectelor pulmonare; cu toate acestea, valorile dozelor la care au fost observate aceste efecte sunt mult mai mari decât cele utilizate clinic. Mai mult, au existat unele îndoieli cu privire la relaţia cu trientina, deoarece problemele pulmonare au fost observate, de asemenea, la majoritatea câinilor care au făcut obiectul studiului de 26 de săptămâni. La câini, au fost observate simptome precum ataxia, tremurul corpului, mersul anormal şi hipoactivitatea după administrarea unor doze foarte mari de trientină. De asemenea, au fost identificate unele anomalii neurologice funcţionale, în special la animalele grav afectate, dar nu s-au observat afectări nervoase asociate. De asemenea, electrocardiograma nu a fost modificată.

La animalele gestante, doza mare de trientină asociată cu reducerea semnificativă a valorilor cuprului seric a evidenţiat un efect precoce asupra supravieţuirii embrionilor şi o greutate fetală redusă.Nu au existat dovezi de toxicitate embriofetală la doze mai mici, în ciuda reducerii valorilor de cupru seric, dependente de doză. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri care depăşesc suficient expunerea umană maximă, fapt ce indică o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea, dar ciclicitatea estrală nu a fost afectată, iar organele de reproducere nu au fost identificate ca organe-ţintă în studiile generale privind toxicitatea în cazul administrării de doze repetate.

OECD SIDS trietilentetramina 2002 clasifică profilul genotoxic al trientinei ca având prioritate/ preocupare scăzută. Au fost raportate câteva date pozitive privind mutagenitatea in vitro, dar sistemele de testare in vivo nu au evidenţiat activitate mutagenă. Până în prezent nu au fost efectuate studii pe termen lung privind carcinogenitatea la animalele cărora li s-a administrat trientină pe cale orală, dar în cazul administrării pe cale dermică nu au existat creşteri ale incidenței cancerelor peste valorile iniţiale. Mai mult, există dovezi care sugerează că trientina reduce de fapt deteriorarea ADN-ului endogen la şobolanii LEC (Long-Evans Cinnamon) consideraţi un model natural pentru studierea bolii

Wilson. Acest lucru sugerează un risc carcinogen redus pentru pacienții cu boală Wilson ca urmare a tratamentului cu trientină.

Diclorhidratul de trientină este un iritant cunoscut, în special pentru mucoase, tract respirator superior şi piele, care cauzează sensibilizarea pielii la cobai, şoareci şi om (OECD SIDS trietilentetramină 2002).

Conţinut capsulă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Cerneală tipografică

Shellac

Propilenglicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

După prima deschidere a flaconului: 3 luni.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Cufence 100 mg capsule

Flacon din sticlă HDPE albă opacă cu capac HDPE cu închidere securizată pentru copii şi membrană izotermă, cu un plic de gel desicant de siliciu.

Mărime de ambalaj: 1 flacon cu 200 capsule.

Cufence 200 mg capsule

Flacon din sticlă brună, cu capac din polipropilenă şi membrană izotermă, cu un plic de gel desicant de siliciu.

Mărime de ambalaj: 1 flacon cu 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Univar Solutions BV

Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam

Olanda

EU/1/19/1365/002

EU/1/19/1365/001

Data primei autorizări: 25 iulie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.